糖基配体促进的铜催化水相Ullmann型C-N偶联反应

引用本文: 刘学民, 陈雯, 倪邦庆, 陈新志, 钱超, 葛新. 糖基配体促进的铜催化水相Ullmann型C-N偶联反应[J]. 有机化学, 2018, 38(7): 1703-1711. doi: 10.6023/cjoc201801031 shu

Citation: Liu Xuemin, Chen Wen, Ni Bangqing, Chen Xinzhi, Qian Chao, Ge Xin. Cu-Catalyzed Aqueous Phase Ullmann-Type C-N Coupling Reaction Promoted by Glycosyl Ligand[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2018, 38(7): 1703-1711. doi: 10.6023/cjoc201801031 shu

糖基配体促进的铜催化水相Ullmann型C-N偶联反应

刘学民 ^a, ,
陈雯 ^a, ,
倪邦庆 ^a, ,
陈新志 ^b, ,
钱超 ^b, ,
葛新 ^{a,
,}

a.
江南大学化学与材料工程学院无锡 214122
b.
浙江大学浙江省化工高效制造技术重点实验室杭州 310027

通讯作者: 葛新, gexin@jiangnan.edu.cn

基金项目:
国家自然科学基金（Nos.21476194，21606104），国家重点研发计划（No.2016YFB0301800）和浙江省化工高效制造技术重点实验室开放课题（No.ACEMT-17-03）资助项目

摘要: 开发了一种用于实现水相中的铜催化Ullmann型C-N偶联反应的绿色且高效的催化体系.以CuI为催化剂、N-（2-羟乙基）-β-D-吡喃葡萄糖胺为配体，芳基碘化物、芳基溴化物与N-亲核试剂都能在水中实现偶联反应，芳基碘化物的吸电子取代和供电子取代效应影响较小.偶联产物的收率良好（61%~96%）.该催化体系也成功扩展到各种吲哚与4-碘苯甲醚的水相偶联反应中.绿色且可降解的配体、温和的反应条件、绿色的水溶剂和广泛的底物适用性，使得该水相偶联策略具有重要的意义.

关键词:

铜
/ Ullmann反应
/ 糖基配体
/ 水

English

Cu-Catalyzed Aqueous Phase Ullmann-Type C-N Coupling Reaction Promoted by Glycosyl Ligand

Liu Xuemin ^a, ,
Chen Wen ^a, ,
Ni Bangqing ^a, ,
Chen Xinzhi ^b, ,
Qian Chao ^b, ,
Ge Xin ^{a,
,}

a.
School of Chemical and Material Engineering, Jiangnan University, Wuxi 214122
b.
Zhejiang Provincial Key Laboratory of Advanced Chemical Engineering Manufacture Technology, Zhejiang University, Hangzhou 310027

Corresponding author: Ge, Xin, E-mail: gexin@jiangnan.edu.cn

Received Date: 23 January 2018
Revised Date: 05 March 2018
Available Online: 01 July 2018
Fund Project:
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 21476194, 21606104), the National Key Research and Development Program of China (No. 2016YFB0301800) and the Opening Foundation from Zhejiang Provincial Key Laboratory of Advanced Chemical Engineering Manufacture Technology (No. ACEMT-17-03)

Abstract: A green and efficient catalytic system has been developed for the Cu-catalyzed Ullmann-type C-N coupling reactions in water. With CuI as catalyst, N-(2-hydroxyethyl)-β-D-glucopyranosylamine as ligand, aryl iodides and aryl bromides bearing various electron-withdrawing and electron-donating groups could be coupled with N-nucleophiles in water with good yields (61%~96%). The catalytic system was expanded successfully to the reaction of indoles with 4-iodoanisole in water.

Key words:

含氮化合物是有机合成中重要的中间体, 在药物、染料、农药的合成以及功能材料中得到了广泛应用^[1].铜催化的Ullmann偶联反应, 因铜催化剂低毒低价、原料来源简单、反应条件较温和、收率高等优点, 成为构筑C—N键和合成这类含氮化合物的重要方法之一^[2].但是, 早期的Ullmann偶联反应需要较高的温度(高达200 ℃)、强碱、过量的铜源以及具有较差的官能团耐受性.近几十年来, 配体的引入^[3]使偶联反应更加温和^[4].目前, 围绕配体的设计和筛选^[5], Ullmann反应的配体类型主要分为N-N、N-O、O-O类配体, 其中主要的配体是马大为小组^[6]的氨基酸类配体、Buchwald小组^[7]的二胺类配体、Tallefer小组的席夫碱类配体^[8]以及二酮类配体^[9].然而, 大多数的配体仍然需要在二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯等有机溶剂中才能促进铜催化Ullmann偶联反应的进行.有机溶剂又会对环境造成一定的污染, 一定程度上限制了工业化应用.因此, 溶剂的绿色化也一直是科研工作者们的重点研究方向.

最近, 相继报道了一些在水相中金属催化的有机反应, 如Suzuki反应^[10]、Mizoroki-Heck反应^[11]、烯烃复分解反应^[12]和芳基化反应^[13]等.与普通有机溶剂相比, 水具有环保、氢键强、非共价键弱、介电常数大等独特优点^[14].但有机化合物在水中较差的溶解度仍然是研究水相有机反应的挑战.为了解决这个问题, 化学工作者们已经在水溶液反应的探索方面做了很多努力, 提出了均相体系的“in-water”和非均相体系的“on-water”等重要概念^[15].有机助溶剂DMSO、DMF等因带有水溶性的氢键供体或受体基团, 加入水中可破坏纯水中的强氢键网络, 从而增加非极性反应物的溶解度^[16].除此之外, 加入作为相转移催化剂^[17]或形成胶束^[18]的表面活性剂也能够使有机反应在水中进行.微波^[19]、超声^[20]这样的物理方法同样能促进许多难溶有机底物在水相中实现有机反应^[21].

糖类化合物作为绿色和可生物降解的天然化合物, 不仅能用作有机催化剂^[22], 而且还广泛用作金属催化偶联反应中的配体^[23]. D-氨基葡萄糖盐酸盐在铜催化的Ullmann C—N偶联反应中有着出色的配体效果, 然而仍然需要借助有机助溶剂DMSO才能在水相中促进反应的进行^[24].近年来, 关于铜催化的水相Ullmann C—N偶联反应有了很大的进展, 各种N-杂环类、芳胺类和酰胺类亲核试剂都能与芳基卤化物在水相中实现偶联反应^{[25, 18b]}.但是部分水相反应仍然需要借助十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、四丁基溴化铵(TBAB)等相转移催化剂, 甚至要在惰性气体的保护下才能完成.反应所使用的配体也无法降解, 这仍然会对环境造成一定的影响.因此, 本工作设计并合成了一种可降解的羟基烷基胺衍生的糖类化合物, 作为配体可在纯水相中实现铜催化Ullmann C—N偶联反应, 无需借助其它媒介, 方法更加简单、绿色.

1. 结果与讨论

1.1 Ullmann反应的条件优化

在Ullmann偶联反应中, 合适的配体能使各种芳基卤化物与含氮化合物以良好的收率生成相应的偶联产物, 因此配体的设计与使用显得至关重要^[26]. D-葡萄糖和D-氨基葡萄糖盐酸盐在有机溶剂中的Ullmann偶联反应中已经展现了优异的促进作用^[27].考虑到葡萄糖的绿色、可降解和水溶性的特点, 本工作以D-葡萄糖和2-羟基乙胺为原料设计并合成出了葡萄糖衍生的N-(2-羟乙基)-β-D-吡喃葡萄糖胺(L4)来促进水相偶联反应(图 1).本文以廉价易得且稳定的4-碘苯甲醚和咪唑为模板底物, 对配体的影响进行了考察(表 1).结果表明, D-葡萄糖(L1)和D-氨基葡萄糖盐酸盐(L2)不能在纯水相中促进铜催化的偶联反应(Entries 1, 2).而合成出的配体L4能在水中以86%的收率促进偶联反应的进行, 且反应效果远远优于2-羟基乙胺(L3)的反应效果(Entries 3, 4).

图 1

图 1. 配体的结构

Figure 1. Structures of ligands

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表 1

表 1 反应条件优化^a

Table 1. Optimization of reaction conditions

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Entry	Ligand	Cat.	Base	T/℃	Yield^b/%
1	L1	CuI	K₂CO₃	100	0
2	L2	CuI	K₂CO₃	100	0
3	L3	CuI	K₂CO₃	100	54
4	L4	CuI	K₂CO₃	100	86
5	L4	CuBr	K₂CO₃	100	78
6	L4	CuCl	K₂CO₃	100	82
7	L4	CuSO₄	K₂CO₃	100	79
8	L4	Cu(CH₃COO)₂	K₂CO₃	100	68
9	L4	Cu(CF₃SO₃)₂	K₂CO₃	100	54
10	L4	CuI	Cs₂CO₃	100	91
11	L4	CuI	Na₂CO₃	100	85
12	L4	CuI	NaOH	100	55
13	L4	CuI	KOH	100	46
14	L4	CuI	Cs₂CO₃	90	61
15	L4	CuI	Cs₂CO₃	80	45
16	L4	CuI	Cs₂CO₃	70	22
17	L4	CuI	Cs₂CO₃	50	0
^a Reaction conditions: 1a (1.0 mmol), 2a (1.2 mmol), copper catalyst (0.1 mmol), ligand (0.1 mmol), base (2.0 mmol), water (3 mL), 24 h. ^b Isolated yield.

在铜催化的Ullmann偶联反应中, 铜盐的价态在有机溶剂中会对偶联反应有很大的影响, 通常Cu(Ⅰ)催化剂比Cu(Ⅱ)催化剂的催化活性更好^[28].在水相中的筛选结果也是如此, 一价铜盐CuI、CuBr和CuCl的催化效果明显优于二价铜盐CuSO₄、Cu(CH₃COO)₂和Cu(CF₃SO₃)₂的催化效果, 其中CuI的催化效果最佳, 收率为86% (Entries 4~9).碱作为反应的缚酸剂, 其碱性的强弱同样是影响偶联反应收率的因素之一^[29].在K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaOH、KOH和Na₂CO₃的作用下, 反应的收率大不相同.弱碱Na₂CO₃和K₂CO₃都能以良好的收率生成偶联产物, 但是明显差于Cs₂CO₃的反应效果(Entries 4, 10, 11).当反应使用强碱KOH和NaOH时, 收率较低(Entries 12, 13).这可能是因为4-碘苯甲醚在强碱体系下水解产生了副产物从而降低了反应收率.由于温度也是偶联反应不容忽视的因素, 因此又研究了不同温度下的水相偶联反应.结果发现, 随着温度的降低, 水相偶联反应的收率也随之降低(Entries 4, 14~17).因此, 该水相Ullmann反应的最佳反应条件为: CuI为催化剂, L4为配体, Cs₂CO₃为碱, 100 ℃.

1.2 底物拓展

在最佳反应条件下, 本文将该催化体系应用到不同芳基卤化物与含氮化合物的偶联反应中, 来考察该催化体系的底物适用性(表 2).带吸电子和给电子基团的芳基卤化物与咪唑都能有效地反应, 并且以优异的产率生成相应的偶联产物.当苯环上带有吸电子基F、Cl、CF₃、和COCH₃时, 收率都较高(Entries 2~5).这可能是因为苯环上的吸电子基减少了其电子云密度, 从而促进了偶联反应的进行.但当碘苯上连有强电负性的NO₂, 收率反而不是很高, 这可能是因为4-硝基碘苯的活性太强, 产生了水解产物从而降低了反应收率(Entry 6).与对位取代的4-碘苯甲醚和间位取代的3-碘苯甲醚相比, 邻位取代的2-碘苯甲醚的反应收率高(表 2, Entries 1, 7, 8), 这可能是因为邻位的OCH₃会与铜配位从而促进了氧化加成反应.然而, 邻位取代的2-碘甲苯的反应收率要比对位取代的4-碘甲苯的收率要低得多(Entries 9, 10), 这可能是因为甲基没有配位能力, 邻位取代的位阻效应就会使反应速率显著降低.带有供电子基OCH₂CH₃和OCF₃的碘苯在该催化体系下, 同样能以较高的收率生成相应的偶联产物(Entries 11, 12).对于活性较低的溴苯来说, 其反应收率低于碘苯的收率; 带有取代基OCH₃、OCF₃和CH₃的溴苯的反应收率同样也较低; 而活性更低的氯苯则不能与咪唑进行反应(Entries 13~18).苯并咪唑、吡咯烷、2-甲基咪唑、苯胺和正丁胺作N-亲核试剂时, 也能在水相中与4-碘苯甲醚进行偶联反应, 收率中等到优异(Entries 19~23).

表 2

表 2 CuI/L4在水中催化芳基卤化物和氮亲核试剂的偶联反应^a

Table 2. CuI/L4-catalyzed coupling of aryl halides and nitrogen nucleophiles in water

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Entry	Aryl halide	N-Nucleophile	Product 3	Yield^b/%
1				91
2				88
3				72
4				85
5				85
6				76
7				94
8				85
9				82
10				61
11				96
12				82
13				85
14				67
15				0
16				70
17				66
18				61
19				94
20				78
21				89
22				76
23				91
^a Reaction conditions: aryl halide (1.0 mmol), N-nucleophile (1.2 mmol), copper catalyst (0.1 mmol), L4 (0.1 mmol), Cs₂CO₃ (2.0 mmol), water (3 mL), 100 ℃, 24 h; ^b isolated yield.

为了进一步考察CuI/L4的催化体系在水相反应中的底物适用性, 将该催化体系应用到各种吲哚衍生物的合成中(表 3).在水相中, CuI/L4能催化大多数的吲哚化合物与4-碘苯甲醚的偶联反应, 以中等到极好的收率(61%~85%)生成相应的偶联产物.当吲哚带有吸电子基团(包括Cl, Br, CN和NO₂)时, 与带有供电子取代基的吲哚相比, 收率普遍较高.实验表明, 吲哚与4-碘苯甲醚的水相偶联反应在该催化体系下得到了成功应用.

表 3

表 3 4-碘苯甲醚和各种吲哚类化合物的偶联反应^a

Table 3. Reaction of various indoles with 4-lodoanisole

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^a Reaction conditions: 4-lodoanisole (1.0 mmol), indole (1.2 mmol), CuI (0.1 mmol), L4 (0.1 mmol), Cs₂CO₃ (2.0 mmol), water (3 mL), 100 ℃, 24 h. ^b Isolated yield.

1.3 可能的机理

目前, 已经报道了许多关于N-N、N-O和O-O类二齿配体促进铜催化C—N偶联反应的机理^{[5b, 23b]}.在铜/配体催化芳基卤化物和亲核试剂的几种可能的反应路径中, 多数研究认为反应遵循的是Cu^I/Cu^Ⅲ催化循环.同时, 不同性质的二齿配体会对具体的反应路径有较大的影响^[5c].因此, 结合以上实验, 本文推测出了该反应较为可能的机理路径(Scheme 1).首先, 在碱性条件下, N-O二齿配体L4与CuI进行配位, 形成了以Cu为中心的铜络合物体A.接着, 具有催化活性的络合物A与芳基卤化物进行氧化加成, 生成四配位的三价铜中间体B.中间体B又与亲核试剂进行配位生成五配位的中间体C.然后中间体C又与碱反应脱质子H, 生成过渡态D.最后过渡态D还原消除生成偶联产物, 同时释放出铜络合物A.铜络合物A又可以继续进入下一个反应, 从而实现了整个Cu^I/Cu^Ⅲ催化循环.

图式 1

图式 1. 可能的铜催化Ullmann反应机理

Scheme 1. Possible copper-catalyzed Ullmann reaction mechanism

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2. 结论

本文设计并制备了一种新颖、绿色和可降解的糖基配体L4, 在没有表面活性剂等媒介的辅助下能在水中促进铜催化的Ullmann C—N偶联反应, 且无需惰性气体的保护.在该催化体系下, 各种芳基卤化物与N-亲核试剂都能在水中实现偶联反应, 收率最高可达96%.此外, 该催化体系也成功扩展到吲哚与4-碘苯甲醚的偶联反应中.该体系具有催化剂廉价易得、溶剂绿色安全、反应条件温和、底物适应性良好等优点.

3. 实验部分

3.1 仪器与试剂

¹H NMR (400 MHz)和¹³C NMR (100 MHz)采用Bruker AVANCE DRX-400 MHz核磁共振仪测定, 柱层析使用青岛海洋化工厂的200~300目硅胶, 实验所用试剂均为市售分析纯试剂, 购于安耐吉、国药等公司.

3.2 糖基配体L4的合成

在50 mL单口夹套反应瓶中, 加入葡萄糖(1.8 g, 10 mmol)、2-羟基乙胺(0.6 g, 10 mmol)、乙酸(0.02 g, 0.33 mmol)和乙醇(48 mL), 在30 ℃下恒温加热反应8 h.反应结束后呈透明澄清溶液, 用真空泵除去甲醇溶剂得到粗产品.用乙醇重结晶得到纯净的白色固体, 产率为90%.经核磁证明与文献一致^[30], 为N-(2-羟乙基)-β-D-吡喃葡萄糖胺(L4). m.p. 114.9~115.2 ℃ (lit.^[30] 114.8~115 ℃); ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ: 3.99 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J＝12.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.45 (t, J＝8.6 Hz, 1H), 3.39~3.30 (m, 2H), 3.18 (t, J＝8.9 Hz, 1H), 3.03~2.80 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, D₂O) δ: 89.89, 76.83, 76.77, 73.04, 69.98, 61.22, 60.98, 46.99; MS (EI) m/z: 224 [M]⁺.

3.3 Ullmann偶联反应

在反应管中, 依次投入催化剂(0.1 mmol)、配体(0.1 mmol)、芳基卤化物(1.0 mmol)、含氮化合物(1.2 mmol)、碱(2.0 mmol)和3 mL的H₂O, 在一定温度下反应24 h, 冷却至室温.将反应液移至分液漏斗中, 加入20 mL乙酸乙酯和20 mL水进行萃取.将分离得到的上层有机相用无水Na₂SO₄干燥.过滤后, 所得滤液旋蒸除去溶剂乙酸乙酯, 得到粗产品.以石油醚和乙酸乙酯的混合溶液为洗脱剂液, 通过柱层析的方法提纯, 薄层色谱(TLC)检测洗脱进程, 合并收集液并旋蒸除去洗脱剂得到相应的纯品, 计算收率.

1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(3a):淡黄色固体. m.p. 60~61℃ (lit.^[24b] 60~62 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.79 (s, 1H), 7.30 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J＝6.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 159.00, 135.84, 130.67, 129.86, 123.25, 118.82, 114.93, 55.62.

1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(3b)^[31]:黄色油状物. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.77 (d, J＝15.0 Hz, 1H), 7.42~7.32 (m, 2H), 7.26~7.11 (m, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 162.92, 160.46, 135.78, 133.61, 130.44, 123.51 (J＝8.5 Hz), 118.61, 116.76 (J＝23.0 Hz).

1-(4-氯苯基)-1H-咪唑(3c)^[24b]:黄色油状物. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.84 (s, 1H), 7.52~7.42 (m, 2H), 7.35 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 135.89, 135.53, 133.22, 130.67, 130.04, 122.72, 118.19.

1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(3d)^[32]:无色油状物. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.97 (s, 1H), 7.43 (d, J＝7.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 137.48, 135.62, 134.99, 130.26 (d, J＝21.4 Hz), 121.45, 118.37.

1-(4-(乙酰基)苯基)-1H-咪唑(3e):淡黄色固体, m.p. 116~118 ℃ (lit.^[33] 118~120 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.09 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.65 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 196.54, 140.63, 135.86, 135.38, 130.77, 130.33, 120.77, 117.76, 26.60.

1-(4-(硝基)苯基)-1H-咪唑(3f):白色固体, m.p. 201~202 ℃ (lit.^[33] 203~205 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.41 (d, J＝9.0 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.60 (d, J＝9.1 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 146.34, 142.00, 135.44, 131.77, 125.79, 121.10, 117.66.

1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑(3g):白色固体, m.p. 53~55 ℃ (lit.^[33] 52~54 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.77 (s, 1H), 7.39~7.28 (m, 1H), 7.22 (ddd, J＝7.6, 3.2, 1.6 Hz, 1H), 7.18~7.09 (m, 2H), 7.07~6.90 (m, 2H), 3.78 (d, J＝3.5 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.54, 137.71, 129.03, 128.46, 126.37, 125.47, 121.00, 120.29, 112.39, 55.79.

1-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑(3h):白色固体, m.p. 126~128 ℃ (lit.^[33] 127~129 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.87 (s, 1H), 7.42~7.30 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.99~6.91 (m, 1H), 6.90~6.81 (m, 2H), 3.82 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 196.54, 140.63, 135.86, 135.38, 130.77, 130.33, 120.77, 117.76, 26.60.

1-(对甲苯基)-1H -咪唑(3i)^[34]:无色油状物. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.67 (s, 1H), 7.10 (dd, J＝15.9, 9.0 Hz, 6H), 2.42~2.09 (m, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 137.31, 137.27, 135.41, 134.80, 130.25, 129.88, 121.18, 121.13, 118.19, 20.80.

1-(邻甲苯基)-1H-咪唑(3j):白色固体, m.p. 64~65 ℃ (lit.^[34] 64~66 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.54 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 7.33~7.18 (m, 3H), 7.15 (d, J＝2.6 Hz, 2H), 7.08~6.87 (m, 1H), 2.13 (d, J＝3.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 137.42, 136.56, 133.80, 131.27, 129.15, 128.81, 126.86, 126.48, 120.48, 17.56.

3-(4-乙氧基苯基)-3H-咪唑(3k):白色固体, m.p. 101~102 ℃ (lit.^[33] 100~102 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.83 (s, 1H), 7.30 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 4.08 (q, J＝7.0 Hz, 2H), 1.45 (t, J＝7.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 158.42, 135.80, 129.48, 123.23, 118.83, 115.45, 63.90, 14.74.

1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑(3l)^[32]:无色油状物. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.84 (s, 1H), 7.44 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 148.10, 135.90, 135.63, 130.79, 122.92, 122.54, 121.67, 119.10, 118.30.

1-苯基-1H-咪唑(3m)^[24b]:淡黄色油状物. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.87 (s, 1H), 7.49 (t, J＝7.7 Hz, 2H), 7.42~7.35 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 137.40, 135.60, 130.41, 129.89, 127.50, 121.51, 118.25.

1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑(3n):黄色固体, m.p. 96~97 ℃ (lit.^[35] 98~99 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.98 (s, 1H), 7.87~7.73 (m, 1H), 7.43~7.36 (m, 1H), 7.33 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.24 (p, J＝7.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 159.37, 142.55, 129.12, 125.74, 123.56, 122.63, 120.43, 115.13, 110.36, 55.64.

1-(4-甲氧基苯基)吡咯烷(3o):黄色固体, m.p. 45~46 ℃ (lit.^[24b] 46~48 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.76 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 6.45 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.14 (t, J＝6.4 Hz, 4H), 1.99~1.79 (m, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 149.75, 142.23, 114.00, 111.58, 54.98, 47.20, 24.35.

1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(3p):白色固体, m.p. 79~80 ℃ (lit.^[24b] 78~80 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.58 (s, 1H), 7.19 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.94~6.80 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 158.68, 139.06, 134.81, 130.90, 122.84, 115.20, 114.85, 55.59, 13.65.

4-甲氧基-N-苯基苯胺(3q):淡黄色固体, m.p. 100~103 ℃ (lit.^[6b] 102~103 ℃); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.14 (m, 2H), 6.99 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.87~6.68 (m, 5H), 5.40 (s, 1H), 3.71 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 154.24, 144.14, 134.71, 128.27, 121.17, 118.53, 114.62, 113.64, 54.55.

N-丁基-4-甲氧基苯胺(3r)^[37]:无色油状物. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.80 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 6.60 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.19~2.97 (m, 2H), 1.67~1.49 (m, 1H), 1.50~1.37 (m, 1H), 0.98 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 151.96, 142.92, 114.91, 114.03, 55.82, 44.72, 20.35, 13.95.

1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚(5a):白色固体, m.p. 56~58 ℃ (lit.^[37] 57~59 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.70 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.44~7.40 (m, 2H), 7.30 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.24~7.14 (m, 2H), 7.05 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 6.67 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 158.27, 136.36, 132.87, 128.97, 128.28, 126.00, 121.01, 120.08, 114.75, 110.37, 102.89, 55.60.

4-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚(5b):白色固体, m.p. 98~100 ℃ (lit.^[38] 99~101 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.40 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33~7.30 (m, 1H), 7.19~7.11 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.77 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 159.15, 137.69, 132.92, 129.43, 126.69, 123.24, 120.33, 115.35, 109.60, 101.96, 56.14.

5-溴-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚(5c)^[38]:淡黄色油状物. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.88~7.79 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 6.62 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 159.04, 135.59, 132.81, 131.12, 126.47, 125.47, 123.95, 115.34, 112.36, 102.86, 56.11.

1-(4-甲氧基苯基)-5-氰基-1H-吲哚(5d):淡黄色油状物. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.04 (s, 1H), 7.50~7.40 (m, 2H), 7.41~7.31 (m, 3H), 7.12~6.96 (m, 2H), 6.73 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 159.02, 137.96, 131.55, 130.74, 128.60, 126.61, 126.27, 125.07, 120.65, 114.99, 111.28, 103.61, 103.20, 55.65; Anal. calcd for C₁₆H₁₂N₂O: C 77.40, H 4.87, N 11.28, O 6.44; found C 77.36, H 4.92, N 11.29, O 6.43.

1-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-1H-吲哚(5e)^[38]:黄色油状物. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.63 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J＝9.1, 2.0 Hz, 1H), 7.51~7.33 (m, 4H), 7.07 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 6.82 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 159.14, 142.02, 139.17, 131.69, 131.45, 128.13, 126.23, 118.25, 117.76, 115.05, 110.38, 105.12, 55.67.

1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚(5f)^[39]:淡黄色油状物. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.64 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.50~7.43 (m, 1H), 7.40 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 158.44, 136.97, 133.61, 129.88, 126.19, 122.65, 119.79, 115.22, 112.63, 110.73, 56.11, 10.09.

1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吲哚(5g):淡黄色油状物. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.48~7.38 (m, 2H), 7.39~7.28 (m, 2H), 7.16 (td, J＝8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.09~7.03 (m, 2H), 7.03~6.93 (m, 1H), 6.71 (dd, J＝4.2, 3.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J＝5.1 Hz, 3H), 2.64 (d, J＝4.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 158.27, 136.11, 133.08, 130.49, 127.70, 126.02, 122.33, 120.29, 114.74, 108.05, 101.38, 55.61, 18.77; Anal. calcd for C₁₆H₁₅NO: C 80.98, H 6.37, N 5.90, O 6.74; found C 80.93, H 6.40, N 5.95, O 6.72

辅助材料(Supporting Information) 合成配体和偶联产物的核磁谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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图 1 配体的结构

Figure 1 Structures of ligands

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图式 1 可能的铜催化Ullmann反应机理

Scheme 1 Possible copper-catalyzed Ullmann reaction mechanism

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表 1 反应条件优化^a

Table 1. Optimization of reaction conditions


Entry	Ligand	Cat.	Base	T/℃	Yield^b/%
1	L1	CuI	K₂CO₃	100	0
2	L2	CuI	K₂CO₃	100	0
3	L3	CuI	K₂CO₃	100	54
4	L4	CuI	K₂CO₃	100	86
5	L4	CuBr	K₂CO₃	100	78
6	L4	CuCl	K₂CO₃	100	82
7	L4	CuSO₄	K₂CO₃	100	79
8	L4	Cu(CH₃COO)₂	K₂CO₃	100	68
9	L4	Cu(CF₃SO₃)₂	K₂CO₃	100	54
10	L4	CuI	Cs₂CO₃	100	91
11	L4	CuI	Na₂CO₃	100	85
12	L4	CuI	NaOH	100	55
13	L4	CuI	KOH	100	46
14	L4	CuI	Cs₂CO₃	90	61
15	L4	CuI	Cs₂CO₃	80	45
16	L4	CuI	Cs₂CO₃	70	22
17	L4	CuI	Cs₂CO₃	50	0
^a Reaction conditions: 1a (1.0 mmol), 2a (1.2 mmol), copper catalyst (0.1 mmol), ligand (0.1 mmol), base (2.0 mmol), water (3 mL), 24 h. ^b Isolated yield.

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表 2 CuI/L4在水中催化芳基卤化物和氮亲核试剂的偶联反应^a

Table 2. CuI/L4-catalyzed coupling of aryl halides and nitrogen nucleophiles in water


Entry	Aryl halide	N-Nucleophile	Product 3	Yield^b/%
1				91
2				88
3				72
4				85
5				85
6				76
7				94
8				85
9				82
10				61
11				96
12				82
13				85
14				67
15				0
16				70
17				66
18				61
19				94
20				78
21				89
22				76
23				91
^a Reaction conditions: aryl halide (1.0 mmol), N-nucleophile (1.2 mmol), copper catalyst (0.1 mmol), L4 (0.1 mmol), Cs₂CO₃ (2.0 mmol), water (3 mL), 100 ℃, 24 h; ^b isolated yield.

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表 3 4-碘苯甲醚和各种吲哚类化合物的偶联反应^a

Table 3. Reaction of various indoles with 4-lodoanisole



^a Reaction conditions: 4-lodoanisole (1.0 mmol), indole (1.2 mmol), CuI (0.1 mmol), L4 (0.1 mmol), Cs₂CO₃ (2.0 mmol), water (3 mL), 100 ℃, 24 h. ^b Isolated yield.

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142