图式 1.
甘草次酸和甘草酸的化学结构
Scheme 1.
Chemical structures of glycyrrhetinic acid and glycyrrhizic acid
引用本文:
孟雨樟, 高玉霞, 巨勇, 胡君. 天然五环三萜有机功能分子[J]. 化学通报,
2020, 83(4): 318-324.
Citation: Meng Yuzhang, Gao Yuxia, Ju Yong, Hu Jun. Natural Pentacyclic Triterpene-based Organic Functional Molecules[J]. Chemistry, 2020, 83(4): 318-324.
Citation: Meng Yuzhang, Gao Yuxia, Ju Yong, Hu Jun. Natural Pentacyclic Triterpene-based Organic Functional Molecules[J]. Chemistry, 2020, 83(4): 318-324.
天然五环三萜有机功能分子
English
Natural Pentacyclic Triterpene-based Organic Functional Molecules
Abstract:
Terpenes, isolated from plants and animals, have been widely found in nature. They can be divided into cyclic-, linear-, and polycyclic terpenes according to the number of isoprene units and skeleton rings in their molecular structures. Among them, natural triterpenes are one of the ideal building blocks in the fabrication of functional molecules and show great potentials in the areas of supramolecular chemistry, smart materials, interface chemistry, and drug delivery, due to their advantages in structure and performance like rigid chiral backbone, multiple reactive sites, unique self-assembly ability, good biocompatibility and bioactivity. Glycyrrhetinic acid (GA) and glycyrrhizic acid (GL), two of the classic pentacyclic triterpenes, have attracted considerable attention in the synthesis of organic functional molecules in the past decade. In this paper, we focus on the recent progress of glycyrrhetinic acid/glycyrrhizic acid-derived small molecules and polymers, including design, synthesis, and applications in hydrogels, organogels, hybrid gels, chiral materials, thermo-and self-healable materials, agricultural Pickering-emulsions and polypseudorotaxanes.
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Key words:
- Natural triterpene
- / Glycyrrhizic acid
- / Glycyrrhetinic acid
- / Self-assembly
- / Host-guest interactions
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三萜类化合物在自然界中较为常见，可从动植物中分离获取，一部分为游离态，称为三萜皂苷元，另一部分是与糖结合成苷的形式，称为三萜皂苷。常见的皂苷元多为四环三萜和五环三萜，由6个异戊二烯单元组成，含30个碳原子。皂苷则可根据糖的数量分为单糖皂苷、双糖皂苷、三糖皂苷等。
近年来，三萜化合物中的五环三萜引起人们的广泛关注，其中，关注度较高的是齐墩果烷型五环三萜中的甘草次酸(Glycyrrhetinic acid，GA)及其皂苷—甘草酸(Glycyrrhizic acid，GL)(图式 1)。它们通常具有如下优势：(1)刚性骨架，利于分子自组装[1~3]；(2)多反应位点，容易被功能结构单元修饰[4, 5]；(3)独特手性结构，易实现手性材料制备和手性传递放大[6]；(4)良好生物相容性，被广泛应用于生物功能材料、药物传递等领域[7, 8]；(5)优异药理活性，可被大量用于抗肿瘤、抗炎、抗菌、保肝等药物中[9]。
图式 1
随着GA和GL众多性质和用途的不断发掘，由其构筑的有机功能小分子和高分子可以通过分子自组装、主客体相互作用等应用于超分子化学、智能材料、界面化学、药物传输等重要领域。本文将从小分子和高分子两个方面，概述含GA和GL骨架有机功能分子的设计、合成及其在水凝胶、有机凝胶、有机-无机复合凝胶、手性材料、温敏和愈合材料、农用Pickering乳液、准聚轮烷等方面的应用进展。
1. 天然五环三萜有机功能小分子
1.1 基于甘草次酸骨架的有机功能小分子
充分利用GA和GL中羟基和羧基构成的反应位点，通过化学修饰引入其他结构单元是合成含GA和GL骨架有机功能小分子的主要策略。早在2013年，我们将富电子的芘基团缀合到GA骨架上，得到富电子供体GA-Pyrene。在电荷转移作用驱动下与缺电子受体2, 4, 7-三硝基芴酮(TNF)共组装成二元有机凝胶(图 1)[10]。该有机凝胶在圆二色谱中展现出强手性信号，而处于溶液态时手性信号则完全消失，说明在共组装过程中有手性聚集体形成。
图 1
此外，将一端带有亲水吡啶鎓盐的寡聚乙二醇连接到GA的羧基上，可得到两亲性分子GP(图 2)[11]。研究表明，GP在生理磷酸盐缓冲液(PBS)中通过π-π堆积、静电作用及疏水相互作用的协同调节，自组装成超分子水凝胶，可在生理条件下包埋和释放药物，且自身堆叠模式不受药物影响。
图 2
除了对羧基进行化学修饰，还可以羟基为反应位点合成一系列基于GA骨架的两亲性分子，利用GA的刚性手性结构，通过自组装的方式形成手性聚集体。2015年，笔者课题组通过短烷基链将吡啶鎓连接在GA的羟基上，合成了两亲性分子C2-MGP(图 3)[12]。在氯仿-芳香类混合溶剂中，C2-MGP组装成疏水骨架在外、亲水基团在内的超分子螺旋纳米纤维，且左右旋同时存在。在堆积过程中，亲水吡啶鎓盐发生错位排列，使螺旋纳米纤维相互缠绕形成具有超分子手性结构的透明凝胶，实现手性从分子到超分子水平的传递和放大。
图 3
图 3. (上)C2-MGP组装成超分子螺旋纳米纤维的示意图；(下)C2-MGP在不同溶剂中形成手性组装体的透射电镜图：(A)氯仿/邻二甲苯，(B)氯仿/间二甲苯，(C)氯仿/均三甲苯，(D)氯仿/邻二氯苯；浓度=7mmol/L；标尺为200nm[12]Figure 3. (Top) Fabrication of supramolecular helical nanofibers from C2-MGP; (Bottom) TEM images of C2-MGP assemblies in mixed solvents of chloroform and (A) o-xylene, (B) m-xylene, (C) mesitylene, (D) o-dichlorobenzene (7 mmol/L). Scale bar is 200nm[12]为了得到单一手性的螺旋结构，随后合成了连接臂长度为4个碳原子的两亲性分子C4-MGP(图 4)[13]。结果显示，C4-MGP在水溶液中利用π-π堆积和疏水作用自组装成有序的单一右手螺旋带。变温圆二色谱和变温UV-Vis光谱实验表明，C4-MGP的组装过程符合核-伸长机理，即：先形成由57~72个分子组成的核，再通过核-核堆积，超分子组装聚合为单一右手螺旋结构。值得一提的是，随着培育时间的增加，右手螺旋带会进一步卷曲成管。这项研究较为清楚地阐述了GA的手性自组装过程。
图 4
图 4. (上)C4-MGP协同组装成螺旋结构和纳米管的示意图；(下)不同浓度下C4-MGP组装体的透射电镜图(A, B, C)和高分辨透射电镜图(D)；(E)C4-MGP水溶液的圆二色谱图随温度的变化；(F)不同浓度C4-MGP水溶液在254nm处聚集度(αagg)随温度的变化趋势及拟合曲线.图(A)中箭头表明组装体从纳米带到螺旋结构的转变, 图(C)中箭头表明螺旋结构到纳米管的转变, 图(B)、(D)中箭头表明螺旋结构和纳米管的宽度和厚度[13]Figure 4. (Top) Cooperative supramolecular helical polymerization of C4-MGP; (Bottom) TEM (A, B, C) and HRTEM (D) images of C4-MGP assemblies in water under different concentrations; (E) CD spectra of C4-MGP in water as a function of temperature; (F) fraction of aggregated species (αagg) at 254nm with fitted curves (red line). The arrows in (A) shows the helices formation from nanoribbons, in (C) show the morphology transformation from helices to nanotubes, and in (B) (D) indicate the width and thickness of helices and nanotubes[13]最近，我们发现GA-单磷酸酯MGP不仅能组装成超分子水凝胶，还可以原位自发地将重金属离子转化为金属纳米颗粒，使金属纳米颗粒分布在纳米纤维上，而不是在凝胶腔中(图 5)[14]。因为MGP可以通过GA骨架的疏水作用力和亲水单磷酸酯的氢键作用使纳米纤维外侧的单磷酸酯羟基高度有序排列，易于络合金属离子。然后再利用羟基还原金属离子为金属核，逐步生长为金属纳米颗粒，从而赋予该有机-无机复合凝胶良好的电催化和导电性能。这项研究提供了一种新颖简单的通过原位自发还原重金属的方法，拓展了天然五环三萜在复合功能材料中的应用前景。
图 5
1.2 基于甘草酸骨架的有机功能小分子
除GA外，我们还关注到其皂苷—GL。不同于GA，GL自身带有亲水二糖单元，整个GL分子具有典型的两亲性。利用这个优势，我们在2018年用1(wt)% GL乳化和稳定80(wt)%的农用油，研制出一种性质稳定的农药Pickering乳液配方(图 6)[15]。在制备过程中，GL分子在水油界面组装成具有良好表面活性的一维纳米纤维，稳定乳液。同时，水相中的纤维相互缠绕成三维网络结构，最终构建出农用Pickering乳液凝胶。该研究为天然五环三萜在农药助剂中的应用提供了新思路。
图 6
图 6. (上)一种添加甘草酸的农用Pickering乳液凝胶制备示意图；(下)甘草酸纤维的原子力显微镜图(A)；经尼罗红和硫黄素T染色的甘草酸Pickering乳液凝胶的激光共聚焦显微镜图(B, C)、扫描电镜图(D)及外观形貌照片(E)[15]Figure 6. (Top) Schematic representation of the fabrication of GL-based agricultural gel-like Pickering emulsion; (Bottom) (A) AFM image of GL nanofibers; (B), (C) CLSM images of GL gel-like Pickering emulsion stained by Nile red (NR) and thioflavin T (ThT), respectively; (D), (E) SEM and digital images of GL gel-like Pickering emulsion[15]利用GL自身良好的两亲性、组装性以及偶氮苯基团顺反结构对光的响应性，将两分子GL通过酰胺键与偶氮苯相连，组装形成低分子量凝胶GLG(图 7)[16]。这种凝胶表现出典型的光响应行为，在紫外线和可见光交替照射下，出现trans-GLG凝胶和cis-GLG溶胶的可逆转变。
图 7
可见，利用GA和GL的多羟基和羧基位点、手性刚性骨架及良好生物相容性，可以构筑基于GA和GL骨架的超分子小分子有机凝胶、水凝胶及有机-无机复合凝胶，探究其在手性传递放大、光响应软材料、药物包覆释放、农用乳液等方面的应用。但由于超分子小分子凝胶多是由非共价键作用力驱动，材料的力学性能往往较弱。因此，开发强力学性能的天然五环三萜软材料就成为一个重要的发展趋势。
2. 天然五环三萜有机功能高分子
相比于小分子，聚合物具有较高的分子量和较好的力学性能，在智能材料领域更具优势。从分子结构的角度分析，GA和GL结构中的羟基和羧基不仅可以作为反应位点用于合成聚合物，而且羧基本身就是一类良好的pH响应基团，可用于pH响应性聚合物的开发。同时，GA的疏水骨架可与具有疏水空腔和亲水外表面的环糊精(CD)主体分子形成生物低毒的主客体复合物，发展和制备出功能性主客体聚合物。
2016年，笔者课题组研究发现，GA疏水骨架可以作为客体分子与β-CD以1:1的比例形成中等强度的主客体复合物(Ka=1.59×103 L·mol-1)[17]。基于该主客体相互作用，分别将GA和β-CD修饰到N, N-二甲基甲基丙烯酰胺与甲基丙烯酸酯无规共聚物侧链上，设计合成共聚物Poly(DMA-GA)和Poly(DMA-CD)(图 8)[17]。在GA与β-CD间可逆动态主客相互作用下，两种共聚物共混后可交联成超分子聚合物水凝胶，表现出良好的自愈性和生物相容性，有望用于解决不同细胞组织间缝合存在的问题。该工作为设计合成天然五环三萜生物智能聚合物材料提供了理论与实践基础。
图 8
另外，Poly(DMA-GA)还是一类具有低临界溶解温度(Lower critical solution temperature，LCST)的温敏聚合物。提高GA片段比例和聚合物浓度可以大幅降低聚合物的相变温度，且GA与β-CD的主客体作用能对Poly(DMA-GA)的热响应行为进行有效调节。随着β-CD的加入，GA疏水骨架与β-CD的疏水内腔相嵌套，使聚合物亲水性增强，相变温度提高。若向体系中加入与β-CD结合能力更强的客体1-金刚烷甲酸钠(Na-Ada)，使GA离开β-CD空腔，聚合物亲水性降低，相变温度还原(图 9)[18]。该研究提供了一种调控水溶性聚合物相变温度的简单有效的方法。
图 9
图 9. (上)Poly(DMA-GA)的热响应性；(下) Poly(DMA-GA-2%)水溶液透过率随温度的变化图：(A)不同浓度β-CD；(B)不同浓度β-CD和Na-Ada[18]Figure 9. (Top) Tunable thermoresponsive behaviors of Poly(DMA-GA); (Bottom) transmittance of Poly(DMA-GA-2%) aqueous solution as a function of temperature: (A) in the presence of β-CD; (B) [β-CD]/[GA]=5 and in the presence of Na-Ada[18]虽然GA和β-CD侧链修饰的丙烯酰胺共聚物可以利用GA与β-CD的主客体作用形成超分子聚合物水凝胶，但受限于低的交联密度，凝胶的力学性能较弱。为提高力学性能，近期我们将β-CD和环氧氯丙烷在氢氧化钠溶液中聚合，得到聚环糊精(PCD)，同时设计合成两端修饰不饱和双键的甘草次酸衍生物(GADA)，搅拌共混后得到主客体宏观交联剂(HGMC)；之后，与丙烯酰胺共聚，制备主客体宏观交联剂交联的高分子水凝胶(图 10)[19]。该水凝胶具有强的抗压缩和弹性性能，改变HGMC含量可调节水凝胶的溶胀比、微孔大小及力学性能，在生物材料方面有着潜在应用前景。
图 10
图 10. (上)主客体宏观交联剂构建高分子水凝胶的示意图；(下)水凝胶压缩应力-应变曲线(A), 模量(B), 循环压缩测试(C)及拉伸应力-应变曲线[19]Figure 10. (Top) Schematic illustration of polymeric hydrogels formed by host-guest macro-crosslinking; (Bottom) (A) Mechanical compression curves, (B) the responding modulus, (C) cyclic compression curves and (D) mechanical tensile curves of hydrogels[19]后期研究发现，相比于β-CD，γ-CD与GA之间可以形成结合力更强的1:1主客体复合物(Ka=4.41×105L·mol-1)[20]。通过制备一类基于GA骨架的主链型聚氨酯PU-PEG-GA，将β/γ-CD分别引入到聚氨酯结构当中，利用GA与β-CD和γ-CD结合能力的差异，可获得两种结构不同的准聚轮烷PU-PEG-GA/γ-CD和PU-PEG-GA/β-CD(图 11)[17]。二维NOE核磁谱图分析表明，γ-CD选择性地与GA骨架嵌套，而β-CD则与GA骨架和聚乙二醇柔性链(PEG)同时嵌套。这种尺寸匹配效应使PU-PEG-GA/γ-CD和PU-PEG-GA/β-CD在组装形貌和堆积方式上表现出显著差异。该工作为精确构建生物相容的准聚轮烷结构提供一种有效策略，为理解和模拟大分子识别过程提供了有用模型。
图 11
此外，基于GA对pH响应的特点，我们采用第三代Grubbs催化剂催化的开环易位聚合反应，制备一系列含GA骨架和寡聚乙二醇侧链的两亲性无规和嵌段共聚物(图 12)[21]。这些聚合物表现出良好的热响应和pH响应性，能在水中形成规整的核壳结构。通过调控pH，可实现超分子组装体系对疏水客体分子尼罗红的负载和释放，且对L929细胞展现出低细胞毒性。该工作为含天然产物骨架的两亲性聚合物在药物负载和控制释放方面的应用提供理论依据。
图 12
从上述工作可以看到，将GA修饰在高分子的主链或侧链上，利用其刚性疏水骨架与环糊精形成主客体复合物的特点以及自身羧基对pH的敏感性，可以制备具有自愈合性能的高韧性聚合物水凝胶、尺寸精确调控的准聚轮烷以及热、pH响应的线性功能高分子。
3. 结语
以GA和GL为代表的天然五环三萜化合物具有刚性疏水骨架、多羟基和羧基反应位点、独特手性结构、良好生物活性及优异药理活性等结构性能优点。基于这些特点，我们设计合成一系列含天然GA和GL骨架的有机功能小分子和高分子，制备了基于这类功能分子的水凝胶、有机凝胶、有机-无机复合凝胶、手性材料、温敏和自愈合材料、农用Pickering乳液、主客体调控的准聚轮烷等，极大地拓展了天然三萜化合物在超分子化学、界面化学、智能材料等领域中的应用。但是，已报道的基于五环三萜骨架的功能材料，无论是小分子和高分子，其力学性能较低的缺陷仍然存在，极大地制约着材料的进一步应用，因此开发具有较高力学强度的五环三萜智能材料就成为未来的一个发展趋势。目前，我们正在进一步开发基于天然三萜化合物的类玻璃高分子(Vitrimer)、双网络聚合物水凝胶(Double network polymeric hydrogel)、高强度抗菌凝胶等智能材料，这些工作的开展将持续为拓展天然五环三萜化合物的应用领域提供有力支持。
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-
-
[1]
Qiu C, Wang J P, Qin Y, et al. J. Agric. Food Chem., 2019, 67:391~398. doi: 10.1021/acs.jafc.8b03065
-
[2]
Wan Z L, Sun Y E, Ma L L, et al. Langmuir, 2018, 34:3971~3980. doi: 10.1021/acs.langmuir.8b00128
-
[3]
Gao Y X, Hao J, Liu J G, et al. Mater. Chem. Front., 2019, 3:308~313. doi: 10.1039/C8QM00498F
-
[4]
Xiang M, Zhou X, Luo T R, et al. J. Agric. Food Chem., 2019, 67:13212~13220. doi: 10.1021/acs.jafc.9b06147
-
[5]
Zou L W, Li Y G, Wang P, et al. Eur. J. Med. Chem., 2016, 112:208~288.
-
[6]
Saha A, Adamcik J, Bolisetty S, et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54:5408~5412. doi: 10.1002/anie.201411875
-
[7]
Kim A V, Shelepova E A, Selyutina O Y, et al. Mol. Pharm., 2019, 16:3188~3198. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.9b00390
-
[8]
Cun X L, Chen J T, Li M M, et al. ACS Appl. Mater. Interf., 2019, 11:39545~39559 doi: 10.1021/acsami.9b13957
-
[9]
Sun J, Liu H Y, Lv C Z, et al. J. Agric. Food Chem., 2019, 67:9643~9651. doi: 10.1021/acs.jafc.9b03442
-
[10]
Hu J, Wu J D, Wang Q, et al. Beil. J. Org. Chem., 2013, 9:2877~2885. doi: 10.3762/bjoc.9.324
-
[11]
Gao Y X, Li Y, Zhao X, et al. RSC Adv., 2015, 5:102097~102100. doi: 10.1039/C5RA22967G
-
[12]
Gao Y X, Hao J, Wu J D, et al. Nanoscale, 2015, 7:13568~13575. doi: 10.1039/C5NR03699B
-
[13]
Gao Y X, Hao J, Wu J D, et al. Soft Matter, 2016, 12:8979~8982. doi: 10.1039/C6SM02142E
-
[14]
Gao Y X, Hao J, Yan Q, et al. ACS Appl. Mater. Interf., 2018, 10:17352~17358. doi: 10.1021/acsami.8b03569
-
[15]
Ma Y, Gao Y X, Zhao X, et al. Chem. Eur. J., 2018, 24:11703~11710. doi: 10.1002/chem.201801619
-
[16]
Fang H S, Zhao X, Lin Y, et al. Chem. Asian J., 2018, 13:1192~1198. doi: 10.1002/asia.201800180
-
[17]
Li Y, Li J Z, Zhao X, et al. Chem. Eur. J., 2016, 22:18435~18441. doi: 10.1002/chem.201603753
-
[18]
Hao J, Gao Y X, Li Y, et al. Chem. Asian. J., 2017, 12:2231~2236. doi: 10.1002/asia.201700581
-
[19]
Xu G, Li J W, Wu J Q, et al. ACS Appl. Polym. Mater., 2019, 1:2577~2581. doi: 10.1021/acsapm.9b00723
-
[20]
Hao J, Gao Y X, Zheng C H, et al. ACS Macro Lett., 2018, 7:1131~1137. doi: 10.1021/acsmacrolett.8b00560
-
[21]
Li Y, Gao Y X, Wang B, et al. Chem. Asian J., 2018, 13:2723~2729. doi: 10.1002/asia.201800761
-
[1]
-
图式 1 甘草次酸和甘草酸的化学结构
Scheme 1 Chemical structures of glycyrrhetinic acid and glycyrrhizic acid
图 3 (上)C2-MGP组装成超分子螺旋纳米纤维的示意图；(下)C2-MGP在不同溶剂中形成手性组装体的透射电镜图：(A)氯仿/邻二甲苯，(B)氯仿/间二甲苯，(C)氯仿/均三甲苯，(D)氯仿/邻二氯苯；浓度=7mmol/L；标尺为200nm[12]
Figure 3 (Top) Fabrication of supramolecular helical nanofibers from C2-MGP; (Bottom) TEM images of C2-MGP assemblies in mixed solvents of chloroform and (A) o-xylene, (B) m-xylene, (C) mesitylene, (D) o-dichlorobenzene (7 mmol/L). Scale bar is 200nm[12]
图 4 (上)C4-MGP协同组装成螺旋结构和纳米管的示意图；(下)不同浓度下C4-MGP组装体的透射电镜图(A, B, C)和高分辨透射电镜图(D)；(E)C4-MGP水溶液的圆二色谱图随温度的变化；(F)不同浓度C4-MGP水溶液在254nm处聚集度(αagg)随温度的变化趋势及拟合曲线.图(A)中箭头表明组装体从纳米带到螺旋结构的转变, 图(C)中箭头表明螺旋结构到纳米管的转变, 图(B)、(D)中箭头表明螺旋结构和纳米管的宽度和厚度[13]
Figure 4 (Top) Cooperative supramolecular helical polymerization of C4-MGP; (Bottom) TEM (A, B, C) and HRTEM (D) images of C4-MGP assemblies in water under different concentrations; (E) CD spectra of C4-MGP in water as a function of temperature; (F) fraction of aggregated species (αagg) at 254nm with fitted curves (red line). The arrows in (A) shows the helices formation from nanoribbons, in (C) show the morphology transformation from helices to nanotubes, and in (B) (D) indicate the width and thickness of helices and nanotubes[13]
图 6 (上)一种添加甘草酸的农用Pickering乳液凝胶制备示意图；(下)甘草酸纤维的原子力显微镜图(A)；经尼罗红和硫黄素T染色的甘草酸Pickering乳液凝胶的激光共聚焦显微镜图(B, C)、扫描电镜图(D)及外观形貌照片(E)[15]
Figure 6 (Top) Schematic representation of the fabrication of GL-based agricultural gel-like Pickering emulsion; (Bottom) (A) AFM image of GL nanofibers; (B), (C) CLSM images of GL gel-like Pickering emulsion stained by Nile red (NR) and thioflavin T (ThT), respectively; (D), (E) SEM and digital images of GL gel-like Pickering emulsion[15]
图 9 (上)Poly(DMA-GA)的热响应性；(下) Poly(DMA-GA-2%)水溶液透过率随温度的变化图：(A)不同浓度β-CD；(B)不同浓度β-CD和Na-Ada[18]
Figure 9 (Top) Tunable thermoresponsive behaviors of Poly(DMA-GA); (Bottom) transmittance of Poly(DMA-GA-2%) aqueous solution as a function of temperature: (A) in the presence of β-CD; (B) [β-CD]/[GA]=5 and in the presence of Na-Ada[18]
图 10 (上)主客体宏观交联剂构建高分子水凝胶的示意图；(下)水凝胶压缩应力-应变曲线(A), 模量(B), 循环压缩测试(C)及拉伸应力-应变曲线[19]
Figure 10 (Top) Schematic illustration of polymeric hydrogels formed by host-guest macro-crosslinking; (Bottom) (A) Mechanical compression curves, (B) the responding modulus, (C) cyclic compression curves and (D) mechanical tensile curves of hydrogels[19]
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