图式 1.
轴手性双硫脲类催化剂1d~1f的合成路线
Scheme 1.
Synthesis route of axis chiral dithiourea catalysts 1d-1f
引用本文:
秦婷, 陈平平, 莫丽, 李淼, 陈治明. C2轴手性硫脲的合成及其微波辅助下催化Biginelli反应性能[J]. 化学通报,
2020, 83(3): 258-264.
Citation: Qin Ting, Chen Pingping, Mo Li, Li Miao, Chen Zhiming. Syntheses of C2 Axial Chiral Thioureas and Their Microwave-Assisted Catalytic Performance for Biginelli Reaction[J]. Chemistry, 2020, 83(3): 258-264.
Citation: Qin Ting, Chen Pingping, Mo Li, Li Miao, Chen Zhiming. Syntheses of C2 Axial Chiral Thioureas and Their Microwave-Assisted Catalytic Performance for Biginelli Reaction[J]. Chemistry, 2020, 83(3): 258-264.
C2轴手性硫脲的合成及其微波辅助下催化Biginelli反应性能
English
Syntheses of C2 Axial Chiral Thioureas and Their Microwave-Assisted Catalytic Performance for Biginelli Reaction
Abstract:
Three kinds of structure-symmetric thiourea catalysts with multi-chiral center and multi-hydrogen bond with axial chiral amphiyl skeleton were synthesized and applied to the synthesis of 3, 4-dihydropyrimidine thioneone by Biginelli reaction. The results show that the synthesized axial chiral thioureas all show good catalytic activity, which can effectively improve the yield and enantioselectivity of the Biginelli reaction.
-
Key words:
- 3, 4-Dihydropyrimidine
- / Thiourea
- / Asymmetric synthesis
-
1998年Jacobsen等[1]开创了手性硫脲类催化剂在不对称有机催化中应用的先例，催化效果显著。轴手性类化合物是许多催化剂、天然产物和药物的核心骨架，在有机不对称催化中是构建手性中心的重要供体。近年来，1, 1′-联二萘酚(BINOL)轴手性硫脲催化剂的合成成为不对称催化领域研究的热点之一。3, 4-二氢嘧啶(硫)酮类衍生物具有抗肿瘤、降压[2~5]、抗菌、抗病毒、消炎等生理活性[6, 7]，引起越来越多的关注。不同光学活性的嘧啶酮类衍生物，其生物活性也大不相同，因此合成出具有纯的光学活性的嘧啶酮类衍生物成为近年来的研究热点之一。1893年Biginelli[8]首次报道了3, 4-二氢嘧啶(硫)酮的合成方法，以乙酰乙酸乙酯、苯甲醛及尿素为原料，在酸性条件下以乙醇为溶剂合成了3, 4-二氢嘧啶酮。近年来，研究者常用三氟甲磺酸铜、氟化钙、FeCl3·6H2O/[bpy]BF4、NiCl2·6H2O、甲苯磺酸铜、离子液体[9~14]、路易斯酸[15~17]作为催化剂合成3, 4-二氢嘧啶(硫)酮类化生物。然而以上催化剂存在产物收率较低、底物适应性较差等缺点。2013年，杨清川等[18]采用含手性伯胺催化剂催化不对称Biginelli反应，取得了较好的收率(79%)，但ee值较低，仅22%。Ding等[19]以BINOL为骨架的有机磷酸作催化剂催化Biginelli反应，取得了良好的收率(75%)和较高的ee值(85%)。除了以上的有机磷酸、手性二级胺作为有机催化剂催化反应以外，近年来也报道了手性一级胺类[20]和手性双官能团硫脲类[21]等有机催化剂催化Biginelli反应，均取得良好的收率和对映选择性。
本文合成了3种新型BINOL骨架多活性中心、多手性、多氢键的手性硫脲催化剂(1d、1e和1f)，并将其成功应用于催化Biginelli反应，高效合成了一系列3, 4-二氢嘧啶酮衍生物(5a~5j)。
1. 实验部分
1.1 仪器与试剂
JEOL ECX 400MHz核磁共振谱仪(TMS为内标，美国Bruker公司)；TENSOR27傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片，瑞士BRUKER公司)；X-6数字显微熔点测定仪(北京泰克有限公司)；超高分辨飞行时间质谱仪(UHR TOF LC/MS Mass Spectrometer，Bruker公司)。高效液相色谱(HPLC)由大赛手性柱和Hewlett Packard Model HP1200检测，使用正己烷与异丙醇作为流动相。苯丙基-1-胺、环戊胺、2-噻吩乙胺、硫脲、乙酰乙酸乙酯、芳香醛等试剂购于阿拉丁试剂有限公司，石油醚、丙酮等试剂购于国药集团化学试剂有限公司。所有试剂均为分析纯级。
1.2 C2轴手性双硫脲类催化剂的制备
1.2.1 催化剂的合成
在100mL烧瓶中依次加入0.15g(0.4mmol) (R)-2, 2′-二羟基-1, 1′-联二萘-3, 3′-二甲酸(1a)[22]和亚硫酰氯0.1g(0.8mmol)，然后加入20mL纯化过的三氯甲烷，磁力搅拌下从室温逐步升温至70℃，回流反应6h，直到气体完全逸出，尾气用稀氢氧化钠溶液吸收，TLC监测至反应完成，旋蒸除去过量的亚硫酰氯和三氯甲烷，即得(R)-2, 2′-二羟基-1, 1′-二萘-3, 3′-二甲酰氯(1b)。在装有磁力搅拌的100mL烧瓶中，依次加入0.1g(1mmol)硫氰酸钾、PEG-400和20mL已纯化的二氯甲烷，搅拌直到PEG-400均匀分散在有机溶剂中，将所得中间体1b全部溶解在10mL二氯甲烷中，然后用恒压滴液漏斗缓慢滴加到硫氰酸钾的二氯甲烷溶液中，约5min加完。持续搅拌，TLC监测至酰氯消失，有沉淀生成。旋蒸除去溶剂，得黄色固体(1c)。在250mL三口烧瓶中加入20mL THF将所得中间体1c全部溶解，氮气保护下加入0.11g(0.8mmol)苯丙基-1-胺，冰浴条件下反应12h，TLC监测至反应完成，旋蒸除去溶剂，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯体积比10:1)得黄色固体1d，收率为72%。以类似的方法合成催化剂1e、1f, 合成路线见图式 1。
图式 1
1.2.2 催化剂的表征
化合物1d：黄色固体，产率72%，熔点237.3~240.4℃，[α]D25 +17.5°(CH3COCH3)；1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ：11.37(d，J=8.2Hz，2H)，8.84(s，2H)，8.13(d，J=7.9Hz，2H)，7.40(d，J=4.2Hz，11H)，7.31(d，J=4.4Hz，2H)，6.90(t，J=8.0Hz，2H)，5.35(d，J=7.4Hz，2H)，2.03(d，J=7.0Hz，2H)，1.99~1.91(m，2H)，1.37(d，J=13.8Hz，2H)，1.23(s，2H)，0.96~0.87(m，7H)；13C NMR (101MHz，DMSO-d6)δ：179.46，166.45，141.42，136.69，134.76，132.05，130.44，129.96，129.14，128.27，127.90，127.26，124.64，120.76，60.70，29.19，10.91；IR(KBr，v/cm-1)：3418.08，3157.08，2961.32，2962.54，2873.09，1521.87，787.23，699.83；HR-MS m/z：C42H38N4O4S2，理论值726.2334，实测值726.2302。
化合物1e：黄色固体，产率69%，熔点236.4~241.1℃，[α]D25=-22.5°(CH3COCH3)；1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ：10.93(d，J=7.3Hz，2H)，8.79(s，2H)，8.12(d，J=8.1Hz，2H)，7.39(t，J=7.7Hz，4H)，6.89(d，J=8.2Hz，2H)，4.56(s，2H)，2.05(s，3H)，1.64(s，6H)，1.37(d，J=14.6Hz，3H)，1.26(d，J=19.3Hz，7H)，0.86(s，2H)；13C NMR (101MHz，DMSO-d6)δ：178.98，166.30，136.64，134.53，130.40，129.85，128.18，124.61，120.89，56.96，32.42，31.72，30.90，30.66，29.54，29.25，23.91，22.64，14.49；IR(KBr，v/cm-1)：3418.49，3175.68，2924.89，2854.43，1520.15，786.51，620.92；HR-MS m/z：C34H34N4O4S2，理论值626.2021，实测值626.2019。
化合物1f：黄色固体，产率71%，熔点213.0~218.1℃，[α]D25 =-132.5°(CH3COCH3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.92(t，J=5.6Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.14(d，J=8.4Hz，1H)，7.45~7.33(m，3H)，7.01(dd，J=8.2、3.2 Hz，2H)，6.89(d，J=8.2Hz，1H)，3.92(q，J=6.9Hz，2H)，3.23(t，J=7.0Hz，2H)；13CNMR(101MHz，DMSO-d6)δ：179.89，165.84，151.87，141.33，136.63，134.54，130.41，129.89，128.23，127.67，126.09，125.00，124.74，124.50，120.96，46.92，28.31；IR(KBr，v/cm-1)：3445.02，3281.24，2925.04，1519.43，1350.36，785.46，620；HR-MS m/z：C36H30N4O4S4，理论值710.1149，实测值710.112。
1.3 化合物5a的合成
合成路线见后表 4。称取30.2mg(0.2mmol)对硝基苯甲醛、18.2mg(0.24mmol)硫脲和14.4mg(0.02mmol)催化剂1f置于50mL圆底烧瓶中，加入少量乙酸乙酯使固体样品溶解，再量取0.076mL(0.6mmol)乙酰乙酸乙酯加入圆底烧瓶中，最后于微波加热55℃条件下反应15h，TLC监测至反应完成，旋蒸除掉溶剂，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯体积比5:1)，得到目标产物5a。用类似的方法合成化合物5b~5j。
表 4
表 4 3, 4-二氢嘧啶(硫)酮的合成[a]Table 4. Synthesis of 3, 4-dihydropyrimidine (thio) ketone
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Entry Substituent group Product Yield/%[b] eec/% 1 4-NO2-(2a) 5a 90 88 2 3-NO2-(2b) 5b 85 62 3 4-CH3-(2c) 5c 83 64 4 4-Cl-(2d) 5d 85 62 5 3-Cl-(2e) 5e 82 68 6 4-OCH3- (2f) 5f 83 68 7 3-OCH3-(2g) 5g 81 63 8 4-F-(2h) 5h 82 70 9 4-CN-(2i) 5i 85 73 10 4-Br-(2j) 5j 84 66 a 2a(0.2 mmol), 3(0.24 mmol), 4(0.6 mmol), 催化剂1d (10(mol)%)，溶剂AcOEt，55℃下反应15h；b分离产率；c由HPLC测得 1.4 化合物的表征
5a~5j均为已知化合物[23]，通过1H NMR、13C NMR、熔点测定进行表征。
(S)-乙基-6-甲基-4-(4-硝基苯基)-2-硫代-1, 2, 3, 4-四氢嘧啶-5-羧酸酯(5a)：黄色固体，熔点153.5~154.5℃，产率90%，ee值88%；1H NMR (400MHz，CDCl3) δ：0.91~1.21(m，3H)，2.44(t，J=9.1Hz，3H)，3.92~4.01(m，2H)，5.11(s，1H)，6.99~7.10(m，4H)，9.52(d，J=10.1Hz，1H)，10.21(d，J=10.21Hz，1H)；13C NMR (101MHz，CDCl3) δ：14.54，17.67，21.19，54.25，60.08，73.14，101.32，126.83，129.58，137.43，141.13，145.42，165.67，174.66。色谱条件：Daicel Chiralcel AD-H色谱柱；正己烷/异丙醇(体积比90:10)，1.0mL/min，λ=254nm(下同)。tR：19.23min和23.56min (major)。
(S)-乙基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-硫代-1, 2, 3, 4-四氢嘧啶-5-羧酸酯(5b)：黄色固体，熔点136.5~137.5℃，产率85%，ee值62%；1H NMR (400MHz，CDCl3) δ：0.92~1.33(m，3H)，2.24(s，3H)，3.77~4.20(m，2H)，5.23(s，1H)，6.69~7.33(m，4H)，9.22(d，J=10.1Hz，1H)，10.22(s，1H)；13C NMR (101MHz，CDCl3)δ：15.23，18.26，22.19，56.55，63.08，73.14，105.66，126.83，131.28，136.23，142.13，146.33，166.67，177.23；tR：19.23min和23.56min (major)。
(S)-乙基-6-甲基-4-(4-甲基苯基)-2-硫代-1, 2, 3, 4-四氢嘧啶-5-羧酸酯(5c)：黄色固体，熔点142.5~143.5℃，产率83%，ee值64%；1H NMR (400MHz，CDCl3)δ：1.17 (dd，J=8.3、8.3 Hz，3H)，2.23(s，3H)，2.25(s，3H)，3.74~3.65(m，2H)，5.20(d，J=8.3Hz，1H)，7.07(dd，J=8.3Hz，9.3Hz，4H)，9.54(d，J=10.3Hz，1H)，10.24(d，J=10.3Hz，1H)；13C NMR (101MHz，CDCl3) δ：14.54，17.67，21.19，54.25，60.08，73.14，101.32，126.83，129.58，137.43，141.13，145.42，165.67，174.66；tR：9.25min和12.83min (major)。
(S)-乙基-6-甲基-4-(4-氯苯基)-2-硫代-1, 2, 3, 4-四氢嘧啶-5-羧酸酯(5d)：淡黄色固体，熔点173.5~174.5℃，产率(80%)，ee值62%；1H NMR (400MHz，CDCl3)δ：1.04~1.08 (m，3H)，2.27(d，J=8.3Hz，3H)，3.96~3.98(m，2H)，5.13(dd，J=8.4、8.6 Hz，1H)，7.23~7.30(m，2H)，7.28~7.40 (m，2H)，9.72(dd，J=9.3、10.3 Hz，1H)，10.33 (d，J=10.3Hz，1H)；13CNMR (101MHz，CDCl3)δ：14.21，22.05，24.26，44.07，49.08，55.29，61.39，125.08，127.75，128.43，146.11，148.47，156.13，172.31，196.27；tR：19.23min和23.56min (major)。
(S)-乙基-6-甲基-4-(3-氯苯基)-2-硫代-1, 2, 3, 4-四氢嘧啶-5-羧酸酯(5e)：淡黄色固体，熔点206.5~207.5℃，产率(85%)，ee值68%；1H NMR (400MHz，CDCl3)δ：1.13~1.27 (m，3H)，2.18(t，J=8.2Hz，3H)，3.86~3.96(m，2H)，4.95(dd，J=8.2Hz，8.5Hz，1H)，7.06~7.17(m，2H)，7.23~7.42(m，2H)，9.23(d，J=9.2Hz，1H)，10.20(s，1H)；13C NMR (101MHz，CDCl3) δ：14.56，23.22，24.25，46.06，50.23，55.28，61.29，65.32，124.08，129.43，145.66，149.47，152.36，157.13，171.31，192.34；tR：12.32min和17.56min (major)。
(S)-乙基-6-甲基-4-(4-甲氧基)-2-硫代-1, 2, 3, 4-四氢嘧啶-5-羧酸酯(5f)：黄色固体，熔点143.5~144.5℃，产率(81%)，ee值68%；1H NMR (400MHz，CDCl3)δ：1.09~1.40(m，3H)，2.28(d，J=8.2Hz，3H)，3.73(s，3H)，3.98~4.03(m，2H)，5.13(d，J=8.5Hz，1H)，6.89~6.91(m，2H)，7.13~7.15(m，2H)，9.61(d，J=10.2Hz，1H)，10.30(d，J=10.2Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3) δ：14.49，17.60，53.92，55.54，60.00，101.42，114.33，128.08，136.17，145.21，159.20，165.62，174.48；tR：16.07min和21.86min (major)。
(S)-乙基-6-甲基-4-(3-甲氧苯基)-2-硫代-1, 2, 3, 4-四氢嘧啶-5-羧酸酯(5g)：黄色固体，熔点156.5~157.5℃，产率83%，ee值63%；1H NMR (400MHz，CDCl3)δ：1.13~1.53(m，3H)，2.36(d，J=8.3Hz，3H)，3.57(s，3H)，4.09~4.18(t，J=8.6Hz，2H)，5.14(s，1H)，6.83~6.91(m，2H)，7.26~7.31(m，2H)，9.42(d，J=10.2Hz，1H)，10.23(d，J=10.2Hz，1H)；13C NMR (101MHz，CDCl3)δ：14.22，18.02，54.22，56.24，60.09，101.43，113.67，128.09，130.26，136.18，142.34，157.23，165.63，184.49；tR：11.23min和18.65min (major)。
(S)-乙基-6-甲基-4-(4-氟苯基)-2-硫代-1, 2, 3, 4-四氢嘧啶-5-羧酸酯(5h)：淡黄色固体，熔点123.5~124.5℃，产率(82%)，ee值70%；1H NMR (400MHz，CDCl3)δ：1.19~1.25(m，3H)，1.87~1.90(m，1H)，2.45(d，J=8.3Hz，3H)，3.32(d，J=8.6Hz，2H)，3.84~4.08(m，2H)，6.87~7.29(m，2H)，7.33~7.68(m，2H)；13C NMR (100MHz，CDCl3)δ：11.68，14.33，15.08，22.55，22.56，25.82，25.83，28.22，33.35，33.36，57.73，67.12，67.13，99.98，100.01，126.96，126.97，129.97，132.83，132.84，134.89，134.90，168.23，168.24，170.53；tR：10.57min和12.66min (major)。
(S)-乙基-6-甲基-4-(4-氰基苯基)-2-硫代-1, 2, 3, 4-四氢嘧啶-5-羧酸酯(5i)：白色固体，熔点123.5~124.5℃，产率85%，ee值73%；1H NMR (400MHz，CDCl3) δ：1.06~1.33(m，3H)，1.93(m，dd，J=8.3、8.6 Hz，3H)，2.46(m，dd，J=8.2、8.5Hz，2H)，3.30~3.48 (m, 2H)，5.83~5.98 (m，1H)，7.51 (d，J=9.3Hz，2H)，7.56~7.78 (m，2H)；13C NMR (100MHz，CDCl3) δ：14.28，22.13，24.36，53.17，61.23，110.00，126.04，127.97，128.7；tR：11.57min和15.23min (major)。
(S)-乙基-6-甲基-4-(4-溴苯基)-2-硫代-1, 2, 3, 4-四氢嘧啶-5-羧酸酯(5j)：淡黄色固体，熔点185.5~186.5℃，产率84%，ee值66%；1H NMR (400MHz，CDCl3) δ：1.04~1.18(m，3H)，1.76~1.88(m，1H)，2.67(d，J=8.3Hz，3H)，3.84~4.10(m，2H)，6.87~7.20(m，2H)，7.33~7.66(m，2H)，8.90(d，J=10.2Hz，1H)，9.57(d，J=10.3Hz，1H)；13C NMR (101MHz，CDCl3) δ：14.36，21.71，30.79，34.86，46.82，54.19，58.65，60.63，115.49，126.72，158.79，168.96，170.96，193.00；tR：9.32min和12.52min (major)。
2. 结果与讨论
2.1 3, 4-二氢嘧啶硫酮的合成条件优化
2.1.1 催化剂及其用量的优化
以对硝基苯甲醛(2a)、硫脲(3)、乙酰乙酸乙酯(4)反应生成(5a)为例，在微波辅助(55℃)条件下，乙酸乙酯作为溶剂，反应15h，考察催化剂及其用量对反应收率和立体选择性的影响，结果见表 1。试验1~3显示，化合物1d作为催化剂的催化效果最好，产物收率为90%，ee值88%。接下来考察了催化剂用量对反应的影响。在没有加入催化剂时，反应不能进行；随着催化剂1d用量的增加，有助于反应的进行，当催化剂用量增加到10(mol)%时，获得最高的收率90%，最高的ee值88%；当催化剂的用量继续增加时，5a的收率和对映选择性反而有所降低，不利于反应的进行。因此，适宜的催化剂用量为10(mol)%。
表 1
表 1 催化剂用量对三组分Biginelli反应的影响aTable 1. Effect of catalyst dosage on three-component Biginelli reaction下载:
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Entry 催化剂/投加量(mol%) Yield/%b ee/%c 1 1d/10 90 88 2 1e/10 75 64 3 1f/10 80 70 4 1d/0 - - 5 1d/5 83 71 6 1d/10 90 88 7 1d/15 88 74 8 1d/20 85 73 a 2a(0.2mmol), 3(0.24mmol), 4(0.6mmol)，溶剂AcOEt，55℃下反应15h；b分离产率；c由HPLC测得 2.1.2 反应溶剂对产率的影响
以对硝基苯甲醛(2a)、硫脲(3)、乙酰乙酸乙酯(4)反应生成(5a)为例，反应温度55℃，反应时间15h，10(mol)%的1d作为催化剂，考察溶剂对5a的收率以及对映选择性的影响，结果见表 2。当选用THF、CH2Cl2、EtOAc、DMSO、DMF等非质子性溶剂作为反应的溶剂时，目标产物所获得的收率和立体选择性较好，分别为63%~90%和55%~88%，其中EtOAc作为溶剂，反应的收率和ee值都达到最高，分别为90%和88%。当选用质子性溶剂水、MeOH和EtOH作为反应的溶剂时，反应的收率和立体选择性较低，分别为35%~80%和35%~76%。可能的原因是反应底物在非质子性溶剂乙酸乙酯中的溶解性较强，因此催化剂与底物形成的氢键作用增强，有效提高了5a的产率和对映选择性。
表 2
表 2 溶剂对5a产率的影响aTable 2. Effect of solvent on 5a yield下载:
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Entry Solvent Yield/%b ee/%c 1 THF 73 65 2 CH2Cl2 85 73 3 EtOAc 90 88 4 MeOH 80 76 5 EtOH 70 65 6 DMSO 63 55 7 DMF 64 62 8 H2O 35 35 a 2a (0.2mmol), 3 (0.24mmol), 4(0.6mmol), 催化剂1d (10(mol)%)，55℃下反应15h；b分离产率；c由HPLC测得 2.1.3 反应时间及温度的优化
以对硝基苯甲醛(2a)、硫脲(3)、乙酰乙酸乙酯(4)反应生成(5a)为例。10(mol)%的1d作为催化剂，乙酸乙酯作为溶剂，考察反应温度和时间对5a收率的影响，结果见表 3。反应时间15h，温度从0℃逐渐增加到55℃时(试验1~5)，收率和对映选择性逐渐升高，最高达90%和88%；继续升高反应温度，反应的收率缓慢下降，ee值没有明显变化(试验5~7)。因此，55℃为适宜的反应温度。
表 3
表 3 反应温度和时间对三组分反应的影响aTable 3. Effect of reaction temperature and time on three-component reaction下载:
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Entry T/℃ Time/h Yield/%b ee/%c 1 0 15 20 42 2 25 15 40 57 3 35 15 45 70 4 45 15 54 75 5 55 15 90 88 6 65 15 85 88 7 75 15 83 87 8 55 5 65 67 9 55 10 84 75 10 55 15 90 88 11 55 20 83 75 12 55 25 80 74 13 55 30 78 73 a 2a(0.2 mmol), 3(0.24 mmol), 4(0.6 mmol), 催化剂1d(10(mol)%)，溶剂AcOEt. b分离产率；c由HPLC测得 试验8~13是反应时间对产物5a收率的影响。随着时间延长，有利于反应的进行，反应的收率及ee值明显提高(试验8~10)；反应时间超过15h后，产物收率和ee值反而有所降低(试验11~13)。可能的原因是反应时间过长芳香醛易于被氧化，副产物增加，不利于反应主产物的生成，导致了目标产物的收率和ee值降低。因此，适宜的反应时间为15h。
2.2 反应底物的拓展
进一步考察催化剂1d对芳香醛、硫脲、乙酰乙酸乙酯的Biginelli反应的底物适应性，结果见表 4。本文选择了10个芳香醛底物，主要分为2类：(1)R为吸电子基团的芳香醛(试验1，2，4，5，8，9，10)；(2)供电子基团的芳香醛(试验3，6，7)。结果表明，当含有吸电子基团的芳香醛作为底物时，催化剂1d表现出良好的催化效果，收率82%~90%，ee值62%~88%；当含有供电子基团的芳香醛作为底物时，催化剂的催化效果相差不大，收率81%~83%，ee值63%~68%；催化剂1d在对位的芳香醛底物中的催化效果显著。总体而言，选择含有对位吸电子基的芳香醛作为底物，得到Biginelli反应的目标产物的收率最高可达90%，ee值高达88%。研究表明，催化剂1d在Biginelli反应中有较好的底物适应性。
与常见的离子液体、路易斯酸、手性伯胺等催化剂相比较，本文合成的BINOL骨架多活性中心、多手性、多氢键的双硫脲催化剂在Biginelli反应中催化效果显著，具有良好的底物适应性，产物收率和立体选择性均较高。
3. 结论
本文成功合成了3种新型轴手性联芳基骨架的多活性中心、多手性、多氢键的手性硫脲催化剂，并将其应用于醛、硫脲、乙酰乙酸乙酯的多组分Biginelli反应。在微波辅助(55℃)的条件下，乙酸乙酯为溶剂，10(mol)%的1d为催化剂，反应15h，合成了一系列3, 4二氢嘧啶酮衍生物(5a~5j)，并且取得了高收率(90%)和高对映选择性(88%)。为合成3, 4二氢嘧啶衍生物提供了一种有效的方法。
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-
[1]
Jacobsen E N, Sigman M. J. Am. Chem. Soc., 1998, 120(19):4901~4902. doi: 10.1021/ja980139y
-
[2]
陈冉, 王宝石, 刘明明, 等.安徽医科大学学报, 2019, 54(3):120~125. http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-YIKE201903023.htm
-
[3]
Shanmugam P, Perumal P. Tetrahedron, 2007, 38(41):9726~9734. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040402006011884
-
[4]
Safak C, Simsek R. Mini Rev. Med. Chem., 2006, 6(7):747~755. doi: 10.2174/138955706777698606
-
[5]
Narayanan D P, Balasubramanyan S, Cherikkallinmel S K, et al. ChemistrySelect, 2019, 4(16):4785~4796. doi: 10.1002/slct.201803352
-
[6]
Titova Y, Ovchinnikova I, Fedorova O, et al. MDPI Proceedings, 2018, 2(1):12.
-
[7]
Chen X H, Xu X Y, Liu H, et al. J. Am. Chem. Soc., 2006, 128(46):14802~14803. doi: 10.1021/ja065267y
-
[8]
Biginelli P. Gazz. Chim. Ital., 1893, 23:360~413. http://www.researchgate.net/publication/230541531_Ueber_Aldehyduramide_des_Acetessigthers
-
[9]
Alvim H G O, Lima T B, Oliveira H C B, et al. ACS Catal., 2013, 3(7):1420~1430. doi: 10.1021/cs400291t
-
[10]
Elhamifar D, Nasr-Esfahani M, Shábani A, et al. ChemCatChem, 2014, 6(9):2593~2599. doi: 10.1002/cctc.201402162
-
[11]
Elhamifar D, Shábani A. Chem. Eur. J., 2014, 20(11):3212~3217. doi: 10.1002/chem.201304349
-
[12]
Chitra S, Pandiarajan K. Tetrahed. Lett., 2009, 50(19):2222~2224. doi: 10.1016/j.tetlet.2009.02.162
-
[13]
王敏, 宋吉磊, 潘鹤, 等.化学通报, 2015, 78(10):949~952. http://www.hxtb.org/ch/reader/view_abstract.aspx?file_no=20150124001&flag=1
-
[14]
王敏, 潘鹤, 刘洋, 等.化学研究与应用, 2016, 28(03):379~383. doi: 10.3969/j.issn.1004-1656.2016.03.017
-
[15]
Cai Y F, Yang H M, Xu L W. Eur. J. Org. Chem., 2010, 2(26):4986~4990. http://www.researchgate.net/publication/230027945_ChemInform_Abstract_Cooperative_and_Enantioselective_NbCl5Primary_Amine_Catalyzed_Biginelli_Reaction
-
[16]
Qiu Y, Sun H, Xia W, et al. J. Mol. Catal. A, 2014, 392(22):76~82. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1381116914001691
-
[17]
Oliverio M, Costanzo P, Nardi M. ACS Sustain. Chem. Eng., 2014, 2(5):1228~1233. doi: 10.1021/sc5000682
-
[18]
杨清川, 彭林, 王斐英, 等.合成化学, 2013, 1(2):119~121. http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-HCHX201302030.htm
-
[19]
Ding D, Zhao C G. Eur. J. Org. Chem., 2010, 10(20):3802~3805. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21188287
-
[20]
Xu D Z, Li H, Wang Y. Tetrahedron, 2012, 68(38):7867~7872. doi: 10.1016/j.tet.2012.07.027
-
[21]
Wang Y, Yu J, Miao Z, et al. Org. Biomol. Chem., 2011, 9(8):3050~3054. doi: 10.1039/c0ob01268h
-
[22]
Spatola A F, Anwer M K, Rockwell A L, et al. J. Am. Chem. Soc., 2002, 108(4):825~831. http://www.researchgate.net/publication/231448274_Compatibility_of_-_and_-turn_features_with_a_peptide_backbone_modification_synthesis_and_conformational_analysis_of_a_model_cyclic_pseudopeptide
-
[23]
安东.手性磷酰亚胺酸的合成及催化不对称多组分反应及动力学拆分的研究.吉林大学博士学位论文, 2017.
-
[1]
-
图式 1 轴手性双硫脲类催化剂1d~1f的合成路线
Scheme 1 Synthesis route of axis chiral dithiourea catalysts 1d-1f
表 4 3, 4-二氢嘧啶(硫)酮的合成[a]
Table 4. Synthesis of 3, 4-dihydropyrimidine (thio) ketone
Entry Substituent group Product Yield/%[b] eec/% 1 4-NO2-(2a) 5a 90 88 2 3-NO2-(2b) 5b 85 62 3 4-CH3-(2c) 5c 83 64 4 4-Cl-(2d) 5d 85 62 5 3-Cl-(2e) 5e 82 68 6 4-OCH3- (2f) 5f 83 68 7 3-OCH3-(2g) 5g 81 63 8 4-F-(2h) 5h 82 70 9 4-CN-(2i) 5i 85 73 10 4-Br-(2j) 5j 84 66 a 2a(0.2 mmol), 3(0.24 mmol), 4(0.6 mmol), 催化剂1d (10(mol)%)，溶剂AcOEt，55℃下反应15h；b分离产率；c由HPLC测得 
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表 1 催化剂用量对三组分Biginelli反应的影响a
Table 1. Effect of catalyst dosage on three-component Biginelli reaction
Entry 催化剂/投加量(mol%) Yield/%b ee/%c 1 1d/10 90 88 2 1e/10 75 64 3 1f/10 80 70 4 1d/0 - - 5 1d/5 83 71 6 1d/10 90 88 7 1d/15 88 74 8 1d/20 85 73 a 2a(0.2mmol), 3(0.24mmol), 4(0.6mmol)，溶剂AcOEt，55℃下反应15h；b分离产率；c由HPLC测得
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表 2 溶剂对5a产率的影响a
Table 2. Effect of solvent on 5a yield
Entry Solvent Yield/%b ee/%c 1 THF 73 65 2 CH2Cl2 85 73 3 EtOAc 90 88 4 MeOH 80 76 5 EtOH 70 65 6 DMSO 63 55 7 DMF 64 62 8 H2O 35 35 a 2a (0.2mmol), 3 (0.24mmol), 4(0.6mmol), 催化剂1d (10(mol)%)，55℃下反应15h；b分离产率；c由HPLC测得
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表 3 反应温度和时间对三组分反应的影响a
Table 3. Effect of reaction temperature and time on three-component reaction
Entry T/℃ Time/h Yield/%b ee/%c 1 0 15 20 42 2 25 15 40 57 3 35 15 45 70 4 45 15 54 75 5 55 15 90 88 6 65 15 85 88 7 75 15 83 87 8 55 5 65 67 9 55 10 84 75 10 55 15 90 88 11 55 20 83 75 12 55 25 80 74 13 55 30 78 73 a 2a(0.2 mmol), 3(0.24 mmol), 4(0.6 mmol), 催化剂1d(10(mol)%)，溶剂AcOEt. b分离产率；c由HPLC测得
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