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• 吲哚里西啶生物碱(Indolizidine alkaloids)是一类具有哌啶环和吡咯环稠合的氮杂双环[4.3.0]壬烷骨架结构的生物碱(图 1).该类生物碱常见于两栖类动物的皮肤中, 因其具有独特的生理特性和极高的药用价值而受到了广泛的关注^[1]. (-)-吲哚里西啶167B [(-)-indolizi-dine 167B, 1]和(-)-吲哚里西啶209D [(-)-indolizidine 209D, 2]是从热带雨林箭毒蛙(Dendrobates)皮肤分泌物中分离提取得到, 且含量稀少的吲哚里西啶生物碱^[2].虽然它们仅在氮杂双环[4.3.0]壬烷骨架的5-位含有一个烷基, 结构相对简单, 但一直吸引许多化学家的合成研究兴趣^[3].此外, 哌啶类生物碱(+)-毒芹碱[(+)-coniine, 3]也是备受关注的天然生物碱^[4].它是从斑点毒芹(spotted hemlock)中分离出的哌啶环2-位取代的哌啶生物碱, 具有高毒性, 可诱发箭毒麻痹, 但少量使用时具有抗痉挛的生理作用^[5].

  图 1

  

  图 1.  (-)-吲哚里西啶167B、(-)-吲哚里西啶209D和(+)-毒芹碱的结构

  Figure 1.  Structures of (-)-indolizidine 167B, (-)-indolizidine 209D and (+)-coniine

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  这些结构相对简单的天然生物碱被广泛关注的原因, 除本身具有独特的生理活性和药用价值外, 还在于能够实现它们的大量制备, 以及可以检验新反应和新方法的可行性和效果.如2009年, Rovis等^[3b]发展了铑催化炔与烯基异氰酸酯的不对称[2+2+2]环加成反应直接构建氮杂双环手性骨架, 并简洁、高效地完成了(-)-吲哚里西啶209D的不对称合成; 2019年Breit等^[4h]发展了铑催化分子内联烯的不对称氢胺化反应合成烯基取代氮杂环的新反应, 并利用该反应完成了(+)-毒芹碱以及具有吲哚里西啶手性骨架的(+)-去氢毒芹碱[(+)-co-niceine]的不对称合成; 最近, Morken等^[3h]发展了镍催化烷基烯基硼与烷基碘的共轭交叉偶联反应不对称合成手性硼烷.他们也基于该不对称催化反应, 建立了分子内还原胺化结合分子内胺基取代构建氮杂双环骨架, 和分子内胺基对硼酸酯的胺化构建哌啶环的策略, 并分别完成了(-)-吲哚里西啶209D和(+)-毒芹碱的不对称合成.

  近年来, 我们一直关注发展高效不对称催化氢化新反应来合成手性醇.针对具有挑战性的手性脂肪醇的不对称合成, 设计发展了通过酯基氢化的消旋δ-羟基酯动力学拆分的不对称催化氢化新反应^[6].采用高效手性螺环吡啶胺基膦配体的铱催化剂Ir-SpiroPAP^[7], 对一系列δ-烷基取代消旋δ-羟基酯给出了优秀的拆分效果, 氢化得到的二醇和回收的δ-羟基酯的ee值最高可分别达到96%和99%.拆分的效率也非常高, 可给出52000的高转化数, 且几乎不影响拆分效果.这为手性脂肪醇的不对称合成提供了高效新方法.我们也基于这一高效不对称催化氢化拆分方法, 实现了手性药物(R)-利索茶碱[(R)-lisofylline]和天然产物(+)-灵猫香[(+)-civet]的不对称合成.本文报道用这一高效的不对称催化氢化拆分方法得到的手性脂肪醇为手性原料不对称合成(-)-吲哚里西啶167B (1)和(+)-毒芹碱(3).

  1.   结果与讨论

  依据(-)-吲哚里西啶167B (1)和(+)-毒芹碱(3)的结构特征, 设想了如Scheme 1所示的合成设计.选取消旋δ-正丙基-δ-羟基酸乙酯[(rac)-4]为氢化底物, 经手性螺环吡啶胺基膦配体的铱催化剂Ir-(R)-SpiroPAP催化的不对称氢化拆分方法来制备所需的手性δ-羟基酸乙酯(S)-4和手性1, 5-二醇(R)-5.然后从手性δ-羟基酸乙酯(S)-4出发, 经羟基的保护、酯转化为Weinreb酰胺、格氏试剂的加成反应合成带缩醛基团的手性酮(S)-6.接着经去硅基保护、羟基活化以及Mitsunobu取代反应完成叠氮的引入, 得到手性中间体(R)-7.最后, 再经分子内的还原胺化反应一步完成氮杂双环[4.3.0]壬烷骨架的构建, 实现(-)-吲哚里西啶167B (1)的不对称合成.而以氢化得到的另一产物手性1, 5-二醇(R)-5为原料, 经甲磺酰化活化羟基, 然后再经胺基取代环化等步骤完成手性哌啶环的构建, 实现(+)-毒芹碱(3)的不对称合成.

  图式 1

  

  图式 1.  (-)-吲哚里西啶167B和(+)-毒芹碱的不对称合成设计

  Scheme 1.  Design of asymmetric synthesis of (-)-indolizidine 167B and (+)-coniine

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  按照合成设计, 先采用已发展的消旋δ-羟基酯经酯基氢化的动力学拆分方法完成了消旋δ-羟基辛酸乙酯[(rac)-4]的不对称催化氢化合成所需的光学活性手性δ-羟基酸乙酯(S)-4和手性1, 5-醇(R)-5^[6a] (Scheme 2).依据已建立的氢化反应条件, 以及结合合成目标分子所需手性起始原料的构型, 选取Ir-(R)-SpiroPAP为催化剂, 在催化剂用量为0.002 mol% (S/C=50000), 初始氢气压力为2.02 MPa的反应条件下对(rac)-4进行克级规模的不对称催化氢化.反应24 h后, 获得了52%的转化率, 并分别以43%的产率和96% ee以及47%的产率和96% ee分离得到δ-羟基酸乙酯(S)-4和手性1, 5-二醇(R)-5.该结果与我们先前报道的在0.1 mol%催化剂用量时的结果相当, 再次表明减少催化剂的用量, 且放大量催化氢化消旋δ-羟基酸乙酯并不影响反应的拆分效果.

  图式 2

  

  图式 2.  克级规模不对称催化氢化消旋5-羟基辛酸乙酯[(rac)-4]

  Scheme 2.  Gram-scale asymmetric hydrogenation of racemic ethyl 5-hydroxoctanoate [(rac)-4]

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  接着, 用δ-羟基酸乙酯(S)-4为起始原料, 开展了(-)-吲哚里西啶167B (1)的不对称合成研究(Scheme 3).先将光学活性的δ-羟基酸乙酯(S)-4中的羟基用硅烷保护, 以92%的产率得到硅烷保护的化合物(S)-8.在三甲基铝存在的反应条件下, (S)-8与N, O-二甲基羟胺发生交换反应得到相应的Weinreb酰胺(S)-9, 产率为93%. Weinreb酰胺(S)-9与含有缩醛基的格氏试剂反应, 以96%的产率得到相应的硅烷保护的羟基酮(S)-6.采用四丁基氟化胺(TBAF)脱除羟基上的硅烷保护基后, (S)-6转化为相应的羟基酮(S)-10a的同时, 也因游离的羟基对羰基亲核进攻部分转化为半缩酮(S)-10b. (S)-10a和(S)-10b是一对互变异构体, 比值约为7:3, 分离产率为82%.在三乙胺存在的条件下, 用甲磺酰氯处理这对互变异构体, 将其转化为相应的磺酸酯后, 直接与叠氮化钠反应, 以60%的产率得到相应的叠氮化合物(R)-11.该步反应产率低的原因主要是羟基酮和半缩酮互变异构影响羟基的活化和叠氮取代.随后用烯盐酸处理叠氮化合物(R)-11游离出醛基得到(R)-7, 再经钯碳催化氢化, 并发生分子内的还原胺化反应顺利构建了氮杂双环[4.3.0]壬烷结构, 完成了(-)-吲哚里西啶167B (1)的不对称合成.以δ-羟基酸乙酯(S)-4为起始原料计算, 该合成路线只需8步反应, 总产率达到了25%.

  图式 3

  

  图式 3.  (-)-吲哚里西啶167B的不对称合成

  Scheme 3.  Asymmetric synthesis of (-)-indolizidine 167B

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  (+)-毒芹碱的不对称合成如Scheme 4所示.从手性1, 5-二醇(R)-5出发, 先在三乙胺存在条件下与甲磺酰氯反应活化羟基, 再与苄胺发生取代反应并关环得到相应的环化产物(S)-12, 两步反应的产率为69%.随后用钯碳催化氢化脱苄基并酸化, 以98%的产率得到(+)-毒芹碱(3)的盐酸盐.由此, 以氢化产物手性1, 5-二醇(R)-5为原料, 经3步反应以68%的总产率完成了(+)-毒芹碱(3)的不对称合成.

  图式 4

  

  图式 4.  (+)-毒芹碱的不对称合成

  Scheme 4.  Asymmetric synthesis of (+)-coniine

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  2.   结论

  我们基于课题组前期发展的消旋δ-羟基酯经酯基氢化的动力学拆分不对称催化氢化新反应得到的光学活性δ-羟基酸乙酯(S)-4和1, 5-二醇(R)-5为手性起始原料, 发展并建立了(-)-吲哚里西啶167B (1)和(+)-毒芹碱(3)的不对称合成新路线.所发展的合成路线简洁、高效, 从氢化所得手性原料计算, 分别以分子内还原胺化、胺基取代环化反应为关键步骤8步反应, 25%的总产率和3步反应68%的总产率完成了(-)-吲哚里西啶167B (1)和(+)-毒芹碱(3)的不对称合成.这为吲哚里西啶和哌啶类生物碱的不对称合成提供了高效不对称合成新方法.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  ¹H NMR和¹³C NMR谱使用Bruker AV-400测定, TMS为内标; 产物的旋光使用Perkin Elmer测定; 高分辨质谱(HRMS)用APEXII and ZAB-HS型仪器测定; 产物光学纯度用HPLC (Hewlett Packard Model HP1100 HPLC)测定.实验所用试剂和溶剂均为分析纯, 直接购买使用; 柱层析使用山东省烟台市牟平区康必诺化学试剂厂生产的200~300目硅胶.

  3.2   实验方法

  3.2.1   手性原料(S)-5-羟基辛酸乙酯[(S)-4]和(R)-1, 5-辛二醇[(R)-5]的不对称合成

  在手套箱中分别称取手性螺环铱催化剂Ir-(R)- SpiroPAP (1.1 mg, 0.001 mmol)和叔丁醇钾(224 mg, 2.0 mmol)于2个干燥的20 mL Schlenk管中, 密封后取出手套箱.然后, 分别向两个Schlenk管中加入干燥的乙醇1.0 mL和10.0 mL, 并振摇将固体化合物溶解.另取100 mL干燥的氢化反应内管, 加入消旋的5-羟基辛酸乙酯[(rac)-4, 4.70 g, 25.0 mmol]后放入氢化反应釜中, 并将体系置换为氮气.接着用注射器快速向氢化釜的反应内管中依次加入上述制备好的铱催化剂的乙醇溶液(0.5 mL, 0.0005 mmol, 0.001 mmol/mL)和叔丁醇钾的乙醇溶液(9.0 mL, 1.8 mmol, 0.2 mmol/mL), 将体系置换为氢气氛围后充氢气至2.02 MPa, 在室温(25 ℃)下搅拌反应24 h.缓慢释放氢气, 将体系转移至圆底烧瓶, 减压脱除溶剂, 经硅胶柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=3:1~1:3]先分离得到2.02 g无色油状液体(S)-4, 产率43%, 96% ee; 接着分离得到1.72 g无色油状液体(R)-5^[6a], 产率47%, 96% ee.

  3.2.2   (S)-5-叔丁基二甲基硅氧基辛酸乙酯[(S)-8]的合成

  在氮气保护下, 往干燥的100 mL两口瓶中加入化合物(S)-4 (1.76 g, 9.4 mmol), 再依次加入咪唑(959 mg, 14.1 mmol)、4-二甲胺基吡啶(115 mg, 0.94 mmol)和40 mL干燥的二氯甲烷.室温下搅拌反应10 min后, 接着加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.70 g, 11.3 mmol), 继续在室温下搅拌反应24 h.反应结束后, 加入20 mL饱和碳酸氢钠淬灭反应, 分液, 并用二氯甲烷萃取水相(20 mL×3).合并有机相后, 用饱和食盐水(20 mL)洗涤, 无水硫酸镁干燥, 抽滤脱溶后经硅胶柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=80:1]得2.61 g无色油状液体(S)-8, 产率92%. [α]_D²⁰-0.4 (c 4.7, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.69~3.61 (m, 1H), 2.29 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.75~1.55 (m, 2H), 1.50~1.28 (m, 6H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.91~0.85 (m, 12H), 0.03 (s, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 173.7, 71.7, 60.2, 39.3, 36.4, 34.5, 25.9, 20.8, 18.5, 18.1, 14.3, 14.2, -4.4, -4.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₃₅O₃Si [M+H]⁺, 303.2350, found 303.2354.

  3.2.3   (S)-N-甲氧基-N-甲基-5-叔丁基二甲基硅氧基辛酰胺[(S)-9]的合成

  在氮气保护下, 往250 mL干燥两口瓶中加入N, O-二甲基羟胺盐酸盐(2.52 g, 25.8 mmol), 用70 mL二氯甲烷将其溶解后, 室温搅拌下缓慢滴加三甲基铝(25.8 mL, 25.8 mmol, 1.0 mol•L^-1, 正己烷).滴加完毕, 继续室温搅拌反应0.5 h后再滴加化合物(S)-8 (2.61 g, 8.6 mmol)溶于30 mL二氯甲烷的溶液, 并加热回流反应3 h.冷却至室温后, 加入0.5 mol/L盐酸淬灭反应, 分液, 二氯甲烷萃取(30 mL×3).合并有机相, 饱和食盐水(30 mL)洗涤, 无水硫酸镁干燥, 抽滤脱溶后经硅胶柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=1:2]得2.55 g无色油状液体(S)-9, 产率93%. [α]_D²⁰-3.4 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 3.70~3.63 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.41 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.74~1.59 (m, 2H), 1.51~1.23 (m, 6H), 0.93~0.84 (m, 12H), 0.04 (d, J=1.2 Hz, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 174.6, 71.9, 61.2, 39.3, 36.7, 32.1, 25.9, 20.5, 18.5, 18.1, 14.3, -4.4, -4.50; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₃₆NO₃Si [M+H]⁺ 318.2459, found 318.2465.

  3.2.4   (S)-8-叔丁基二甲基硅氧基-4-氧代十一醛乙二醇缩醛[(S)-6]的合成

  在氮气保护下, 往250 mL干燥的两口瓶中加入化合物(S)-9 (2.55 g, 8.0 mmol), 并加入60 mL干燥的四氢呋喃将其溶解.在室温下, 缓慢滴加由2-(2-溴乙基)- 1, 3-二噁烷现场制备的格氏试剂(30 mL, 24.0 mmol, 0.8 mol•L^-1)的四氢呋喃(THF)溶液, 并继续室温搅拌反应11 h.用饱和氯化铵(20 mL)淬灭反应, 分液, 乙酸乙酯萃取(20 mL×3), 合并有机相, 饱和食盐水(20 mL)洗涤, 无水硫酸镁干燥.抽滤脱溶后, 经硅胶柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=15:1]得2.76 g无色油状液体(S)-6, 产率96%. [α]_D²⁰-0.8 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 4.89 (t, J=4.4 Hz, 1H), 3.98~3.78 (m, 4H), 3.67~3.58 (m, 1H), 2.51 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.40 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.00~1.92 (m, 2H), 1.69~1.49 (m, 2H), 1.44~1.22 (m, 6H), 0.91~0.83 (m, 12H), 0.02 (s, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 210.0, 103.3, 71.8, 64.9, 42.9, 39.3, 36.5, 36.4, 27.5, 25.9, 19.7, 18.5, 18.1, 14.3, -4.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₃₉O₄Si [M+H]⁺ 359.2612, found 359.2616.

  3.2.5   (S)-8-羟基-4-氧代十一醛乙二醇缩醛[(S)-10a]和(6S)-2-羟基-2-[2-(1, 3-二氧戊-2-环)乙基]-6-丙基四氢-2H-吡喃[(S)-10b]的合成

  在氮气保护下, 往50 mL干燥的两口瓶中加入化合物(S)-6 (2.76 g, 7.7 mmol), 20 mL干燥的四氢呋喃, 以及四丁基氟化铵(38.5 mL, 38.5 mmol, 1.0 mol•L^-1)的THF溶液, 并在室温下搅拌反应20 h.用饱和氯化铵(20 mL)淬灭反应, 分液, 乙酸乙酯萃取(20 mL×3), 合并有机相, 饱和食盐水(20 mL)洗涤, 无水硫酸镁干燥.抽滤脱溶后, 经硅胶柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=3:1]得1.54 g无色油状液体(S)-10a及其半缩酮(S)-10b的混合物, 产率82%. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 4.93~4.81 (m, 1H), 4.01~3.89 (m, 2H), 3.88~3.78 (m, 2.3H), 3.59~3.49 (m, 0.7H), 3.32 (s, 0.2H), 2.51 (t, J=7.2 Hz, 1.4H), 2.44 (t, J=7.2 Hz, 1.4H), 1.99~1.90 (m, 1.7H), 1.86~1.51 (m, 4H), 1.48~1.22 (m, 6H), 0.95~0.81 (m, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 210.2, 104.3, 103.2, 95.4, 71.0, 69.3, 64.9, 42.5, 39.6, 38.4, 36.7, 36.5, 36.4, 34.0, 31.2, 27.5, 26.6, 19.6, 19.2, 18.8, 18.6, 14.0.

  3.2.6   (R)-8-叠氮基-4-氧代十一醛乙二醇缩醛[(R)-11]的合成

  在氮气保护下, 往50 mL干燥的Schlenk瓶中加入(S)-10a和(S)-10b的混合物(635 mg, 2.6 mmol), 加入20 mL二氯甲烷将其溶解后冷却至-20 ℃.随后, 依次缓慢滴加三乙胺(394 mg, 3.9 mmol)和甲磺酰氯(388 mg, 3.4 mmol), 并在该温度下继续搅拌反应3 h.用饱和碳酸氢钠(10 mL)淬灭反应, 分液, 乙酸乙酯萃取(10 mL×3), 合并有机相, 饱和食盐水(10 mL)洗涤, 无水硫酸镁干燥, 抽滤脱溶后得无色油状液体.随后, 将该无色液体中溶于20 mL N, N-二甲基甲酰胺后, 分批加入叠氮化钠(3.38 g, 52 mmol), 并在100 ℃下搅拌反应20 h.冷却至室温后, 过滤除去叠氮化钠, 依次用水(10 mL×3)和饱和食盐水(10 mL)洗涤, 无水硫酸镁干燥.抽滤脱溶后, 经硅胶柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=10:1]得420 mg无色油状液体(R)-11, 产率60%. [α]_D²⁰-2.8 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 4.86 (t, J=4.4 Hz, 1H), 3.95~3.74 (m, 4H), 3.25~3.14 (m, 1H), 2.48 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.41 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.97~1.88 (m, 2H), 1.75~1.53 (m, 2H), 1.52~1.26 (m, 6H), 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 209.3, 103.1, 64.8, 62.5, 42.0, 36.3, 36.2, 33.6, 27.4, 20.2, 19.1, 13.7; HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₂₃N₃O₃Na [M+Na]⁺ 292.1632, found 292.1636.

  3.2.7   (R)-8-叠氮基-4-氧代十一醛[(R)-7]的合成

  往50 mL单口瓶中称取入化合物(R)-11 (250 mg, 0.93 mmol), 加入9 mL四氢呋喃.搅拌均匀后, 加入9 mL 2 mol/L盐酸溶液, 并室温搅拌反应4 h.分液漏, 乙酸乙酯萃取(5 mL×3), 合并有机相, 饱和食盐水(10 mL)洗涤, 无水硫酸镁干燥.抽滤脱溶后, 经硅胶柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=5:1]得186 mg无色油状液体(R)-7, 产率89%. [α]_D²⁰-6.6 (c 2.0, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 9.80 (s, 1H), 3.32~3.20 (m, 1H), 2.80~2.69 (m, 4H), 2.52 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.83~1.59 (m, 2H), 1.54~1.35 (m, 6H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 208.1, 200.4, 62.5, 42.1, 37.4, 36.4, 34.6, 33.6, 20.2, 19.3, 13.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₁H₁₉N₃O₂Na [M+Na]⁺ 248.1369, found 248.1372.

  3.2.8   (-)-吲哚里西啶167B [(-)-1]的合成

  往干燥的氢化反应内管中加入化合物(R)-7 (50 mg, 0.22 mmol)、质量分数为10%的钯/碳(23 mg, 0.022 mmol)以及5 mL甲醇, 充氢气至1.01 MPa, 室温搅拌反应4 h.缓慢释放氢气后, 过滤, 脱溶后得无色液体.加入5 mL乙酸乙酯稀释, 用1 mol/L盐酸(5 mL)酸化, 分液, 乙酸乙酯(5 mL)洗涤水层.随后, 缓慢加入饱和碳酸氢钠至水层, 并将水层中和至呈弱碱性, 再用乙酸乙酯萃取水层(5 mL×3), 合并新萃取的有机相, 饱和食盐水(5 mL)洗涤, 无水硫酸镁干燥, 抽滤脱溶后得26 mg无色油状液体(-)-吲哚里西啶167B, 产率71%. [α]_D²⁰-101.3 (c 1.0, CH₂Cl₂) [lit.^[8] [α]_D²⁰-106.9 (c 1.1, CH₂Cl₂)]; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 3.26 (dt, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 1.96 (q, J=8.8 Hz, 1H), 1.87~1.57 (m, 8H), 1.49~1.09 (m, 8H), 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 65.0, 63.7, 51.5, 36.9, 31.0, 30.8, 30.5, 24.7, 20.4, 19.1, 14.5.

  3.2.9   (S)-N-苄基-2-丙基哌啶[(S)-12]的合成

  在氮气保护下, 往50 mL干燥的四口瓶中称取入手性二醇(R)-5 (231 mg, 1.58 mmol), 加入10 mL干燥的二氯甲烷将其溶解.待冷却至-20 ℃, 依次缓慢加入三乙胺(479 mg, 4.74 mmol)和甲磺酰氯(450 mg, 3.95 mmol), 并在该温度下进行搅拌反应2 h.用饱和碳酸氢钠(10 mL)淬灭反应, 分液, 二氯甲烷萃取(10 mL×3), 合并有机相, 饱和食盐水(10 mL)洗涤, 无水硫酸镁干燥, 抽滤脱溶后得无色油状液体.将上述无色液体冷至0 ℃下, 加入10 mL苄胺并室温搅拌反应12 h.减压脱除苄胺, 加入乙酸乙酯(10 mL)稀释, 并依次用饱和碳酸氢钠(10 mL)和饱和食盐水(10 mL)洗涤, 无水硫酸镁干燥.抽滤脱溶后, 经硅胶柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=15:1]得236 mg无色油状液体(S)-12, 产率69%. [α]_D²⁰+77.6 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.35~7.27 (m, 4H), 7.25~7.19 (m, 1H), 3.97 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.22 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.73 (dt, J=11.2, 4.4 Hz, 1H), 2.32~2.23 (m, 1H), 2.07~1.97 (m, 1H), 1.71~1.23 (m, 10H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 139.8, 128.9, 128.1, 126.6, 60.6, 57.5, 51.7, 34.1, 30.3, 25.1, 23.7, 18.7, 14.6.

  3.2.10   (+)-毒芹碱的合成

  往20 mL氢化反应内管中加入化合物(R)-12 (17 mg, 0.078 mmol)、质量分数为10%的钯/碳(8.3 mg, 7.8 μmol)、浓盐酸(0.1 mL)和3 mL甲醇.将氢化内管放入反应釜中, 充氢气至1.01 MPa室温搅拌反应10 h.缓慢释放氢气, 抽滤脱溶后得13 mg淡黄色固体(+)-毒芹碱的盐酸盐, 产率98%. m.p. 220~222 ℃; [α]_D²⁰+6.4 (c 1.0, EtOH) [lit.^[4f] m.p. 226~230 ℃; [α]_D²⁰+7.2 (c 1.0, EtOH)]; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 9.23 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 3.62~3.43 (m, 1H), 3.05~2.75 (m, 2H), 2.10~1.58 (m, 7H), 1.58~1.35 (m, 3H), 0.95 (t, J=6.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 57.2, 45.1, 35.4, 28.1, 22.4, 22.2, 18.64, 13.8.

  辅助材料(Supporting Information)  化合物1, 3以及6~12的¹H NMR和¹³C NMR的谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  
  Dedicated to the 40th anniversary of Chinese Journal of Organic Chemistry.
  
• 1. [1]

     (a) Daly, J. W.; Spande, T. F. In Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives, Ed.: Pelletier, S. W., Wiley, New York, 1986, Vol. 4, p. 1.
     (b) Daly, J. W.; Nishizawa, Y.; Padgett, W. L.; Tokuyama, T. Smith, A. L.; Holmes, A. B.; Kibayashi, C.; Arostam, R. S. Neurochem. Res. 1991, 16, 1213.
     (c) Michael, J. P. Nat. Prod. Rep. 2007, 24, 191.
     (d) Michael, J. P. Nat. Prod. Rep. 2008, 25, 139.
     (e) Ratmanova, N. K.; Andreev, I. A.; Leontiev, A.; Momotova, D.; Novoselov, A. M.; Ivanova, O. A.; Trushkov, I. V. Tetrahedron 2020, 76, 131031.

  2. [2]

     (a) Daly, J. W. Fortschr. Chem. Org. Naturst. 1982, 41, 205.
     (b) Aronstam, R. S.; Daly, J. W.; Spande, T. F.; Narayanan, T. K.; Albuquerque, E. X. Neurochem. Res. 1986, 11, 1227.

  3. [3]

     For selected recent papers for enantioselective synthesis of indolizidine 167B and 209D, see: (a) Sun, Z.; Yu, S.; Ding, Z.; Ma, D. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 9300.
     (b) Yu, R. T.; Lee, E. E.; Malik, G.; Rovis, T. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 2379.
     (c) Kapat, A.; Nyfeler, E.; Giuffredi, G. T.; Renaud, P. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 17746.
     (d) Liu, H.; Su, D.; Cheng, G.; Xu, J.; Wang, X.; Hu, Y. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 1899.
     (e) Abels, F.; Lindemann, C.; Schneider, C. Chem.-Eur. J. 2014, 20, 1964.
     (f) Li, Y.-J.; Hou, C.-C.; Chang, K.-C. Eur. J. Org. Chem. 2015, 1659.
     (g) Chiou, W.-H.; Chen, H.-Y. RSC Adv. 2017, 7, 684.
     (h) Koo, S. M.; Vendola, A. J.; Momm, S. N.; Morken, J. P. Org. Lett. 2020, 22, 666.

  4. [4]

     For selected recent papers for enantioselective synthesis of coniine, see: (a) Sattely, E. S.; Cortez, G. A.; Moebius, D. C.; Schrock, R. R.; Hoveyda, A. H. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8526.
     (b) Beng, T. K.; Gawley, R. E. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 12216.
     (c) Ren, H.; Wulff, W. D. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 5656.
     (d) Arena, G.; Zill, N.; Salvadori, J.; Girard, N.; Mann, A.; Taddei, M. Org. Lett. 2011, 13, 2294.
     (e) Damodar, K.; Lingaiah, M.; Bhunia, N.; Das, B. Synthesis 2011, 2478.
     (f) Bosque, I.; Gonzá-Gómez, J. C.; Foubelo, F.; Yus, M. J. Org. Chem. 2012, 77, 780.
     (g) Ren, H.; Wulff, W. D. Org. Lett. 2013, 15, 242.
     (h) Berthold, D.; Geissler, A. G. A.; Giofré, S.; Breit, B. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 9994.

  5. [5]

     Mody, N. V.; Henson, R.; Hedin, P. A.; Kokpol, U.; Miles, D. H. Experientia 1976, 32, 829. doi: 10.1007/BF02003710

  6. [6]

     (a) Yang, X.-H.; Wang, K.; Zhu, S.-F.; Xie, J.-H.; Zhou, Q.-L. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 17426.
     (b) Gu, X.-S.; Li, X.-G.; Xie, J.-H.; Zhou, Q.-L. Acta Chim. Sinica 2019, 77, 598(in Chinese).
     (顾雪松, 李校根, 谢建华, 周其林, 化学学报, 2019, 77, 598.)

  7. [7]

     (a) Xie, J.-H.; Zhou, Q.-L. Acta Chim. Sinica 2014, 72, 778(in Chinese).
     (谢建华, 周其林, 化学学报, 2014, 72, 778.)
     (b) Xie, J.-H.; Liu, X.-Y.; Xie, J.-B.; Wang, L.-X.; Zhou, Q.-L. Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 7329.
     (c) Xie, J.-H.; Liu, X.-Y.; Yang, X.-H.; Xie, J.-B.; Wang, L.-X.; Zhou, Q.-L. Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 201.

  8. [8]

     Back, T. G.; Nakajima, K. J. Org. Chem. 2000, 65, 4543. doi: 10.1021/jo000080p

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  图 1  (-)-吲哚里西啶167B、(-)-吲哚里西啶209D和(+)-毒芹碱的结构

  Figure 1  Structures of (-)-indolizidine 167B, (-)-indolizidine 209D and (+)-coniine

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  图式 1  (-)-吲哚里西啶167B和(+)-毒芹碱的不对称合成设计

  Scheme 1  Design of asymmetric synthesis of (-)-indolizidine 167B and (+)-coniine

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  图式 2  克级规模不对称催化氢化消旋5-羟基辛酸乙酯[(rac)-4]

  Scheme 2  Gram-scale asymmetric hydrogenation of racemic ethyl 5-hydroxoctanoate [(rac)-4]

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  图式 3  (-)-吲哚里西啶167B的不对称合成

  Scheme 3  Asymmetric synthesis of (-)-indolizidine 167B

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  图式 4  (+)-毒芹碱的不对称合成

  Scheme 4  Asymmetric synthesis of (+)-coniine

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