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• 大环化合物由于其特殊的环状分子结构及优良的主客体性质, 成为超分子化学研究的主要内容之一^[1].自1967年Pedersen^[2]发现冠醚以来, 历时半个世纪的发展, 大环化学的研究进入了突飞猛进的阶段.早期基于对冠醚、穴醚以及球醚的研究, 科学家们逐渐提出了超分子化学的基本概念, 打破了传统化学的成键模式, 以分子识别为基础, 分子组装为手段, 组装体功能为目标, 奠定了超分子化学与主客体化学的基础^[3].在超分子化学发展的过程中, 先后出现了几代不同的主体代表的大环化合物.作为第一代超分子主体, 冠醚的研究仍然还在进行^[4].继冠醚之后, 分别作为第二代和第三代超分子主体, 环糊精^[5]和杯芳烃^[6]更进一步扩展了大环主体的应用范围.从第一代大环主体冠醚开始, 每一代大环主体化合物的出现都为超分子化学引入了新的主-客体体系, 构筑了具有不同功能的复杂有序的超分子聚集体.

  鉴于大环受体的广阔应用前景, 对新型超分子大环的探索也从未停止.在近二十年的时间里, 很多新颖的超分子大环化合物被报道出来, 并有很多具有非常独特的性质^[7].这些大环化合物的合成与报道, 足以证明人们对新型大环化合物的研究兴趣.在被报道的新型大环化合物中, 基于氢键供体基团构筑的大环化合物的研究越来越火热.因为这类大环化合物的环上含有氢键供体基团, 可以提供额外的分子间的氢键作用力, 增加其分子识别作用以及超分子催化性能.对2010年至2019年报道的基于氢键供体基团构筑的大环化合物进行了归纳.介绍了此类大环化合物的合成及分子识别与超分子催化性能, 希望为今后基于氢键供体基团构筑的大环化合物的合成与应用提供参考.

  1.   基于(硫)脲键构筑的大环化合物

  对于(硫)脲基团而言, 其结构中含有两个N—H基团而具有一定的酸性, 与其它的超分子主体相比, 基于(硫)脲键构筑的大环化合物可以为主体提供额外的分子间氢键, 以增强其分子识别, 自组装以及超分子催化特性.自Shimizu小组^[8]合成了基于双(硫)脲键构筑的大环化合物以来, 详细地研究了此类大环主体的超分子性能^[9], 并在此基础上衍生出(硫)脲键构筑的大环化合物具有更加独特新颖的特性^[10].

  2011年, Shimizu课题组^[11]报道了利用1, 3-二乙炔苯与过量的4-碘苯甲醇作为反应原料, 经过四步有机反应来构建含脲键大环分子1.通过单晶衍射方法发现, 该大环化合物具有较大的空腔, 分子内部的两个脲基团处于反平行状态, 且距离达到了1.8 nm, 分子间通过脲基之间氢键的相互作用自组装形成圆柱状的纳米分子管. Shimizu小组利用得到的大环分子1作为催化剂, 在紫外光照条件下可以使双分子香豆素发生光二聚反应, 得到具有高选择性的反式产物, 并且使得该反应具有较高的产率.通过固态核磁、固态紫外分别对此催化反应的机理做了比较详细的研究, 推测该催化反应中香豆素分子进入了分子管内部, 在大环空腔以及脲基的双重作用下实现了较高的选择性合成(Scheme 1).

  图式 1

  

  图式 1.  含双脲基团的大环化合物1的合成及其催化反应

  Scheme 1.  Synthesis of the macrocycle 1 with bis-urea groups and its catalytic reaction

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  Shimizu小组^[12]还利用吡啶代替苯环作为建筑单元构建出含双脲基大环分子2.通过单晶衍射(X-ray)分析, 这种大环分子可以自组装成无空腔的圆柱状结构.与三氟乙醇共结晶可以得到主客体复合物, 加热除去三氟乙醇后, 该大环分子2可以变形成为具有空腔的结构, 并且可以吸附氢气和二氧化碳等气体分子.更为惊奇的是, 在客体诱导下得到的该主体大环可以与碘单质可逆地形成一种稳定的主客体复合物.实验结果通过单晶衍射(X-ray)、光电子能谱(XPS)以及紫外可见光谱(UV)等方法得到证实(Scheme 2).

  图式 2

  

  图式 2.  含双脲基团的大环化合物2的合成

  Scheme 2.  Synthesis of the macrocycle 2 with bis-urea groups

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  为了进一步探究结构单元与此类双脲大环分子的结构之间的关系, Shimizu课题组^[13]报道了基于萘环构建的双脲大环分子3.与基于苯环(吡啶环)构建的双脲分子不同的是, 萘环之间呈现出一种独特的平行碗状结构, 并且在不同的溶剂体系中得到两种不同的晶型(Scheme 3).

  图式 3

  

  图式 3.  含双脲基团的大环化合物3的合成

  Scheme 3.  Synthesis of the macrocycle 3 with bis-urea groups

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  吡啶作为建筑单元构建出含双脲基大环分子2, 可以通过自组装形成紧密的一维圆柱状结构.因为其内部含有脲基, 氧原子上有孤对电子, 可以作为分子间氢键作用的受体. 2012年, Shimizu课题组^[14]利用大环主体2的这一特性将其用于三氟乙醇、苯酚、五氟苯酚以及乙二醇等含有羟基类客体化合物的吸附.主客体之间可以通过分子间氢键作用形成非常有序的并且可逆的聚集体.不仅如此, 大环分子2还可以与碘苯分子结合形成有序的主客体复合物.这一发现大大地增强了此类含脲大环的应用范围(Scheme 4).

  图式 4

  

  图式 4.  大环化合物2与不同醇分子的组装

  Scheme 4.  Assembly of the macrocycle 2 with different alcohol molecules

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  2013年, Shimizu课题组^[15]将含脲大环分子进行了修饰, 以二苯甲酮作为建筑基元在一定的条件下合成含脲大环分子4, 羰基的引入不仅使环的空腔直径增大到约0.7 nm, 而且衍生出新的催化性能.通过单晶衍射验证了大环分子4通过分子间的氢键以及芳环之间的π-π堆积作用形成稳定的分子管构型, 2-甲基-2-丁烯和异丙苯等客体分子可以进入空腔内部.在紫外光照射以及有氧环境下选择性氧化得到对应的醇(Scheme 5).

  图式 5

  

  图式 5.  大环化合物4参与的选择性氧化反应

  Scheme 5.  The macrocycle 4 participate in selective oxidation reactions

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  2013年, 王乐勇课题组^[16]基于二芳基乙烯为建筑单元, 分别经过多步合成反应得到了两种含脲大环分子5a/5b, 该小组还通过紫外-可见光谱详细研究了二者的光致变色行为, 并在分子的结构上对实验结果进行了具体分析.大环化合物5a相对5b而言, 因为空腔较小约束了分子内的构象变化, 从而5b体现出较好的光致变色现象.遗憾的是没有得到两种大环分子的单晶结构, 只能从其前体的单晶构型以及核磁共振谱来推测分子结构.

  2013年, 陈金平课题组^[17]利用羰基二咪唑和氨基高效合成脲基团的反应以及三聚氯氰分步取代反应的特点, 通过片段偶联法方便地合成骨架中含有双脲基团-氧杂大环化合物6a, 分步产率达到54%.通过对大环侧链的修饰改造得到6b/6c, 并运用吸收光谱和核磁共振方法研究了它们与卤素阴离子的相互作用, 得到的大环化合物可与卤素阴离子以1:1模型结合, 结合常数达到10⁵~10⁸ L·mol^－1, 结合强度顺序为: F^－＞Cl^－＞Br^－＞I^－.

  2014年, Beck课题组^[18]构建了基于二苯乙炔二胺类衍生物与羰基二咪唑两个含脲大环分子7a/7b, 具有较高的收率(均达到了60%), 而且反应的后处理简单, 产物易于分离.在高温(T＞130 ℃)真空升华下7a可以转化成吲哚-喹啉酮.相比较7a而言, 因为环上多了炔基, 导致7b具有更大的空腔.在极性溶剂N, N-二甲基甲酰胺(DMF)或者二甲基亚砜(DMSO)的环境中, 可以得到7b与溶剂分子复合物的单晶结构.从单晶结构中发现, 大环呈现近平面结构, 分子中双脲基(与平面夹角28°)上的N—H均指向空腔内部, 可以作为较好的氢键供体与富电子的原子或离子结合.该小组通过核磁共振氢谱, 详细研究了两种大环分子与常见的阴离子的键合作用, 发现大环分子均可以与阴离子有键合作用.其中大环分子7b与氯离子(Cl^－)具有较强的分子间作用(Scheme 6).

  图式 6

  

  图式 6.  含脲大环化合物7a/7b的合成

  Scheme 6.  Synthesis of the macrocycles 7a and 7b with bis-urea groups

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  2015年, 蒋伟课题组^[19]以2, 6-二羟基萘作为反应原料, 经过多步反应合成两种构型异构的含脲大环分子8a/8b.产物的结构通过二维核磁以及单晶衍射得到证实.与之前其他课题组合成的含脲大环不同的是, 这两种大环分子具有较大且较深的空腔, 并且脲基中的N—H均指向空腔内部(图 1).无论是反式构型的8a还是顺式构型的8b, 都可以与乙腈溶剂分子通过分子间的氢键作用形成较好的主客体复合物.受此实验现象的启发, 该小组用核磁共振方法详细研究了这两种含脲大环与1, 4-二氧六环、吡嗪、三乙烯二胺等有机小分子的识别性能.在氯仿的非极性环境下, 这些有机小分子均可以进入大环空腔内部, 通过环上N—H与客体中的氢键受体原子结合形成稳定的主客体复合物, 其中反式构型大环8a与三乙烯二胺的键合能力最强.

  图 1

  

  图 1.  含脲大环化合物8a/8b的结构

  Figure 1.  Structure of macrocycles 8a and 8b with bis-urea groups

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  图 2

  

  图 2.  含脲大环化合物8和9与不同客体的识别

  Figure 2.  Recognition of urea macrocyclic compounds 8 and 9 with different guests

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  蒋伟课题组继续研究了此类大环分子. 2016年, 该小组^[20]对大环上的氢键供体基团进行了修饰, 得到了含双硫脲的大环分子9a/9b, 并详细研究了四种大环分子的分子识别性能.相比较含脲大环8a/8b, 含硫脲的大环分子9a/9b具有更强的氢键供体能力, 在主客体作用中体现出与客体具有更强的键合作用.不仅如此, 该小组^[21]还发现这四种大环分子还可以与芳香族化合物通过分子间的C/N才H…π相互作用得到较好的识别性能.

  Kondo课题组^[22]基于联萘为建筑基元合成的双脲大环分子10与氯离子(Cl^－)具有较好的分子识别作用, 并从其主客体复合物的单晶结构中发现存在两种对映体构型. 2019年, Kondo小组^[23]详细研究了大环化合物10与四种不同的手性羧基阴离子的识别行为(图 3).先通过紫外-可见滴定法(UV-vis titrations)确定了主客体复合物的键合计量比为1:1.该大环分子结构中脲基的四个N—H基团以及主客体间的CH-π协同作用下表现出较好的分子识别行为, 利用核磁滴定(¹H NMR titrations)法测得大环主体与手性羧基阴离子Ac-LeuO^－具有较好的识别能力.在此基础上也运用了圆二色谱滴定法(CD spectral titrations)详细研究了大环分子10与手性羧基阴离子Ac-LeuO^－客体的分子识别.并且通过密度泛函理论(Cartesian coordinates of DFT calculations)计算得出大环分子逆时针的扭曲构象是影响不对称识别的主要因素.此研究中的大环分子可以作为一种很好的手性分子探针, 通过与客体分子间的氢键作用实现手性诱导和检测.

  图 3

  

  图 3.  含脲大环化合物10与不同客体分子的识别

  Figure 3.  Recognition of urea macrocyclic compound 10 with different guests

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  2019年, Davis课题组^[24]报道了基于脲基构建的水溶性分子笼11, 在水相环境中实现对β-呋喃糖苷类有机物较好的识别作用.分子笼11的分子结构中含有6个脲基, 并且其中的N—H均指向分子内部.其侧链(R)修饰了具有多个“树枝状”的水溶性基团, 以增强分子的水溶性.在分子间氢键以及C—H…π等多重分子间作用力下, 分子笼11与葡萄糖的特异性识别作用达到了分子生物水平(键合常数K=18000 L·mol^－1).这一发现对糖尿病人的治疗具有积极的意义.

  图 4

  

  图 4.  含脲大环分子11与葡萄糖分子的识别

  Figure 4.  Recognition of urea macrocyclic compound 11 with glucose

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  2.   基于酰胺键构筑的大环化合物

  近年来, 由酰胺键构建的许多新型大环分子因其独特的分子识别能力和优良的超分子催化性能被国内外学者广泛报道^[25].与(硫)脲基团相似, 酰胺基团中也含有N—H键, 同样可以作为氢键的供体.研究酰胺键构建的大环分子与不同类型的客体分子之间的分子作用, 越来越受到关注, 早期以Leigh小组^[26]、Davis小组^[27]等的研究较为深入.他们不仅合成了多种基于酰胺键构建的新型大环分子, 还在此基础上详细研究了其分子识别及自组装行为.

  Zeng小组^[28]在基于酰胺键构建的大环化合物方面也有独到的研究, 构建出由酰胺键连接的芳环五聚体大环分子, 并通过单晶衍射研究了大环的分子结构, 空腔内部的酰胺N—H与甲氧基上的O原子形成了网状的氢键, 稳定了其“平面圆盘式”的构型. 2011年, 该小组^[29]继续研究了这类五聚体大环分子性能的研究.在之前的工作基础上改变大环分子空腔内部的甲氧基的数目和位置, 精准地调控大环分子的结构和分子识别行为.为了研究这种大环分子在溶剂相中的分子识别性能, 在其空腔外部引入了较长的烷基链以增强其溶解度.在去质子化作用下, 通过等温量热滴定法(ITC)详细研究了大环主体阴离子与不同碱金属离子的键合能力(13, 13b~15b).单晶结构也证实金属离子进入空腔内部形成稳定的主客体复合物.

  Gong小组^[30]合成了由酰胺键连接的芳基的六聚体大环分子, 并研究了其自组装行为. 2011年, 该小组^[31]通过改变建筑单元的侧链取代基团, 分别合成出大环分子16.在核磁共振氢谱中, 16a在CDCl₃的溶剂环境中很难观察到H的化学位移, 即使升高温度至50 ℃也不能明显观察到分子中H的峰形.这在一定程度上说明了因为分子自组装导致了16a环上的H不能够自由交换.通过侧链的修饰, 16b/16c在相同溶剂环境下的核磁共振氢谱才逐渐清晰, 该大环分子的核磁结果受到环境极性以及自身浓度的影响较为明显.动态光散射(DLS)详细研究了大环分子的自组装行为, 在氯仿环境中, 随着16b的浓度从0.25 mmol/L增大到5 mmol/L, 其聚合长度也从550 nm增长到1909 nm.在浓度为9 mmol/L时增长到2045 nm并趋近于平稳.不仅如此, 核磁共振氢谱证实, 大环分子的自组装行为主要是通过分子间的偶极作用以及π-π堆积共同作用的结果.同时也运用扫描电镜(SEM)、透射电镜(TEM)、原子力显微镜(AFM)以及X射线粉末衍射(XRD)等技术研究了大环分子的自组装行为.

  Davis小组^[32]在基于酰胺键构建大环分子方面的研究持续火热.他们多次报道了合成的含酰胺键大环分子可以较好地识别一系列糖类. 2011年, 该小组^[33]在之前的研究基础上改变了建筑基元, 构建了基于联苯的酰胺大环分子17a/17b.通过改变联苯的取代基团, 详细研究了分子间的C—H…π作用对主客体的分子识别影响.他们发现此类大环分子与糖类识别作用是分子间氢键, 主客体间C—H…π作用以及大环分子的疏水性能共同作用的结果.在随后的十年间, Davis小组^[34]不断通过改变不同的含有大π键的建筑基元以增强主客体间C—H…π作用, 合成了多个基于酰胺键构建的大环化合物分子, 并详细研究了在水相环境中的主客体化学, 特异性地识别不同的单糖、二糖以及多糖类客体分子, 取得了较好的研究成果.

  蒋腊生课题组^[35]报道了吡啶N-氧化物作为客体与二酰胺大环化合物18/18b的相互作用, 实验结果表明, 主客体分子之间以1:1络合形成准轮烷结构, 并通过酸碱调控实现分子开关功能. 2012年, 该小组通过吡啶二酰胺大环与碘甲烷反应, 合成了一种阳离子型大环主体化合物19, 并用NMR, ESI-MS进行了结构表征.采用ESI-MS和¹H NMR方法研究了合成的大环化合物与吡啶N-氧化物客体的相互作用, 通过核磁滴定测定了主客体络合物的络合常数^[36].实验结果表明, 阳离子型大环化合物19不仅能与吡啶N-氧化物形成1:1准轮烷型络合物, 而且其络合常数K_a比相应的中性大环化合物18b有显著提高.

  2013年, 黎占亭课题组^[37]以吡啶二胺与1, 3-二异丁基苯作为反应原料, 经过多步有机反应通过1, 3-偶极环加成反应合成出了含有1, 2, 3-三唑的酰胺键大环20a/20b.经过单晶衍射研究发现:无论是大环分子20a, 还是具有更大空腔结构的20b, 分子内三唑上的C—H与苯环侧链的O原子通过氢键作用使得大环的构型稳定.通过核磁滴定法, 荧光滴定法详细研究了此类大环分子与酰胺类, 单糖类以及卤化物等不同客体分子在二氯甲烷, 氯仿中的分子识别行为, 证实无论是哪一种客体分子, 与大环主体上三唑上的N原子之间的作用力比较微弱, 只有在多重分子间的氢键作用下主客体复合物才能够稳定.说明分子间的氢键作用是影响主客体识别的主要因素.该小组后续还研究并合成了含有酰胺与腙共同构建的大环分子^[38].

  受到Glass合成的双酰胺键大环分子^[25a]的启发, 蒋伟课题组^[39]在此基础上做了更加细致的研究. 2016年, 该小组报道了利用合成的两种具有不同构型的水溶性双酰胺键大环分子21a/21b, 在水相环境中实现了对1, 4-二氧六环分子的特异选择性识别, 通过核磁滴定法、荧光滴定法以及恒温滴定量热法(ITC)详细研究了分子间的识别行为(图 5).研究发现不同构型的大环分子对1, 4-二氧六环的键合能力不同, 顺式构型的大环21a具有与客体更强的键合能力, 对1, 4-二氧六环的键合常数达到了13500 L·mol^－1.

  图 5

  

  图 5.  大环化合物20a/20b与不同的客体分子

  Figure 5.  Macrocycles 20a/20b and different guests

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  2016年, Luis课题组^[40]报道了基于阴离子模板效应高效合成酰胺键大环.该小组以缩氨酸衍生物22-1与间苯二甲酰亚胺22-2为反应底物, 在二氯甲烷的溶剂环境中加入不同的阴离子作为模板(Cl^－, Br^－, I^－)合成大环22a/22b) (Scheme 7).实验结果发现:无论是哪一种缩氨酸衍生物作为反应底物, 加入氯离子作为模板的反应可以较高产率的得到相应的酰胺键大环22a.这种合成方法为酰胺键大环的合成提供了一条可借鉴的实验方法.

  图式 7

  

  图式 7.  氯离子模板效应合成大环化合物22a/22b

  Scheme 7.  Macrocycles 22a and 22b synthesized by chloride-templated amide bond formation

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  2017年, 袁立华课题组^[41]构建含有6个酰胺键的大环分子23, 并详细研究了与不同的咪唑盐类客体的分子识别性能.大环分子23的空腔直径达到0.817 nm, 可以较好的包结咪唑环(0.45 nm)(图 6).改变咪唑环上的取代基的大小或者抗衡的阴离子, 二者的主客体复合物能够较好地形成稳定的离子液体.通过改变体系的浓度, 竞争离子以及体系的酸碱度, 可以实现对这种复合物离子液体的临界溶液温度的精准控制.更为有趣的是, 大环分子23与碘离子咪唑环形成的主客体复合物可以分离两种不同的有机染料, 加深了超分子复合物的应用范围.

  图 6

  

  图 6.  大环化合物23与不同的客体分子

  Figure 6.  Macrocycle 23 and guests

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  朱必学课题组^[42]一直致力于酰胺大环化合物的合成及其阴离子识别性能研究. 2018年, 该小组^[43]通过Schiff碱缩合成环作用, 从N, N'-(6-胺基-2-吡啶基)-1, 3-二甲酰亚胺苯和5, 5'-亚甲基双水杨醛反应制备得到同时含间苯二甲酰胺单元以及酚环的[1+1] Schiff碱大环24.采用¹H NMR、FABMS和元素分析等手段对大环进行了表征.通过X射线单晶衍射分析了大环的晶体结构, 结果表明大环分子具有折叠钳式结构, 在晶态结构中大环分子间通过氢键, π…π堆积作用自组装为具有1D槽的柱阵列结构.同时还通过紫外-可见吸收光谱滴定技术对大环与系列阴离子的键合作用考察, 结果表明大环24对H₂PO₄^－, H₂PO₄^－具有识别作用.进一步运用紫外-可见吸收光谱、核磁和等温量热滴定等技术对主客体识别行为进行了考察.结果表明, 大环24与H₂PO₄^－形成键合比为1:1的配合物, 与HP₂O₄^－形成键合比为2:1的夹心式配合物结构.

  受到Leigh小组^[44]合成的含有酰胺键大环分子的影响, 2019年, María课题组^[45]以二酰氯25a与双苄基胺25b作为反应底物, 通过高度稀释法合成含有四个酰胺键的大环化合物25, 产率仅有8% (Scheme 8).通过核磁共振氢谱以及高分辨质谱证实了得到的是[2+2]构型的产物.该小组还在二甲基亚砜作为溶剂中培养得到了大环分子的单晶, 从单晶结构中可以看出, 两个溶剂分子进入了大环分子的空腔内部, 通过分子间的氢键结合形成较为稳定的结构.

  图式 8

  

  图式 8.  大环化合物25的合成

  Scheme 8.  Synthesis of the macrocycle 25

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  3.   展望

  鉴于氢键供体基团构筑大环化合物在分子识别、超分子催化、自组装方面有许多新颖的特性, 许多新型的含有氢键供体基团(脲基、酰胺基以及胺基)被逐渐报道出来.因这类大环分子的空腔内部具有氢键供体基团, 通过研究可以模拟生命体内的分子识别行为, 因此对此类大环化合物的研究一直方兴未艾.然而目前合成的含有氢键供体基团构筑大环化合物大多合成路线较长, 产率较低, 且水溶性较差.如何通过改变有机合成路线方法来提高产率以及增加大环分子的水溶性, 将是此类大环化合物在合成研究中的主要方向.同时, 在水相环境中对具有独特性能的客体分子(药物分子、糖类、有机环境污染物)的识别, 自组装以及超分子催化反应将成为超分子化学研究的热点内容之一.

  
  
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  图式 1  含双脲基团的大环化合物1的合成及其催化反应

  Scheme 1  Synthesis of the macrocycle 1 with bis-urea groups and its catalytic reaction

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  图式 2  含双脲基团的大环化合物2的合成

  Scheme 2  Synthesis of the macrocycle 2 with bis-urea groups

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  图式 3  含双脲基团的大环化合物3的合成

  Scheme 3  Synthesis of the macrocycle 3 with bis-urea groups

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  图式 4  大环化合物2与不同醇分子的组装

  Scheme 4  Assembly of the macrocycle 2 with different alcohol molecules

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  图式 5  大环化合物4参与的选择性氧化反应

  Scheme 5  The macrocycle 4 participate in selective oxidation reactions

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  图式 6  含脲大环化合物7a/7b的合成

  Scheme 6  Synthesis of the macrocycles 7a and 7b with bis-urea groups

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  图 1  含脲大环化合物8a/8b的结构

  Figure 1  Structure of macrocycles 8a and 8b with bis-urea groups

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  图 2  含脲大环化合物8和9与不同客体的识别

  Figure 2  Recognition of urea macrocyclic compounds 8 and 9 with different guests

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  图 3  含脲大环化合物10与不同客体分子的识别

  Figure 3  Recognition of urea macrocyclic compound 10 with different guests

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  图 4  含脲大环分子11与葡萄糖分子的识别

  Figure 4  Recognition of urea macrocyclic compound 11 with glucose

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  图 5  大环化合物20a/20b与不同的客体分子

  Figure 5  Macrocycles 20a/20b and different guests

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  图式 7  氯离子模板效应合成大环化合物22a/22b

  Scheme 7  Macrocycles 22a and 22b synthesized by chloride-templated amide bond formation

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  图 6  大环化合物23与不同的客体分子

  Figure 6  Macrocycle 23 and guests

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  图式 8  大环化合物25的合成

  Scheme 8  Synthesis of the macrocycle 25

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