不对称催化化学是一个快速发展的研究领域.金属催化、酶催化和有机催化是获取立体多样性的最主要的三条途径.尤其是不对称有机催化, 以小分子作为催化剂诱导各种不对称反应得到了广泛的关注. 2000年List[1]和MacMillan[2]等分别报道了手性胺催化不对称反应, 随即开启了有机催化的复兴时代.目前各种各样的有机催化剂、反应模式及其关联的反应类型被陆续开发出来, 为不对称合成提供了崭新的平台.其实, 有机碱小分子催化可以追溯到1912年, Bredig和Fiske[3]使用金鸡纳碱作为小分子催化剂催化不对称反应, 尽管取得的立体选择性较低, 但是该反应奠定了手性Brønsted碱作为催化剂诱导不对称反应发生的基础.
1985年, Schwesinger[4]介绍了一类不带电荷的含氮有机膦腈碱、三个氨基和一个膦亚氨基团取代的五价磷结构, 以磷为中心树枝状发散而构建的含多个磷单元的膦腈.根据磷的个数可称为Pn碱[5-6], 随着n数增加, 其碱性呈现越来越强的趋势(图 1).该化合物对水和空气不敏感, 易溶于有机溶剂, 因此得到大量的应用并成为人名试剂.该类碱所表现出的强碱性可能是由正电荷在分子内共轭体系中得到分散而引起的[7-8].而膦腈碱在有机溶剂中的良好溶解度和稳定性, 主要得益于其较大的空间位阻而不易被亲核试剂进攻和水解[9-11]. 2009年, Ishikawa[12]对超强碱进行了定义, 指出碱性与1, 8-双二甲氨基萘(DMAN, pKBH+＝18.62)相当或者大于DMAN的非离子型有机分子均称之为超强碱.因此, 具有膦腈结构的化合物又称膦腈超强碱.
1994年, Allen[9]将含有膦亚胺结构的五价膦衍生物统称为膦腈.随后, 化学家们制备了不同的手性膦腈化合物并将其应用到有机合成中.手性膦腈碱类化合物根据不同结构类型可以分为三大类(图 2).类型一是五价磷上通过P—N单键连接三个有位阻的手性胺基团, 它们的pKBH+大约在35~37之间.类型二是螺环型手性膦腈碱, 或者是去质子化原位生成的螺环膦腈碱.类型三是一种双官能团膦腈碱, 具有强碱性膦亚胺基团的同时, 还带有能提供氢键作用的分子结构而构成双功能催化剂.这一类型的催化剂在反应过程中可以分别活化亲核试剂和亲电试剂.并通过催化剂骨架拉近两个反应物的距离, 从而提高反应转化率和选择性[13].近年来, 手性膦腈化合物在不对称合成中作为有机碱催化剂出现了许多报道, 本文针对手性膦腈结构的催化剂, 按照化学结构进行了分类, 总结了其在不对称催化中的研究成果.
2008年, Kondo和Naka课题组[14]报道了基于手性二苯乙二胺的双膦亚胺单元的新膦腈化合物与锂离子形成的复合催化剂, 实现了查尔酮与丙二酸酯化合物的不对称Michael加成反应, 以优秀收率和最高89% ee的对映选择性得到最终产物(Eq. 1).
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2006年, Anders小组[13]报道了含有(S)-吡咯烷结构的P1膦腈碱化合物的合成, 然而并没有报道其应用. 2014年, Sundermeyer小组[15]合成了手性联萘骨架的含有双P2单元的膦腈超强碱(Eq. 2), 并得到了相关的单晶数据.其可与对甲苯磺酸或者六甲基二铝成盐, 然而并没有对其催化应用进行研究.
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具有[5, 5]-膦螺环的膦腈碱, 是具有刚性骨架的有机碱化合物. 2007年, Ooi小组[16]首次设计并合成了相关的以磷为中心的四氨基季鏻盐, 并报道了其在不对称催化反应方面的研究.作者以简单易得的L-缬氨酸为原料, 首先合成了手性1, 2-二胺化合物, 之后二胺与PCl5在三乙胺作为缚酸剂的条件下, 一步生成五元螺环鏻盐.得到的鏻盐往往是一对异构体而需要进一步分离纯化(Scheme 1).
此后, Ooi小组[16, 18-32, 34-46]通过类似的策略, 基于手性氨基酸、手性联萘二胺和手性二苯乙二胺等成熟的二胺合成子开发了一系列的手性螺环鏻盐(2~5, 图 3), 并将其作为膦腈碱催化剂的前体用于各种各样的不对称化学反应中, 取得了丰硕的成果.
2007年, Ooi小组[16]首先将五元螺环鏻盐2a作为催化剂前体应用于硝基烷烃与醛的不对称Henry反应.在强碱叔丁醇钾的存在条件下, 鏻盐生成相应的膦腈碱活化硝基烷烃, 成功实现了硝基烷烃与芳香醛或者脂肪醛加成反应.以高的非对映选择性(4:1~19:1 anti/syn)以及优秀的对映选择性(93%~99% ee)生成β-硝基醇化合物(Eq. 3).
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对于反应机理作者提出下面的假设(Scheme 2):鏻盐在叔丁醇钾作用下去质子形成膦亚胺, 硝基烷烃去质子与膦亚胺通过双氢键作用生成中间体, 具有手性环境的硝基负离子与醛反应生成立体选择性的硝基醇产物, 而膦亚胺再生并进入下一次的循环中. 2015年, Paton等[17]通过计算化学的手段给出了催化模型的最佳中间态, 也验证了Ooi小组推测的机理.
2009年, Ooi小组[18]进一步拓展了膦腈碱催化剂.使用3a催化硝基化合物与丙酮酸酯的不对称Henry反应, 以中等到优秀的收率(50%~98%)和优秀的立体选择性(6:1~10:1 dr, 72%~92% ee)得到加成产物(Eq. 4).此外, 在有机合成反应类型方面也进行了进一步的拓展. 2010年该小组[19]报道使用膦腈碱2b催化硝基化合物对炔基醛的不对称Henry反应.用叔丁醇钾作碱、在－78 ℃的反应条件下, 四氢呋喃(THF)/N, N-二甲基甲酰胺(DMF)为反应溶剂, 高收率(88%~99%)和高立体选择性(10:1~20:1 dr, 88%~99% ee)地生成了anti-β-硝基炔醇.
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Ooi小组又报道了α-羟基膦酸酯的不对称合成.催化剂鏻盐在叔丁醇钾作用下生成的膦腈碱, 可以与亚磷酸酯相互作用形成离子对, 该离子对通过了－98 ℃的31P谱图的验证.手性膦腈碱形成的离子对以磷负离子的形式对醛的α位进行不对称羟基化.该反应使用1 mol%的催化剂量、在－98 ℃的温度下, 以THF作为溶剂, 芳基和直链脂肪基取代的醛均高效率和高选择性地生成相应的α-羟基膦酸酯产物(Eq. 5)[20-21].相同的反应方法亦可对炔基邻位上的羰基进行α-羟基膦酸酯化, 制备具有立体中心的产物[22].此外, 膦腈碱3b催化α-羟基膦酸酯对醛的直接不对称Aldol加成反应, 产物又经过膦酸酯重排迁移得到α-羟基-β-膦酸酯化合物(Eq. 6)[23].
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2012年, Ooi小组[24]报道了在混合溶剂THF/DMF中, 3c来催化吖内酯化合物对硝基烯烃的不对称Michael加成反应, 以高收率(82%~99%)和高立体选择(up to 20:1 dr, 91%~98% ee)得到加成产物.吖内酯化合物是一类有用的合成子(Eq. 7).在催化吖内酯化合物方面, 膦腈碱也可以与其他分子通过氢键形成手性集结体而催化不对称反应. Ooi小组[25-26]报道了3c与三分子酚通过氢键作用自组装形成手性超分子.该超分子作为催化剂催化吖内酯化合物与α, β-不饱和酯的不对称加成反应, 以90%~98%的收率、≥20:1的非对映选择性以及93%~98%的对映选择性得到产物(Eq. 8).
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为了进一步探究五元螺环膦腈碱化合物在不对称反应中的应用, Ooi小组利用3催化吖内酯化合物与双键的不对称加成反应. 2008年, Ooi等[27]报道了3d催化吖内酯化合物与亚胺的Mannich反应, 以88%~99%的收率、2.3:1~12:1的非对映选择性及90%~97% ee的对映选择性得到加成产物(Scheme 3). 2012年, 他们[28]报道了吖内酯化合物与二、三烯酰基吡咯的高立体选择性的加成反应(Scheme 3). 2017年, Ooi小组[29]还报道了吖内酯化合物与联烯酰胺通过1, 6-加成得到加成产物, 在反应中使用不同的反应条件下可以生成构型不同的产物, 产物具有优秀的收率(80%~96%)和对映选择性(＞95% ee).并且通过计算化学的方法验证反应的机理, 给出了最优的反应过渡态[30].此外, 膦腈碱3e催化吖内酯化合物与烯酮的反应, 以不错的收率(64%~99%)和优秀的立体选择性(＞15:1 dr, 90%~99% ee)得到了目标产物[31].
2013年, Ooi小组[32]探究了膦腈碱2a, 3c分别催化吖内酯化合物对吸电子端炔的Michael加成反应, 在反应中可得到不同构型的产物. Paton等[33]在2017年使用Gaussian ONIOM (QM/MM)方法对其机理进行了研究, 得到了与实验一致的结果, 催化剂的结构影响加成反应的Z/E选择性. 2018年, Ooi小组[34]又报道了3f催化吖内酯与N-烯炔酰基吡咯的Michael反应.当吖内酯与端炔反应时, 在乙醚作为溶剂条件下, 可以高区域选择性地得到加成产物; 在非端炔条件下, 用甲基叔丁基醚(TBME)作为溶剂, 也实现了高收率、高立体选择性的加成反应(Scheme 3).膦腈碱3g也可实现含硫内酯化合物与非末端炔烃的不对称加成反应, 以甲苯为溶剂、0 ℃条件下, 以71%~95%的收率、9~＞20:1 E/Z和95%~99% ee的对映选择性得到加成产物[35].
2014年, Ooi等[36]接着报道了膦腈碱3h催化烯基砜与硝基烷烃的不对称Michael加成反应, 取得了优秀的收率(80%~97%)和对映选择性(80%~97% ee) (Scheme 4). 2018年, 该小组[37]以3c为催化剂, 高收率(61%~99%)、高非对映选择性(＞20:1 E/Z)以及高对映选择性(92%~98% ee)地实现了α-氨基酸衍生物与联烯的Michael加成反应(Scheme 4).该反应过渡态的理论研究以及控制实验证明了动态动力学起决定性作用.
此外, Ooi小组[38]研究了N-磺酰基亚胺与双氧水在3i作用下的不对称环氧化反应.使用芳环上含有吸电子的催化剂, 环氧化产物的收率达99%, 对映选择性达98% ee (Eq. 9). 2017年又报道了催化剂3j催化的N-磺酰基亚胺酯与双氧水的不对称环氧化反应[39].
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2015年, Johnson小组和Ooi小组[40]合作报道了膦腈碱3b催化靛红和醛之间的不对称多组分还原偶联反应.该反应需要化学计量的亚磷酸二乙酯作为还原剂, 碱催化Pudovik加成反应, 然后膦酸酯重排而致使靛红发生极性反转而进攻醛基, 接着发生磷酰基迁移.该反应具有优秀的收率和优秀的对映选择性(Scheme 5).
2018年, Ooi小组[41]使用膦腈碱3k催化硫化物与醛的不对称Aldol反应, 以高收率(up to 98%)、高非对映选择性(＞20:1 dr)以及高对映选择性(up to 97% ee)得到目标产物.硫化物去质子化致使酰基发生迁移, 通过分子内动态平衡, 中间体再与醛发生加成反应生成目标化合物(Scheme 6).
除了手性氨基酸衍生的螺环催化剂, Ooi课题组[42]还发展了新型联萘骨架的膦腈碱4, 并将其应用于不对称有机催化.如, 4a催化硝基烯烃与芳基胺的不对称加成反应, 在2 mol%的催化剂用量下以优秀的收率(89%~99%)以及对映选择性(86%~97% ee)得到产物(Eq. 10).膦腈碱4a还可以通过手性离子对Brønsted酸-非手性Brønsted碱协同催化实现硝基烯烃与硫酚的加成反应, 得到优秀的收率(97%~99%)和对映选择性[43](90%~97% ee).此外, 4b与光敏剂实现协同光催化, 在可见光条件下, 4b催化磺酰亚胺与N-芳基甲胺的不对称氧化还原α-偶联反应, 得到了中等到优秀的收率(60%~90%)以及优秀的对映选择性(85%~98% ee) (Eq. 11)[44].之后, 作者[45]还报道了4b催化含有硅基保护的甲胺与磺酰亚胺之间的不对称偶联反应, 该反应取得中等到优秀的收率(28%~86%)以及优秀的对映选择性(78%~97% ee).
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2009年, Ooi等[46]设计合成了基于手性二苯基乙二胺骨架的新催化剂5.膦腈碱5以高收率(up to 98%)和高非对映选择性(up to 99:1 dr)催化了多肽衍生的吖内酯化合物对烷基卤代烃的不对称烷基化反应(Eq. 12).该方法可以用于在肽链特定位置插入手性氨基酸单元.
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2013年, Terada小组[47]合成了一种新的含有两个胍基团的光学纯的[7, 7]-P-螺环鏻盐6.利用手性二苯基乙二胺作为原料, 先通过三步反应将其中一个氨基转变成为胍基而得到相应的关键中间体, 然后在碱性条件下与PCl5反应, 关环得到具有螺环结构含有两个胍基的鏻盐.然而生成的盐是一对异构体, 通过柱层析分离可得到单一构型的产物.其中M构型的鏻盐由于两个N上的H同时朝向一边, 显示出了优秀的催化效果(Scheme 7).
在得到新结构催化剂的基础上, Terada等[47]以6a作为催化剂前体在强碱NaN(SiMe3)2作用下, 生成膦腈碱催化剂, 在甲苯中可以高收率(up to 99%)和高对映选择性(up to 98% ee)地催化苯并环状酮衍生物的α-位不对称胺化反应(Eq. 13).
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此后, Terada小组[48]利用螺环膦腈碱前体6催化了亚胺与各种各样底物的Mannich反应, 立体选择性生成相应的旋光纯的胺类化合物, 该产物可以作为手性合成子应用于各种旋光碱的合成(Scheme 8).膦腈碱6a生成的强碱催化剂能够脱去2-苄基吡啶N-氧化物苄位的质子而生成碳负离子, 从而与亚胺发生加成反应, 以中等到优秀的立体选择性高效得到手性目标化合物(Scheme 8).之后, 该小组[49]继续使用膦腈碱前体6b与强碱一起催化N-Boc亚胺与1, 3-二噻烷-2-甲酸苄酯的不对称加成反应, 依然以高收率(88%~99%)和高对映选择性(99% ee)得到相应的手性胺产物(Scheme 8).此外, 膦腈碱前体6c生成的碱催化剂促进γ-硫羰内酯对亚胺基化合物的不对称加成反应, 高收率(up to 99%)和高立体选择性(95:5~99:1 dr, 83%~95% ee)地构建具有邻双季碳手性中心的α-氨基酸衍生物[50] (Scheme 8).综上所述, 螺环膦腈碱前体6可以生成具有催化作用的超强碱物种, 并且具有非常优秀的立体控制效果.
2018年, Terada小组[51]又报道萘基取代的[7, 7]螺环膦腈碱化合物6e, 其可以促进磺酰基α位去质子生成磺酰基稳定的α-碳负离子, 然后重排成烯丙氧负离子中间体, 该中间体对亚胺进行亲核加成, 进而发生氨基负离子对烯基砜的分子内aza-Michael加成得到形式[3+2]环化反应, 以高达99%的收率和最高可达93% ee的对映选择性生成五元杂环化合物(Eq. 14).
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自2011年伊始, 本课题组也致力于手性膦腈碱催化剂的设计、制备及其在不对称反应的应用研究. 2015年, 以L-酒石酸为起始原料成功合成了手性七元螺环膦腈碱催化剂[52]. L-酒石酸经过三步可以合成(4R, 5R)- α, α, α', α'-四芳基-2, 2'-二甲基-二氧戊环-4, 5-二甲醇(TADDOL), 之后再经过重氮化、还原合成手性二胺, 最后在三乙胺作为缚酸剂的条件下与PCl5反应, 制备手性膦腈碱7.由于该膦腈碱的对称性, 故不存在异构体.而且含有四个二芳基亚甲基砌块, 从而稳定了膦亚胺化合物.因此该膦腈碱性质稳定, 对空气及湿度不敏感, 从而具有可以室温长期储存的优点.无论催化剂前体还是膦腈碱的结构都通过单晶测试进行了确认(Scheme 9).
在此基础上, 膦腈碱7作为小分子催化剂被用于多个不对称单元反应中.膦腈碱7g可催化吲哚酮化合物的不对称氯化反应, 以高收率(93%~99%)及高对映选择性(90%~99% ee)得到相应的氯化产物(Scheme 10).值得指出的是, 该催化剂可以重复循环使用, 收率以及对映选择性都能够得到很好地保持, 在不对称氯化反应中, 反应放大到克级反应, 几乎定量地得到旋光纯的氯化产物.而且对催化剂进行了6次回收, 并将回收的催化剂应用于不对称氯化反应, 催化剂的活性和选择性没有丝毫的降低, 这证明了催化剂的稳定性和良好的催化活性.接下来, 膦腈碱7g也可以催化吲哚酮化合物与多聚甲醛的不对称羟甲基化反应, 以优秀的收率(81%~98%)以及中等到优秀的对映选择性(30%~94% ee)得到羟甲基化产物[53](Scheme 10).最近, 我们小组[54]还使用催化剂7g不对称催化了吲哚酮化合物的苯硒基化反应, 对映选择性最高可达97% ee (Scheme 10).上述反应均可实现放大而不降低反应效率和反应对映选择性, 并且实现催化剂的回收循环使用.
2018年, 我们小组[55]又以氧氮杂环丙烷作为羟基化试剂, 在膦腈碱7d催化下实现了吲哚酮化合物的不对称羟基化反应, 取得了优秀的收率(91%~99%)和不错的对映选择性(up to 94% ee).在3-苯基取代的吲哚酮的反应中, 7d表现出了最优异的催化效果; 而在3-苄基取代的吲哚酮中, 催化剂7e表现最优(Scheme 11).此外, 在7e催化下实现吲哚酮化合物与(N-苯硫基)邻苯二甲酰亚胺的反应, 以高收率(90%~99%)以及中等到优秀的对映选择性(up to 90% ee)生成苯硫基化的产物, 吲哚酮的C(3)位可以是芳基或者烷基取代, C(3)位上取代基不同, 得到产物的构型也不相同[56] (Scheme 11), 底物上取代基与最终产物的绝对构型密切相关.
除了吲哚酮衍生物, 对催化剂适用的反应底物也做了进一步拓展.在膦腈碱7g的催化下, 实现了4-取代吡咯啉酮化合物的不对称苯硫基化反应, 以优秀的收率(80%~99%)以及优秀的对映选择性(up to 99% ee)得到了不对称苯硫基化产物.反应中以非极性溶剂正己烷为溶剂, 正己烷对反应底物只能部分溶解而催化剂则完全溶解, 有效提高了均相中催化剂对反应底物的比例.反应过程中底物不断的溶解, 从而形成了一个虚拟的连续进料均相反应器(Scheme 12, a).而且该反应的底物适用范围广, 产物分离方法简单[57].同样的策略还实现了膦腈碱7g不对称催化链状氰基乙酸酯化合物的苯硫基化反应, 对映选择性最高达88% ee[58](Scheme 12, b).
最近, 我们[59]报道了螺环膦腈碱化合物7g催化硝基烷烃与炔基取代酮酸酯的不对称Henry反应.在20 mol%的催化剂量下, 炔基酮酸酯与硝基甲烷反应, 以最高87% ee的对映选择性生成了相应的手性炔醇化合物(Scheme 12, c).
2013年, Dixon小组[60]报道了具有双功能团的膦腈碱8, 又称之为BIMP催化剂(Scheme 13).催化剂中既含有膦亚胺单元进行碱基活化, 同时又含有硫脲单元发生氢键活化作用.该催化剂由叠氮化合物与三苯基膦作用一步就可以得到. Dixon小组[61]对该催化剂进行了固载, 由聚苯乙烯基三苯基膦和叠氮化合物反应制备得到手性膦腈碱9 (Scheme 13).
双功能团型膦腈碱8a和9催化了硝基甲烷与亚胺的aza-Henry反应(Eq. 15).其中膦亚胺单元可以通过去质子化活化硝基烷烃, 同时硫脲的氢键作用活化了亚胺化合物, 从而反应生成一系列硝基取代的手性胺.催化剂8a在该反应表现了优秀的产率以及对映选择性(产率40%~97%, 78%~95% ee).同样地, 使用固载的膦腈碱9也能获得优秀的结果(产率71%~96%, 86%~96% ee), 在反应中9通过过滤即可回收, 催化循环多次, 其活性基本没有变化.
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2016年, Dixon等[62]实现了8f催化的phospha- Mannich型反应.在10 mol%的8f作用下, 亚胺可与亚磷酸二乙酯发生Mannich型反应.该反应条件温和, 收率高达99%, 对映选择性最高可达71% ee (Scheme 14, a).同年, Johnson小组[63]利用双功能膦腈碱8a催化了丙酮酸酯化合物和醛的不对称还原偶联反应(Scheme 14, b).接着该小组还报道了双功能膦腈碱8e' (R苯基的绝对构型与8e相反)催化硝基乙烷或者硝基丙烷与烯酮化合物的Michael加成反应, 取得了非常优秀的非对映选择性(＞20:1 dr)和对映选择性(93%~99% ee, Scheme 14, c)[64].
2015年, Dixon小组[65]重新构造了BIMP双官能膦腈碱10~12.引进了手性环己二胺砌块合成了11; 将3, 5-二三氟甲基取代的芳基改成一个酰胺保护的氨基酸单元, 以增加多个有功能的官能团以提高立体控制作用, 合成了12(图 4).
12c可用于丙烯酸酯与硫醇的sulfa-Michael加成反应. Brønsted碱用于活化硫醇, 而硫脲基团通过氢键作用活化丙烯酸酯.该反应条件温和, 实验操作简单, 以高达99%的收率和96% ee的对映选择性得到目标化合物[65](Scheme 15). 2017年, Dixon小组[66]使用12d' (R3叔丁基的绝对构型与12d相反)催化硫醇化合物与α, β-不饱和酯的共轭加成反应, 以最高98%的收率以及94% ee的对映选择性得到硫杂Michael加成产物(Scheme 15). 2018年, 该小组[67]又报道以12c'作为催化剂(R3叔丁基的绝对构型与12c相反), 催化硫醇与烯基取代苯丙咪唑化合物的Michael加成反应, 最高具有98%的收率以及92% ee的对映选择性(Scheme 15).
2020年, Dixon小组[68]对含多功能团催化剂做了进一步修改, 合成了以酰胺作为氢键供体的膦腈碱13.该催化剂由叠氮化合物和三苯基膦一步反应得到, 而手性氮化合物可由1, 2-氨基醇经过9步反应得到.双官能团膦腈碱13催化甲基芳基酮与α-三氟甲基芳基酮的交叉Aldol反应, 得到了相应的手性叔醇化合物(Eq. 16).在反应中该催化剂可以加速烯醇中间体的生成, 从而促进Aldol反应顺利进行, 具有高达98% ee的对映选择性.
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2020年, Terada小组[69]报道了含有胍基以及P2-膦腈碱结构单元的膦腈超强碱14, 并将其应用于相对不活泼底物α-苯硫基乙酸酯化合物的不对称Mannich反应.在一个膦腈碱分子中含有两个不同的有机碱官能团, 在两个官能团的共同协作下, 以高达95% ee的对映选择性得到含有苯硫基和氨基双手性中心的目标化合物(Eq. 17).
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主要总结了手性膦腈碱化合物的合成和其在不对称催化反应中的应用研究进展.手性膦腈碱的有机催化在近几年来迅速发展, 无论是结构新颖的催化剂还是相关反应类型都得到了不断的丰富, 所取得的研究成果大多发表在化学权威期刊上, 引人注目.然而, 膦腈碱催化应用于天然产物的全合成的报道屈指可数, 而且在精细化学品合成中的实际应用迄今为止也未见报道[70].究其原因, 一方面是手性膦腈碱的难以制备限制了其应用, 虽然本文所述的部分催化剂也有一些商品化的尝试, 但是价格仍然极其昂贵; 另一方面可能是膦腈碱催化剂对底物范围普适性和官能团耐受度的不足, 阻碍了其应用方面的尝试.除此之外, 膦腈碱碱性的强弱与催化活性存在一定的矛盾.提高催化剂碱性可以活化惰性反应底物, 但致使催化剂容易猝灭而无法再生, 因此不能完成催化循环.碱性与稳定性也互相抵触, 碱性太强往往不太稳定从而限制了其应用.因此, 合理设计膦腈碱化合物的碱性, 取得反应底物与催化剂之间的匹配至关重要.通过催化剂结构的修饰达成与反应类型的平衡是实现膦腈有机超强碱催化普适性的关键.基于此, 手性膦腈碱催化化学会持续更新.毫无疑问, 更多的科研小组会进入该领域, 一定会出现越来越多的研究成果, 最终实现手性膦腈碱催化的实际应用而造福社会.
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图 1 膦腈碱P1~P5的结构(括号内为乙腈中的pKBH+值)
Figure 1 Structures of phosphazene bases P1~P5 (pKBH+ values in CH3CN are given in parenthesis)
图式 5 靛红与醛之间的不对称还原多组分偶联反应
Scheme 5 Enantioselective reductive multicomponent coupling reactions
图式 6 α-乙酰氧基-β-羰基硫化物的缩合反应
Scheme 6 Deprotonating α-acetoxy-β-ketosulfide for aldolization
图式 8 亚胺化合物的不对称Mannich型反应
Scheme 8 Diastereo- and enantioselective Mannich-type reactions of imines
图式 10 手性膦腈碱催化吲哚酮化合物的不对称羟甲基化，氯化，苯硒基化反应；以及催化剂在不对称氯化反应中的循环使用
Scheme 10 Chiral iminophosphorane catalyzed asymmetric hydroxymethylation/chlorination/phenylselenylation of oxindoles, and recyclable use of catalyst in asymmetric chlorination of oxindoles
图式 11 手性膦腈碱催化吲哚酮化合物的不对称羟基化以及巯基化反应
Scheme 11 Chiral iminophosphorane catalyzed asymmetric hydroxylation and sulfenylation of oxindoles
图式 12 手性膦腈碱催化不对称巯基化和Henry反应
Scheme 12 Chiral iminophosphorane catalyzed asymmetric sulfenylations and Henry reactions
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