English

• 多组分反应(Multi-component reactions，MCR)是指三种或三种以上的反应物发生一步化学反应，且生成的产物中含有所有起始原料片段的反应^[1]。多组分反应操作简便、资源利用率高、原子经济性高，是一类重要的有机化学反应。与传统反应相比，多组分反应在快速构建复杂而多样的分子结构上具有很大的优势，在新药设计与合成、组合化学和天然产物合成中广泛应用^{[2, 3]}。

  许多重要的人名反应都属于多组分反应，如Strecker氨基酸合成、Hantzsch二氢吡啶合成、Biginelli二氢嘧啶合成、Passerini反应、Ugi反应等，这些多年前发现的反应，至今在特定类型化合物的合成中仍有很大活力。在这些反应中，Passerini三组分反应(P-3CR)是意大利化学家Mario Passerini于1921年报道的(式(1a))^[4]，该反应以异腈、醛酮、羧酸为原料一步合成α-酰氧基酰胺，是涉及异腈最基本的多组分反应。该反应机理也已通过多种方式解释，由醛酮与羧酸反应形成加合物a，a再与异腈加成得环状过渡态b，经分子内重排后，得到最终产物α-酰氧基酰胺(式(1b))^{[5, 6]}。由于P-3CR产物是多官能团化合物，作为重要的有机中间体之一应用广泛，具有重要的实际价值。这里从反应底物、串联反应及相关应用的角度阐述近5年来Passerini多组分反应的新进展。

  (1a)

  (1b)

  1.   P-3CR的底物优化

  异腈是P-3CR反应组分之一，有着强烈的恶臭，并且有一定毒性，这阻碍了异腈化学的发展，使它们在底物范围研究和实际操作方面受到相当大的限制。Heijden等^[7]报道了一种通用的可转化异腈—2-溴-6-异氰基吡啶来参与MCR，与现有的可转换异腈相比，该试剂在可及性、产物主体骨架的可转换性和再生/再循环方面表现更好，另外，在P-3CR产物相对惰性的位置可轻松灵活地实现化学多样化。Shen等^[8]基于Passerini机理分析，用炔胺替代异腈，得到β-酰氧基酰胺，产率88%(式(2))；以邻醛基苯甲酸替代醛和羧酸组分得到异苯并呋喃酮，产率42%~87%(式(3))。该策略扩大了P-3CR应用范围，提高了该反应的分子多样性。

  (2)

  (3)

  (4)

  带有第二官能团的醛酮组分参与P-3CR反应可以增加产物的多样性。Wu等^[9]首次使用羟基醛酮参与P-3CR，受溶剂和碱环境的影响，选择性得到五元环或六元环的过渡态，重排后分别得到伯羟基或仲羟基产物(式(4))，实现一锅选择性合成酰化醇衍生物。该方法适用的酸和异腈结构广泛，同时，官能团的相容性也利于进一步修饰反应产物，是一类无催化剂、温和、高效的方法。

  羧酸作为P-3CR中的关键成分，在活化醛后捕获异腈得到腈中间体，从而将酰基迁移到醛的氧原子上得到最终产物。因此羧酸的必需性限制了该反应合成化合物的范围。近年已报道了几个使用其他成分代替羧酸的例子。Soeta等^[10]使用亚硫酸替代P-3CR中的羧酸，后用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化得到α-(磺酰氧基)酰胺，产率75%(式(5))。Chandgude等^[11]使用异羟肟酸完成P-3CR，超声促进下，无催化剂、简单快速高效地一锅合成α-氨氧基酰胺，产率46%~97%(式(6))。在P-3CR中，羧酸的酰基亲电子，羟基亲核，而在该反应中，则是异羟肟酸的酰亚胺-N亲电，羟基起亲核的作用。这种改良的P-3CR可扩大拟肽设计研究的底物范围，并有可能成为合成复杂的α-氨氧基酰胺的首选方法。

  由于含氟醇类溶剂(如TFE：2, 2, 2-三氟乙醇；HFIP：1, 1, 1, 3, 3, 3, -六氟-2-丙醇)有较强的成氢键能力和较低的亲核性，能够活化亚胺且稳定硝化离子，因此Saya等^[12]使用HFIP替代P-3CR中的羧酸，得到的亚胺衍生物可在温和无金属的条件下还原得到β-氨基醇。通过该策略可由(1-萘氧基)乙醛与异丙基异腈反应得到心血管药物普萘洛尔(式(7))，产率74%。Neo等^[13]首次用带有烯醇结构的氮杂环酮替代羧酸，选择性合成3-取代吡咯酮，通过控制反应介质得到不同的Passerini加合产物(式(8))。该策略为合成氨基酸衍生吡咯烷酮开辟了新的可能性。Onwukamike等^[14]用醇和CO₂取代P-3CR的羧酸组分，提出四组分的Passerini反应(式(9))，合成12种P-4CR产品，产率18%~43%。该策略关键在于利用可转换的溶剂系统^[15]来合成各种碳酸酯酰胺。直接利用和活化CO₂作为碳源，扩大了多组分反应的结构多样性，在环保和可持续发展方面很有优势。

  (5)

  (6)

  (7)

  (8)

  (9)

  2.   P-3CR与其他反应的串联

  P-3CR产物是多官能团化合物，作为重要的有机中间体可用于制备复杂有机分子，特别是用于合成杂环化合物。因此，发展串联反应策略可得到多样化结构或新的合成路线，提高产物的适用范围，还可简化反应步骤，提高反应效率。

  2.1   Passerini反应与Wittig反应串联

  分子内Wittig反应是制备五元环、六元环和大环的有效途径，将P-3CR与之结合，使杂环合成效率更高。Wang等^{[16, 17]}首次报道了以鏻盐和异腈为反应物的多组分/分子内Witting后缩合反应，合成大环内酯类化合物。式(10)中，通过鏻盐、芳基乙醛和异腈的Passerini反应得到鏻盐中间体后，在三乙胺存在下进行分子内Wittig反应得到苯并噁庚英酮，产率70%~86%。在此基础上，他们^{[17, 18]}利用邻位为鏻盐侧链的苯甲醛与羧酸、异腈完成P-3CR，产物经简单洗涤后无需进一步纯化，直接用于分子内Wittig反应，得到相应的1H-异色烯，产率68%~89%(式(11))。

  (10)

  (11)

  Liu等^[19]通过原位合成异腈用于P-3CR后修饰反应，以此规避异腈的纯化和接触操作，从而避免了异腈强烈的臭味、稳定性差和高毒性等环境不友好性。利用Passerini/Staudinger/aza-Wittig串联反应合成了5-氧代-3, 5-二氢苯并[e]^{[1, 4]}氧氮杂艹卓(式(12))和6-氧代-5, 6-二氢-2H-1, 4-噁嗪(式(13))，且通过一系列对照实验提出可能的反应机理。

  2.2   Passerini反应与缩合反应串联

  Kaur等^[20]将缩合反应与Passerini反应耦合到一个连续过程中，避免了中间体的分离。用乙醇作反应介质，将2倍化学计量吲哚与1倍化学计量对甲酰基苯甲酸缩合得到吲哚酸后，再进行P-3CR得到α-甲酰胺-双(吲哚)甲烷杂环(式(14))，产率85%~90%。经生物活性评价，该化合物具有抗菌活性。

  (12)

  (13)

  Hasan等^[21]开发了涉及P-3CR、醛醇缩合和酯交换反应的四组分一锅反应，得到多官能团的酒石酸衍生物。发现当2.2倍量乙醛酸乙酯参与P-3CR时(式(15a))，得到的P-3CR产物可继续与过量的乙醛酸乙酯发生醛醇缩合和酯交换反应。另外，以芳基氧代乙醛参与的P-3CR也可与乙醛酸乙酯发生醛醇缩合和酯交换反应，得到第二类后Passerini产物(式(15b))。

  (14)

  (15a)

  (15b)

  2.3   氧化反应与Passerini反应串联

  获得α-羟基酸的途径有很多，通过伯醇的一锅法α-羧化反应来制备是一种非常理想的方式，Heijden等^[22]首次报道氧化/Passerini/水解反应制备α-羟基酸(式(16))。这种策略在相对温和的条件下可耐受大多数官能团。起初，伯醇被高价碘氧化剂氧化，得到醛和副产物乙酸，再与2-溴-6-异腈吡啶^[7]发生P-3CR得到α-酰氧酰胺，在碱性下水解转化为所需的α-羟基酸。

  Adib等^[23]将Kornblum氧化与Passerini耦合成连续反应，在温和条件下，苄基型卤代烷与DMSO反应，得到的苯甲醛与羧酸和异腈发生P-3CR，产物为α-酰氧酰胺(式(17))，产率86%~96%。这种策略使P-3CR更加灵活，使用更容易获得的苄基底物，在醛易挥发或易聚合水解等不稳定的情况下尤其有价值。

  2.4   Passerini反应与环化反应串联

  Feng等^[24]通过邻叠氮基苯甲醛、叠氮化三甲基硅和异腈的Passerini-叠氮反应生成中间产物，无需分离就可继续与异腈反应，完成钯催化的叠氮-异腈偶合/环化，生成4H-3, 1-苯并噁嗪衍生物，产率59%~84%(式(18))。作为首例一锅法MCR/叠氮-异腈偶联反应合成杂环，该策略大大扩展了叠氮-异腈偶联反应在合成化学和药物化学中的应用。

  (16)

  (17)

  (18)

  2.5   Passerini与其他反应串联

  另外，研究者还将Passerini反应与其他反应进行简单结合，来达到提高产率、优化实验的目的。Kutovaya等^[25]用叠氮异腈和含有末端叁键的羧酸完成线性P-3CR，然后进行铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应，产率51%~97%，提供了高效合成大环多肽的新思路。

  很多药物和天然产物是含氮杂环，其合成方法一直是有机化学的研究热点。Santos等^[26]通过一锅叠氮化/Passerini串联反应获得含多官能团的氮杂环丙烷衍生物，使用环境友好的乙醇/水混合溶剂，且无需金属催化剂，无需分离中间产物，反应有较好的立体选择性，ee值高达90%，产率31%~73%(式(19))。

  (19)

  3.   Passerini反应的应用

  3.1   利用P-3CR合成杂环

  杂环化合物广泛存在于自然界，其中有些可作药物、杀虫剂、除草剂、染料、塑料等，近年也报道了通过Passerini反应合成杂环化合物的研究。Wang等^[16~18]利用Passerini/Wittig串联反应合成六元、七元含氧杂环。Gao等^[27]参考P-3CR开发了新的三组分双环化反应，将不同取代基的3-芳基丙烯酸、乙炔二羧酸盐和异腈成环，得到高官能化的吡喃并[3, 4-c]吡咯(式(20))，产率59%~93%。Ponra等^[28]用硫代羰基替代物完成TiCl₄介入的硫代-Passerini反应，得到噻吩类衍生物(式(21))，产率45%~80%。

  Cioc等^[29]报道了双官能团酮酸底物在非对映选择性P-3CR中的应用。该策略经由双环过渡态进行(式(22a))，提高了立体选择性。此外还发现该Passerini产物存在异常重排，获得未见报道的α-羟基双环酰亚胺(式(22b))。

  Narboni等^[30]将α、β不饱和醛的Passerini反应产物作为NH-烯胺Tsuji-Trost反应的底物，合成含吡咯环的化合物(式(23))。得到的吡咯骨架与一些抗癌、抗结核或抗炎剂结构类似，为合成生物相关化合物提供了新思路。

  (20)

  (21)

  (22a)

  (22b)

  (23)

  Zhang等^[31]将取代苯甲酸、3-吡啶甲醛和叔丁基异腈(或1, 1, 3, 3-四甲基丁基异腈)在水相中发生“一锅”P-3CR反应，合成了22种取代-2-(吡啶-3-基)-2-苯甲酰氧基乙酰胺，该法反应条件温和、反应时间短、操作简便、收率高，生物实验表明这些化合物有良好的体外抑菌活性。最近，Feng等^[24]用叠氮苯甲醛、叠氮化三甲基硅和异腈反应，得到的中间产物无需分离，继续与异腈反应，完成钯催化的叠氮-异腈偶合/环化，得到4H-3, 1-苯并噁嗪衍生物。

  3.2   Passerini反应的其他应用

  在传统方法制备α-羟基酰胺的反应过程中，功能化的异腈易降解丢失羟基保护基，Serafini等^[32]发现羟甲基苯甲酸与醛、异腈反应可实现不丢失保护基的羟基酰胺合成。为证实这一路线的效用，他们用异腈e与2-羟甲基苯甲酸、甲醛反应得到罗沙替丁，产率75%(式(24))；也可与乙酸和甲醛完成传统Passerini反应得到乙酸罗沙替丁，产率94%。

  (24)

  (25)

  (26)

  Wang等^[33]利用P-3CR在一个分子中结合多个抗氧化部分，以研究在无共轭系统中分子末端的异腈基对分子另一末端酚羟基的抗氧化作用的影响。另外，Morejon等^[34]提出了类天然产物环酯肽的多组分大环化策略，利用Ugi和Passerini多组分反应，对肽和氧代肽进行环化。这一方法的一个关键特征是在大环关环时接入了脂质尾端，有快速合成复杂外环的潜力。以氧代肽环化为例(式(25))，利用P-3CR大环化的同时接入脂肪链。

  除此之外，在大分子领域，Kahlina等^[35]研究了双异亚丙基保护的D-果糖衍生醛与各种酸和异腈在Passerini反应中的应用(式(26))，以中等至良好的产率和非对映选择性得到多达3个结构单元的多功能化的化合物库。

  4.   结语

  在倡导绿色环保和可持续发展的理念下，多组分反应因其原子经济性、操作简便等优势受到越来越多的重视，底物范围和应用领域不断拓展。通过引入多官能团组分、与其他反应串联、反应后缩合等策略，经典Passerini多组分反应不断焕发出新的生机，在药物、类天然产物、新型功能分子等复杂有机化合物的合成中大显身手，该领域仍将是有机合成的研究热点之一。

  
  
• 1. [1]

     祝介平, H别内梅. 多组分反应. 张书圣, 温永红, 杨晓燕等译. 北京: 化学工业出版社, 2008.

  2. [2]

     Varadi A, Palmer T C, Dardashti R N, et al. Molecules, 2016, 21(1): 19~41.

  3. [3]

     Wang Q, Wang D X, Wang M X, et al. Acc. Chem. Res., 2018, 51: 1290~1300. doi: 10.1021/acs.accounts.8b00105

  4. [4]

     Domling A, Ugi I. Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39(18): 3168~3210. doi: 10.1002/1521-3773(20000915)39: 18<3168: : AID-ANIE3168>3.0.CO;2-U

  5. [5]

     Maeda S, Komagawa S, Uchiyama M, et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50: 644~649. doi: 10.1002/anie.201005336

  6. [6]

     Ramozzi R, Morokuma K. J. Org. Chem., 2015, 80: 5652~5657. doi: 10.1021/acs.joc.5b00594

  7. [7]

     van der Heijden G, Jong J A W, Ruijter E, et al. Org. Lett., 2016, 18: 984~987. doi: 10.1021/acs.orglett.6b00091

  8. [8]

     Shen Y Y, Huang B, Zeng L W, et al. Org. Lett., 2017, 19: 4616~4619. doi: 10.1021/acs.orglett.7b02232

  9. [9]

     Wu D, Li J, Wang W. Eur. J. Org. Chem., 2018, 2018(23): 3022~3030. doi: 10.1002/ejoc.201800499

  10. [10]

      Soeta T, Matsuzaki S, Ukaji Y. J. Org. Chem., 2015, 80: 3688~3694. doi: 10.1021/acs.joc.5b00131

  11. [11]

      Chandgude A L, Domling A. Org. Lett., 2016, 18: 6396~6399. doi: 10.1021/acs.orglett.6b03293

  12. [12]

      Saya J M, Berabez R, Broersen P, et al. Org. Lett., 2018, 20: 3988~3991. doi: 10.1021/acs.orglett.8b01561

  13. [13]

      Neo A G, Marcos C F. Org. Lett. 2018, 20: 3875~3878.

  14. [14]

      Onwukamike K N, Grelier S, Grau E, et al. RSC Adv., 2018, 8: 31490~31495. doi: 10.1039/C8RA07150K

  15. [15]

      Jessop P G, Heldebrant D J, Li X, et al. Nature, 2005, 436(7054): 1102.

  16. [16]

      Wang L, Ren Z L, Ding M W. J. Org. Chem., 2015, 80: 641~646. doi: 10.1021/jo502275f

  17. [17]

      Liu M G, Liu N, Xu W H, et al. Tetrahedron, 2019, 75: 2748~2754. doi: 10.1016/j.tet.2019.03.057

  18. [18]

      Wang L, Guan Z R, Ding M W. Org. Biomol. Chem., 2016, 14: 2413~2420. doi: 10.1039/C5OB02405F

  19. [19]

      Liu N, Chao F, Liu M G, et al. J. Org. Chem., 2019, 84: 2366~2371. doi: 10.1021/acs.joc.8b03242

  20. [20]

      Kaur G, Vadekeetil A, Harjai K, et al. Tetrahed. Lett., 2015, 56: 4445~4450. doi: 10.1016/j.tetlet.2015.05.010

  21. [21]

      Hasan M, Zaman M, Peshkov A A, et al. Eur. J. Org. Chem., 2020, 2020(23): 3378~3389. doi: 10.1002/ejoc.202000015

  22. [22]

      van der Heijden G, Kraakman J, Biemolt J, et al. Org. Biomol. Chem., 2016, 14: 9716~9719. doi: 10.1039/C6OB01813K

  23. [23]

      Adib M, Sheikhi E, Azimzadeh M. Tetrahed. Lett., 2015, 56: 1933~1936. doi: 10.1016/j.tetlet.2015.02.007

  24. [24]

      Feng Q X, Mu Z Y, Yao G, et al. Synlett., 2020, 31(10): 1003~1006. doi: 10.1055/s-0039-1690831

  25. [25]

      Kutovaya I V, Nenajdenko V G. Russ. J. Org. Chem., 2020, 56(4): 559~568. doi: 10.1134/S1070428020040016

  26. [26]

      dos Santosa D A, da Silvaa A R, Ellena J, et al. Synthesis, 2020, 52(7): 1076~1086. doi: 10.1055/s-0039-1690774

  27. [27]

      Gao Q, Hao W J, Liu F, et al. Chem. Commun., 2016, 52(5): 900~903. doi: 10.1039/C5CC08071A

  28. [28]

      Ponra S, Nyadanu A, El Kaim L, et al. Org. Lett., 2016, 18: 4060~4063. doi: 10.1021/acs.orglett.6b01937

  29. [29]

      Cioc R C, Estevez V, van der Niet D J, et al. Eur. J. Org. Chem., 2017, 2017(9): 1262~1271. doi: 10.1002/ejoc.201601432

  30. [30]

      Narboni N, EI Kaim L. Eur. J. Org. Chem., 2017, 2017(29): 4242~4246. doi: 10.1002/ejoc.201700653

  31. [31]

      张君辉, 牛李智, 李映, 等. 有机化学, 2018, 38: 1842~1848.

  32. [32]

      Serafini M, Griglio A, Oberto E, et al. Tetrahed. Lett., 2017, 58: 4786~4789. doi: 10.1016/j.tetlet.2017.11.021

  33. [33]

      Wang R, Liu Z Q. Tetrahed. Lett., 2015, 56: 7028~7033. doi: 10.1016/j.tetlet.2015.11.009

  34. [34]

      Morejon M C, Laub A, Kaluderovic G N, et al. Org. Biomol. Chem., 2017, 15: 3628~3637. doi: 10.1039/C7OB00459A

  35. [35]

      Vlahovicek-Kahlina K, Vazdar M, Jakas A, et al. J. Org. Chem., 2018, 83: 13146~13156. doi: 10.1021/acs.joc.8b01874

•