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• 药物科学的发展离不开先导化合物的发现，而先导化合物大多来源于具有生物活性的天然产物及其类似物^[1]。手性4-取代色满骨架在很多具有生物活性的天然产物及其类似物中广泛存在。例如，从地中海地区的民间草药香桃木中分离的具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的myrtucommulone E^[2]、从印度尼西亚小灌木桃金娘的叶中分离的具有抗菌活性的rhodomyrtone^[3]、从泰国草药野葛根中分离的具有雌激素活性的miroestrol^[4]、从中国北部及西伯利亚东部地区的杜鹃花的嫩枝和叶中分离的具有抗HIV活性的rhododaurichromanic acid A^[5]等(图式 1)，这些活性天然产物中都含有手性4-取代色满骨架。除了在生物医药领域表现出一定的活性，手性4-取代色满骨架在现代农药开发领域也表现出一定的潜力。例如，从傣族传统草药哥龙娘中分离的greveichromenol表现出抗烟草花叶病毒的活性^[6]，为开发抗烟草花叶病毒的农药提供了先导化合物。

  图式 1

  

  图式 1.  含有手性4-取代色满骨架的天然产物

  Scheme 1.  Natural products with chiral 4-substituted chroman skeleton

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  然而，天然来源的手性色满类化合物大多含量较少且提取困难，不利于进一步的生物活性评价工作。人工合成途径为此类化合物的研究提供了思路，合成此类天然产物的关键在于手性色满骨架的构建。从结构上看，手性色满类化合物的取代基可以在2位、3位或者4位。已有综述文章^{[7, 8]}总结了手性2-取代色满骨架的合成策略，本文以不同的反应类型为分类依据，对手性4-取代色满骨架的立体选择性构建的研究进展进行了介绍，为含有该类骨架的活性天然产物的全合成研究提供参考。

  1.   不对称加成反应

  催化不对称加成反应是构建手性4-取代色满骨架的常见方法。该方法多以手性胺催化活化醛/酮底物形成烯/亚胺活性中间体^[9~11]，手性氢键供体催化剂活化硝基/羰基^{[12, 13]}，手性磷酸作为双功能催化剂同时活化亲电/亲核试剂^[14]等小分子催化活化底物并提供手性环境的方式，再通过进一步的不对称Michael加成反应引入手性中心，完成色满骨架4位手性中心的立体选择性构建。

  2010年，Wang等^[9]报道了二芳基脯氨醇硅醚3催化的炔醛1和硝基苯乙烯2的不对称oxa-Michael/Michael串联反应构建手性4-取代色满骨架的方法(式(1a))。首先，手性仲胺3与炔醛1经缩合反应得活化的烯/亚胺中间体，并提供了手性环境；接着，硝基苯乙烯2与活化的炔醛发生oxa-Michael加成反应得中间体5；然后，化合物5氮上孤对电子打向联烯胺双键形成烯亚胺，亚胺α位碳负离子对α, β-不饱和硝基化合物进行不对称Michael加成反应；最后，亚胺水解得不对称关环产物4。该反应以高达98%的收率和99%的ee值构建了4位含硝甲基的手性色满骨架。

  (1)

  同年，利用相似的策略，Wang等^[10]还报道了以苯乙酮酸乙酯6为底物通过不对称oxa-Michael/Aldol串联反应构建手性4-取代色满骨架的方法(式(1b))。同样地，苯乙酮酸乙酯6与活化的炔醛发生oxa-Michael加成反应得中间体8；然后，亚胺α位碳负离子与苯乙酮酸乙酯6发生Aldol缩合反应再水解生成手性4-取代色满骨架7。该反应以高达99%的收率和99%的ee值构建了4位含酯基的手性色满骨架。

  2010年，Ramachary等^[11]报道了通过不对称Michael加成/缩合串联反应构建手性4-取代色满骨架的方法(式(2))。首先，奎尼丁胺10催化活化丙酮9生成手性烯胺中间体并提供手性环境；接着，中间体氮上孤对电子回打形成碳负离子，对硝基苯乙烯2的双键发生不对称Michael加成反应；然后，2上酚羟基与手性亚胺的羰基碳进行缩合反应得半缩酮胺中间体；最后，半缩酮胺中间体在对甲苯磺酸和甲苯加热的条件下脱水生成手性4-取代色满骨架11。该反应以较好的收率(71%~88%)和可接受的ee值(69%~92%)构建了4位含硝甲基的手性色满骨架。

  (2)

  2011年，Du等^[12]报道了手性伯胺衍生的硫脲14作为双功能催化剂催化丙二腈13对硝基苯乙烯2不对称Michael加成构建手性4-取代色满骨架的方法(式(3))。手性催化剂14的硫脲部分作为氢键供体活化硝基苯乙烯2并提供手性环境；同时，环己胺部分作为有机碱攫取丙二腈13的α氢形成碳负离子对2进行不对称Michael加成；接着，酚羟基对氰基碳加成后再互变异构化得手性4-取代色满骨架15。该反应以高达96%的收率和中等ee值(59%~76%)构建了4位含硝甲基的手性色满骨架。

  (3)

  2013年，Blay等^[13]报道了苯乙炔19对香豆素17进行不对称Michael加成构建手性4-取代色满骨架的方法(式(4))。二乙基锌和双齿手性配体20形成锌配体复合物作为手性Lewis酸与17的羰基进行配位，从而活化Michael受体并提供手性环境；接着，被N-甲基哌啶攫氢的苯乙炔19对其进行不对称Michael加成得到色满骨架18。该反应以高达99%的收率、95%的ee值构建4位含苯乙炔基的手性色满骨架。

  (4)

  2018年，Jeong等^[14]报道了手性磷酸23催化芳基β-酮酸22脱羧后对邻甲基醌(o-QMs)中间体不对称加成构建手性4-取代色满骨架的方法(式(5))。首先，邻羟基苄醇21在手性磷酸23的作用下原位生成邻甲基醌中间体，同时催化芳基β-酮酸22脱羧形成烯醇中间体；接着，作为双功能催化剂，手性磷酸23同步活化邻甲基醌和烯醇中间体并提供手性环境，发生不对称加成反应形成中间体26；最后，在三氟甲磺酸钪催化下，酚羟基与酮羰基缩合得到色满骨架24。该反应以可接受的收率(51%~82%)和较好的ee值(76%~94%)构建了4位含芳基的手性色满骨架。

  (5)

  2.   不对称氢化反应

  催化不对称氢化反应也是构建手性4-取代色满骨架的一种方法。该方法可由过渡金属联合手性配体^[15]或小分子催化^{[16, 17]}提供手性环境，以硼烷或汉斯酯为氢供体，对香豆素骨架或者苯并吡喃骨架进行不对称氢化，完成手性色满骨架4位手性中心的立体选择性构建。该类方法巧妙地提供了一种快速构建4位含芳基的手性色满骨架的策略。

  2010年，Kim等^[15]报道了一种对4位取代的香豆素28进行不对称氢化反应构建手性4-取代色满骨架的方法(式(6))。首先，噻吩-2-甲酸铜(I)(CuTc)与频哪醇硼烷和手性配体(R, R)-QuinoxP进行反应，生成手性CuH复合物；接着，手性CuH复合物与香豆素底物28进行配位活化Michael受体并提供手性环境；然后，H^-对底物进行不对称1, 4-加成得到中间体30；最后，频哪醇硼烷的H^-再与中间体30进行配体交换得到中间体31，再水解得不对称氢化产物29。该方法以最高89%的收率和高达98%的ee值构建4位含烷基或芳基的手性色满骨架。

  (6)

  2013年，Hsiao等^[16]报道了一种通过不对称氢化反应构建手性4-取代色满骨架的方法(式(7a))。在紫外光照条件下，2-羟基查尔酮32的烯酮反式双键先异构化为顺式双键；接着，酚羟基加成顺式烯酮的羰基形成中间体34；然后，手性磷酸36催化中间体34与手性磷酸阴离子形成手性类黄酮氧鎓盐离子对35提供手性环境；最后，汉斯酯类化合物37提供氢负离子对手性离子对35加氢还原得不对称氢化的产物33。该方法以高达95%的收率和94%的ee值构建了4位含芳基的手性色满骨架。受该类黄酮氧鎓盐离子对中间体的启发，笔者课题组以吲哚、1, 3-环酮、间三苯酚和香豆素为亲核试剂，合成了一系列色满骨架^[18]，其不对称合成工作尚在进行当中。

  同年，Terada等^[17]报道了一种与Hsiao等的策略类似的不对称氢化反应构建手性4-取代色满骨架的方法(式(7b))。他们以与之反应中间体34类似的半缩酮38为底物，在相似的催化体系下，以高达99%的收率和96%的ee值构建了4位含芳基的手性色满骨架39。

  (7)

  3.   不对称烷基化反应

  不对称Friedel-Crafts烷基化反应也是一种构建手性4-取代色满骨架的常见方法。该方法可以手性硫脲^[19]和手性磷酸^[20]为催化剂，通过不对称Friedel-Crafts反应完成手性色满骨架4位手性中心的立体选择性构建。该类方法可用于myristinin B/C和dracoflavan D等分子^[20]不对称构建。

  2013年，Gao等^[19]报道了奎宁衍生的硫脲43作为手性双功能催化剂催化活化色烯亚胺41和取代吲哚42发生不对称Friedel-Crafts烷基化反应构建手性4-取代色满骨架44的方法(式(8))。该反应以可接受的收率(66%~87%)和中等ee值(39%~86%)构建了4位含吲哚的手性色满骨架。

  (8)

  2016年，Yang等^[20]报道了一种通过相转移催化的仿生策略构建手性4-取代色满骨架的方法(式(9))。首先，磷酸钠作碱与手性磷酸47反应生成手性磷酸阴离子；接着，不稳定的类黄酮氧鎓六氟磷酸盐离子对45与手性磷酸阴离子发生阴离子交换生成稳定的类黄酮氧鎓手性磷酸离子对并提供手性环境；最后，取代苯酚46作为亲核试剂对该离子对直接发生不对称Friedel-Crafts烷基化反应生成手性4-取代色满骨架48。该反应以较好的收率(50%~ 83%)和较高的ee值(71%~96%)构建了4位含取代苯酚的手性色满骨架。

  (9)

  4.   不对称烯/炔丙基化反应

  不对称烯/炔丙基化反应也是一种构建手性4-取代色满骨架的方法。该方法主要以过渡金属和手性配体^{[21, 22]}催化烯/炔丙基形成金属配合物并提供手性环境，亲核试剂进一步加成构建了色满骨架的4位手性中心。该类方法通过形成烯/炔丙基碳正离子的方式在手性色满骨架4位引入端位烯/炔基团，可通过Wacker氧化或Sonogashira偶联等途径进一步衍生化，为后续的全合成应用提供了可能。

  2008年，Fukamizu等^[21]报道了[Cp^*RuCl(μ₂-SR^*)]₂催化炔丙醇底物49经分子内不对称炔丙基化反应构建手性4-取代色满骨架的方法(式(10))。首先，炔丙醇底物49与手性催化剂进行配体交换并形成炔丙基正离子中间体51；接着，由于Ru的手性配体的空间位阻屏蔽了炔丙基正离子的Re面，烯基从炔丙基正离子Si面进攻得关环中间体52，从而控制了反应的立体选择性；然后，52的末端氢转移到炔基上形成乙烯基钌卡宾复合物53；最后，C-H键上的电子流向Ru正离子，再质子化得到分子内不对称环合产物50。该反应以高达93%的收率、99%的ee值和大于99 :1的dr值构建4位含炔基的手性色满骨架。

  2017年，Schafroth等^[22]报道了[Ir(cod)Cl]₂和手性配体56联合Lewis酸Zn(OTf)₃催化烯丙醇底物54经分子内不对称烯丙基化反应构建手性4-取代色满骨架的方法(式(11))。首先，配体56和Ir(I)配位形成手性Ir(I)复合物，同时，烯丙醇底物54与Lewis酸Zn(OTf)₃配位，活化烯丙醇形成烯丙基正离子；接着，烯丙基正离子与手性Ir(I)复合物配位，进行烷基化反应得分子内不对称烯丙基化产物55。手性配体的位阻效应影响了烷基化反应的面选择性，从而控制了反应的立体选择性。该反应以较好的收率(57%~87%)和高达99%的ee值构建4位含烯基的手性色满骨架。

  (10)

  (11)

  5.   去对称化反应

  去对称化反应也可以构建手性4-取代色满骨架。该方法以过渡金属结合手性配体^{[23, 24]}催化的去对称化反应完成手性色满骨架4位手性中心的构建。去对称化反应的位点往往离前手性中心较远，一定程度上缓解了位阻效应对反应立体选择性的影响。

  2007年，Matsuda等^[23]报道了[Rh(OH)(cod)]₂和(R)-SEGPHOS催化4-芳基环丁酮底物57去对称化开环构建手性4-取代色满骨架的方法(式(12))。首先，4-芳基环丁酮底物57与手性Rh(I)复合物进行配体交换得中间体59；接着，氧负离子对环丁酮的羰基进行亲核加成，Rh(I)转移到羰基氧上形成环状中间体60；然后，进行β-碳消除得中间体61，此步反应决定了立体选择性；最后，再质子化得到去对称化的产物58。该反应以高达93%的收率、99%的ee值构建4位含甲基的手性色满骨架。

  (12)

  2015年，Yang等^[24]报道了Cu(I)催化的去对称化反应构建手性4-取代色满骨架的方法(式(13))。首先，手性1, 2-二胺配体与CuI配位；然后，Cu(I)配体复合物氧化加成到C-X键之间形成Cu(III)；接着，戊二醇底物62的OH^-与I^-进行配体交换；最后，再还原消除回到Cu(I)，完成C-O键的偶联，从而通过去对称化的手段不对称构建骨架64。该反应以高达91%的收率、94%的ee值构建4位含烷基的手性色满骨架。

  (13)

  6.   羰基α位不对称芳基化反应

  利用手性胺催化羰基α位的不对称芳基化反应也可以构建手性色满骨架的4位手性中心。该类方法利用手性胺催化醛/酮形成烯/亚胺活性中间体，可以构建4位含醛基的手性色满骨架，利用Seyferth-Gilbert同系化等增碳反应进一步衍生化，提高了反应的实用价值。

  2009年，Nicolaou等^[25]和Conrad等^[26]先后报道了手性咪唑烷酮66经SOMO催化活化醛基α位不对称芳基化反应构建手性4-取代色满骨架的方法(式(14))。首先，手性仲胺66与醛65经加成消除反应得到烯胺亚胺互变中间体。烯胺中间体再经氧化剂[Fe(phen)₃] ·(PF₆)₃^[26]或CAN^[25]氧化得到E式构型带有SOMO的自由基正离子68。由于手性咪唑烷酮的苄基和叔丁基屏蔽了烯基的Re面，自由基反应只能从Si面发生，从而控制反应的立体选择性。接着，自由基环合产物69再失去一个电子得到芳基正离子中间体70。最后，70再失去一个质子芳构化，亚胺水解得醛基α位不对称芳基化的环合产物67。该反应以高达96%的收率和98%的ee值构建4位含醛基的手性色满骨架。

  (14)

  7.   不对称重排反应

  利用[3,3]-重排反应也可以构建手性4-取代色满骨架。该类方法在远离4位季碳中心的位置先构建手性中心，再通过重排反应将手性中心转移至4位季碳中心，巧妙地缓解了季碳位阻效应对立体选择性的影响，降低了构建手性季碳中心的难度。

  2009年，Uemura等^[27]报道了一种构建手性4-取代色满骨架的方法(式(15))。首先，炔丙酯71在Au(I)催化下发生[1,2]-重排生成金卡宾中间体73；接着，烯丙基醚氧上孤对电子对金卡宾不对称加成生成中间体74；然后，74发生[2,3]-重排生成化合物75并形成手性中心；最后，75再发生[3,3]-重排生成了4位手性色满骨架72。该反应以可以接受的收率(35%~78%)和高达99%的ee值构建了4位含烯丙基取代的手性色满骨架。

  (15)

  8.   结语

  在手性4-取代色满骨架的立体选择性构建领域，目前已经发展了包括加成反应、氢化反应、烷基化反应、烯/炔丙基化反应、去对称化反应、羰基α位芳基化反应和重排反应等多种不对称构建策略，可以在手性色满骨架的4位对映选择性地引入烷基、酯基、烯基、炔基、硝基、芳基和吲哚环等结构单元，为含有该类骨架的活性天然产物的全合成研究及后续的药物开发工作奠定了基础。

  然而，这些构建策略大多只能在色满骨架的4位引入一个手性中心，对于诸如rhododaurichromanic acid A这类4位和4’位均含有手性中心的分子的合成仍不适用。目前，笔者课题组正在开发一种一步构建4位和4’位两个手性中心色满骨架的方法，已经取得了阶段性的进展。可以看出，由于色满类活性天然产物结构的多样性，手性色满骨架的立体选择性构建这一领域尚且具有巨大的发展空间，值得我们有机合成工作者的进一步深入研究。

  
  
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  图式 1  含有手性4-取代色满骨架的天然产物

  Scheme 1  Natural products with chiral 4-substituted chroman skeleton

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