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• 白藜芦醇(Resveratrol，1，化学名(E)-5-[2-(4-羟苯基)-乙烯基]-1, 3-苯二酚)是广泛存在于落花生属、松属、蓼属、藜芦属以及葡萄属植物中的多酚类化合物。白藜芦醇具有延缓衰老、抗肿瘤、抗阿尔茨海默症、抗糖尿病等多种生物活性^[1~4]，现已收载于欧洲药典、英国药典、马尔代夫大药典，目前在我国、美国和日本主要用于膳食补充剂。

  国内外报道的白藜芦醇的合成方法主要可以归纳为5类：(1) Wittig反应，通过磷叶立德与醛缩合构建双键。该路线需制备磷叶立德试剂，试剂昂贵，反应条件苛刻，且产物与副产物氧化膦难以分离^{[5, 6]}；(2) Wittig-Horner反应，通过膦酯与醛缩合生成双键。虽然该反应可以获得单一的反式目标产物，且操作便利、成本低，但其反应步骤较多，总收率较低^[7]；(3)Perkin反应，通过羧酸的α-活泼氢与羰基缩合脱水形成α, β-不饱键。方法中脱羧反应条件较为苛刻，且所得产物为顺式构型，需进行异构化转化，操作繁琐^[8]；(4)Heck反应，通过卤代芳烃与烯烃在强碱条件下经钯催化发生偶联反应。该路线可选择性生成反式构型产物，但卤代物制备污染较大^[9]；(5)利用碳负离子与羰基化合物缩合，由碳负离子与羰基发生亲核加成反应构建烯烃得到目标产物。该路线需先制备苄醇的硅衍生物，且缩合步骤需使用金属锂，操作要求高^[10]。

  笔者课题组将芳基酰肼作为新型芳基化试剂用于芳基烯烃的芳基化反应中，为二芳基烯烃类药物分子骨架的高效合成提供了便捷途径^[11~13]。本文在参考相关文献^[11~15]的基础上，进一步探索了该方法在“明星分子”—白藜芦醇合成上的应用。具体反应路线为：以3, 5-二甲氧基苯胺为起始原料，经重氮化及还原得到3, 5-二甲氧基苯肼(3)；其在三乙胺存在下经醋酐乙酰化制得N′-3, 5-二甲氧基苯基乙酰肼(4)；随后在PdCl₂/CuI共催化下，以三氟乙酸(TFA)为添加剂，中间体4与4-甲氧基苯乙烯通过Mizoroki-Heck偶联反应得到白藜芦醇三甲基化产物(5)；中间体5经BBr₃脱甲基得目标化合物白藜芦醇(1)。该路线的关键反应步骤为二芳基烯烃的构建。化合物4及4-甲氧基苯乙烯稳定性好，反应过程无需配体参与，空气作氧化剂即可实现偶联反应。整条反应路线操作简便、步骤少且原料廉价易得，总收率达31.9%。合成路线见图式 1。

  Scheme 1

  

  Scheme 1.  化合物1的合成路线

  Scheme 1.  Synthetic route of compound 1

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  1.   实验部分

  1.1   主要仪器与试剂

  Xevo G2-XS UPLC-QTOF高分辨质谱仪(美国沃特世公司)；Varian Mercury-600核磁共振谱仪(美国瓦里安公司)。所用试剂均为市售化学纯或分析纯级。

  1.2   化合物的合成

  1.2.1   3, 5-二甲氧基苯肼(3)的合成^[14]

  称取3.0g(19.50mmol)3, 5-二甲氧基苯胺溶于30mL 6.0mol/L HCl中，控制温度在0℃以下，约20min内滴加1.38g(20.0mmol)NaNO₂的7.50mL水溶液，于0℃反应1h。TLC检测无原料后，滴加10.40g(46.09mmol)SnCl₂的60mL 6mol/L HCl溶液，滴加过程中逐渐生成类白色固体。滴加完毕后室温反应过夜。过滤，干燥后得褐色固体1.72g，熔点99~102℃。¹H NMR (400 MHz，DMSO-d₆) δ：10.01(s，2H)，8.16(s，1H)，6.20~6.11(m，2H)，6.10(t，J=2.1Hz，1H)，3.71(s，6H)；HRMS-ESI(m/z)：C₈H₁₂N₂O₂ [M+H]⁺，理论值169.0977，实测值169.0970。

  1.2.2   N′-乙酰基-3, 5-二甲氧基苯肼(4)的合成^[12]

  称取1.0g上一步粗产物溶于20mL二氯甲烷，加入2.25mL(16.21mmol)三乙胺，缓慢滴加4mL (37.78mmol)乙酸酐，常温下搅拌反应24h。反应液用20mL CH₂Cl₂稀释，然后倒入20mL水中萃取。分出的有机相分别用饱和NaHCO₃(2×30mL)和饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，蒸干溶剂，得1.12g褐色油状物。¹H NMR (400MHz，CDCl₃) δ：6.50 (d，J=2.1Hz，2H)，6.44(s，1H)，3.78(s，6H)，2.16(s，3H)；HRMS-ESI(m/z)：C₁₀H₁₅N₂O₃ [M+H]⁺，理论值211.1083，实测值211.1089。

  1.2.3   白藜芦醇三甲醚(5)的合成^[11]

  将840mg(4.0mmol)中间体4加到5mL DMSO中，搅拌溶解，再加入35.4mg(0.2mmol)PdCl₂、76mg(0.40mmol)CuI和0.6mL(8.0mmol)TFA，最后加入0.59mL(4.40mmol)4-甲氧基苯乙烯，反应体系加热至80℃反应12h。TLC监测(石油醚:乙酸乙酯/5:1)至反应毕，冷至室温，乙酸乙酯(2×10mL)萃取，依次用10mL饱和NaCl溶液和10mL水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯体积比5:1)纯化得类白色固体834mg，收率77.2%，熔点53~55℃(文献值^[16]54~57 ℃)。¹H NMR (600MHz，CDCl₃)δ：7.45(d，J=8.7Hz，2H)，7.04(d，J=16.2Hz，1H)，6.92~6.89(m，3H)，6.65(d，J=2.2Hz，2H)，6.38(t，J=2.2Hz，1H)，3.83(s，9H)；MS (m/z)：270.73。

  1.2.4   白藜芦醇(化合物1)的合成

  将500mg(1.85mmol)中间体5加入5mL甲苯中，N₂保护，控温0℃以下，用注射器加入0.58mL(5.55mmol)BBr₃，继续搅拌0.5h，恢复至室温搅拌1.5h。反应毕，冷却至0℃以下，缓慢滴加15mL饱和NaHCO₃溶液，分出有机层，水相再用乙酸乙酯(2×15mL)萃取，合并有机层，加活性炭(50mg)和无水Na₂SO₄适量，搅拌0.5h，抽滤，滤液蒸除溶剂得米黄色固体372mg，收率88.1%，熔点253~255℃(文献值^[16] 254~257 ℃)。¹H NMR (600MHz，DMSO-d₆)δ：9.56(d，J=0.9Hz，1H)，9.21(d，J=2.3Hz，2H)，7.39(d，J=8.5Hz，2H)，6.93(d，J=16.3Hz，1H)，6.82(d，J=16.3Hz，1H)，6.75(dd，J=8.4、1.3 Hz，2H)，6.39(s，2H)，6.12(s，1H)；¹³C NMR(151MHz，DMSO-d₆)δ：158.57，157.28，139.34，128.12，127.93，125.70，115.58，104.35，101.81。HRMS-ESI(m/z)：C₁₄H₁₁O₃ [M-H]^-，理论值227.0708，实测值227.0721。

  2.   结果与讨论

  2.1   钯催化剂的选择及用量优化

  本文报道的合成路线的关键反应步骤为3, 5-二甲氧基乙酰苯肼与4-甲氧基苯乙烯的偶联反应。为提高反应收率和控制生产成本，对该步骤所使用的Pd催化剂的种类和用量进行了优化(见表 1)^[12]。结果表明，PdCl₂作为催化剂时，产物收率和纯度均有较大优势；并且，当PdCl₂用量达到5(mol)%后，再增加的PdCl₂用量对反应收率影响不大，为尽量控制成本，因此确定PdCl₂的用量为5(mol)%即可。

  表 1

  

  表 1  Pd催化剂种类及用量对反应的影响

  Table 1.  Effect of the type and amount of Pd catalysts on the reaction

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  Pd催化剂	PdCl2			Pd(OAc)2	Pd[P(Ph)3]4	Pd2(dba)3
  用量/(mol)%	4.5	5	5.5
  产物收率/%	61.2	77.1	77.4	36.7	Trace	48.2

  2.2   偶联反应机制及其产物顺反(Z/E)异构体分析

  本合成路线中，N′-乙酰基-3, 5-二甲氧基苯肼(4)与4-甲氧基苯乙烯发生Mizoroki-Heck偶联反应，生成产物5。参考文献[12]，推测该步反应的可能机制为酰基芳肼化合物4在催化剂PdCl₂催化氧化下形成酰基二氮烯过渡态中间体，随后在酸的作用下对4-甲氧基苯乙烯发生插入加成，接着再发生还原消除反应得到产物5，同时释放出Pd[0]盐。最后，Pd[0]盐在铜盐作用下氧化为二价钯，进入催化循环。

  从偶联产物5的核磁氢谱可看到，反应没有顺式异构体产生。烯烃氢原子之间的耦合常数为16.3Hz，符合反式烯烃氢原子之间的耦合常数规律(15~17Hz)。因而，可判断所得偶联产物为反式构型。

  3.   结论

  本文选用N′-3, 5-二甲氧基苯基乙酰肼作为新型芳基化试剂，通过其与4-甲氧基苯乙烯发生Mizoroki-Heck反应，可高效且立体选择性地得到三甲基化的白藜芦醇，随后经脱甲基即可得到产品。该路线反应步骤少，条件温和，操作简便，收率稳定，适合用于白藜芦醇的放大制备。

  
  
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  Scheme 1  化合物1的合成路线

  Scheme 1  Synthetic route of compound 1

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  表 1  Pd催化剂种类及用量对反应的影响

  Table 1.  Effect of the type and amount of Pd catalysts on the reaction

  Pd催化剂	PdCl2			Pd(OAc)2	Pd[P(Ph)3]4	Pd2(dba)3
  用量/(mol)%	4.5	5	5.5
  产物收率/%	61.2	77.1	77.4	36.7	Trace	48.2

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