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• 箭毒蛙毒素(－)-batrachotoxin [(－)-BTX (1), 图 1]是20世纪60年代从哥伦比亚北部雨林箭毒蛙(Phyllobates aurotaenia)的皮肤中提取到的甾体类生物碱^[1], 后来在巴布亚新几内亚Pitohui鸟的羽毛中也被发现^[2]. (－)-BTX是目前已知毒性最强的非肽类神经毒素之一, 其LD₅₀仅为2 μg/kg.除了其极强的毒性之外, 它还是一种非常重要的钠离子通道(Na_vs)特异性激活剂, 对研究细胞离子通道的结构和功能具有重要价值^[3].在分离(－)-BTX的同时还得到(－)-batrachotoxinin A [(－)-BTX-A, 2]和(－)-homobatrachotoxin (3)]. (－)-BTX与(－)-BTX-A具有相同的骨架结构, (－)-BTX的C-20位为羟基的吡咯甲酸酯, 而(－)-BTX-A C-20位是一个游离的羟基.后者的毒性要低1000倍, 可以通过酯化反应转化为(－)-BTX. (－)-BTX以及(－)-BTX-A的分子结构包括绝对和相对立体化学, 系通过单晶X射线衍射法以及化学转化得到确定^[4].

  图 1

  

  图 1.  (－)-BTX, homoBTX及(－)-BTX-A的结构

  Figure 1.  Structures of (－)-BTX, homoBTX and (－)-BTX-A

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  (－)-BTX所表现的出色而重要生理活性, 使之极具生物、医药、毒理研究价值.然而其在自然界中的含量极低, 无法满足生物、生化和药化研究的需要.加上该分子具有挑战性的复杂结构, 已成为全合成的重要目标分子.近几十年来, 诸多课题组对此开展了合成研究^[5-9].然而除了Imhof小组^[6]于1972年从11α-乙酰氧基孕酮出发实现了其半合成外, 迄今仅有三个小组完成其全合成. 1998年, Kishi课题组^[7]从(±)-Wieland-Miesher酮(4)出发, 通过分子内Diels-Alder反应和氧杂Michael加成等反应, 首次完成了BTX-A外消旋体(±)-2的全合成(Scheme 1, a). 2016年, Du Bois课题组^[8]从(+)-Hajos-Parrish酮(7, 也称Hajos-Wiechert酮)出发, 通过自由基串联环化等方法, 首次完成了(－)-BTX (1)及其对映体的不对称全合成(Scheme 1, b).最近, 罗陀平课题组^[9]同样从(+)-Hajos-Parrish酮(7)出发, 通过光氧化还原偶联和去对称化等关键反应, 完成了(－)-BTX-A (2)的不对称全合成(Scheme 1, c).此外, 2018年, Inoue小组^[5a]也从(±)-Wieland-Miesher酮(4)出发, 通过桥头自由基偶联及Pd/Ni催化的Ullmann反应等关键反应, 实现了BTX四环核心骨架的构筑.

  图式 1

  

  图式 1.  已报道(±)-BTX-A和(－)-BTX-A全合成路线的主要特征

  Scheme 1.  Key features of the reported total syntheses of (±)-BTX-A and (－)-BTX-A

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  基于本课题组对箭毒蛙生物碱^{[10a- 10b]}、生物活性复杂天然产物^{[10c- 10h]}全合成以及相关高效合成方法学^[11]的兴趣, 我们开展了BTX的全合成研究.本文将报道batrachotoxin不对称全合成的一种新策略及合成探索的初步结果, 即官能化的CD环的构筑.

  1.   结果与讨论

  结构上, (－)-BTXs为甾体生物碱, 以高氧代甾体四环为核心骨架, 包含一个分子内的3β-半缩酮亚结构和一个氮杂氧杂七元桥环, 由此构成该天然产物的六环结构.如Scheme 1所示, 上述Kishi、Du Bois和罗陀平小组的全合成均以AB环为出发点, 依次引入D环和C环, 即采用AB+D+C的合成策略.其他研究组的合成研究大多集中于ABC环的构筑^[5].我们对(－)-BTX (1)进行的逆合成分析见Scheme 2, 采用的是以A环与CDE环通过Diels-Alder反应构筑B环的汇聚合成策略.由于亲双烯体A环13为已知化合物^[12], 因此, 研究的重点是双烯CDE骨架14的构筑. 14可由15经脱氢生成.而后者有望通过对C环共轭烯酮的分子内氧杂共轭加成构造氮杂氧杂七元桥环.在Kishi的全合成中^[7], 该七元桥环系通过对D环共轭烯酮的分子内氧杂共轭加成构筑. CD环16中官能化的角甲基可由烯丙基转化而得.最后, Hajos-Wiechert酮类似物17计划由三酮18通过Hajos-Wiechert型反应^[13](Hajos-Wiechert反应亦称Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert反应)合成^[14].

  图式 2

  

  图式 2.  (－)-Batrachotoxin (1)的逆合成分析

  Scheme 2.  Retrosynthetic analysis of (－)-batrachotoxin (1)

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  合成始于商品化试剂1, 3-环戊二酮19.首先依Williams等^[15]报道的步骤, 在[Pd(Allyl)Cl]₂催化下与烯丙基醋酸酯进行Tsuji-Trost烯丙基化^[16], 以87%的产率得到2-烯丙基1, 3-环戊二酮(20)^[17].随后, 20与1-己烯-3-酮(21)在NEt₃作用下进行Michael加成反应^[18].当按文献方法以乙酸乙酯为溶剂, 顺利得到了三羰基化合物18, 但产率仅为37%.反应产率太低可归因于化合物20在乙酸乙酯中溶解性较差.将溶剂换成四氢呋喃后产率提高到81% (Scheme 1).

  图式 3

  

  图式 3.  化合物24的不对称合成

  Scheme 3.  Asymmetric synthesis of compound 24

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  接下来, 重点研究了三酮18的Hajos-Wiechert型反应^[13], 即有机小分子催化的分子内的去对称化以构筑含手性季碳的CD片段17.经典的Hajos-Wiechert环化反应底物在L-脯氨酸催化下可以获得较高的产率(71%)和对映选择性(99.5% ee)^[14c].对非经典底物18的反应, 需要重新筛选催化剂及反应条件, 这方面已有许多报道^[13].参照Ando等^{[13b- 13c]}的方法, 以L-苯丙氨酸为有机手性催化剂, D-10-樟脑磺酸(D-CSA)作添加剂, 在乙腈中反应, 仅以53%的产率和64%的ee值得到环化产物(+)-17.为此, 对反应的溶剂进行了筛选.以D-10-樟脑磺酸为添加剂, 分别在N, N-二甲基甲酰胺(DMF)、1, 4-二氧六环、甲苯和二甲基亚砜中反应.实验结果表明, 溶剂对反应的影响较大(表 1).其中, 以DMF作溶剂, 产率为83%, 但ee值只有73%(表 1, Entry 2).而在1, 4-二氧六环和甲苯中反应, 产率和ee值均不理想(ee值分别为63%和53%, 表 1, Entries 3, 4).以二甲基亚砜为溶剂, 可以获得较高的产率和ee值(表 1, Entry 5, 产率75%, ee值为81%).还探索了对甲苯磺酸(p-TSA)和对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)作为添加剂对反应的影响.结果显示, 反应产率分别下降13%和14%, 对ee值基本没有影响(表 1, Entries 6, 7).将催化剂L-苯丙氨酸的用量从100 mol%降为30 mol%, ee值随之降为15% (Entry 8).最终确定了以二甲亚砜作溶剂, D-10-樟脑磺酸作添加剂的最佳反应条件(表 1, Entry 5).在该条件下, 以75%的产率和81%的ee合成了烯丙基化的CD环.通过后续化合物24的衍生化及与已知化合物比对, 推定化合物17季碳中心的绝对构型为R.

  表 1

  

  表 1  L-苯丙氨酸催化的18的Hajos-Wiechert型反应的探索^a

  Table 1.  Investigation on the L-phenylalanine-catalyzed Hajos-Wiechert-type reaction of 18

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  Entry	Additive	Solvent	Temp./℃	Time	Yieldb/%	eec/%
  1	D-CSA	MeCN	30~70	7 d	53	64
  2	D-CSA	DMF	50	24 h	83	73
  3	D-CSA	1, 4-dioxane	50	7 d	51	63
  4	D-CSA	Toluene	50	7 d	45	53
  5	D-CSA	DMSO	50	24 h	75	81
  6	p-TSA	DMSO	50	24 h	61	81
  7	PPTS	DMSO	50	24 h	62	81
  8d	D-CSA	DMSO	50	24 h	—	15
  a Reaction condition: To a solution of the compound 18 (1.0 mmol) in solvent (2 mL) was added successively L-Phe (1.0 mmol, 1.0 equiv.) and additive (0.5 mmol, 0.5 equiv.). The reaction was monitored by TLC until the compound 18 consumed completely. b Isolated yield; c The ee value was detected by chiral HPLC; d L-Phe (0.3 mmol, 0.3 equiv.).

  在合成了光学活性的CD环(+)-17后, 接着研究了其向CDE环的转化.首先是末端烯烃双键的迁移.根据Benn等^[19]报道的方法, 烯丙基化合物17在三氯化钌水合物催化下, 几乎定量地被转化为内烯烃22.根据烯烃双键上邻位两个氢之间偶合常数(J＝15.5 Hz), 确定了其构型为E型.随后, 化合物22在－40 ℃下经硼氢化钠(0.5 equiv.)还原, 选择性地将饱和酮羰基还原^[20], 高产率、高立体选择性地得到单一构型的化合物23 (95%).在H₃PO₄/BF₃•OEt₂催化下23与异丁烯反应^[21], 以94%的产率得到叔丁基保护的产物24.化合物24的相对和绝对立体化学通过与从已知化合物^[22]转化得到的化合物的比旋光、¹H NMR谱和¹³C NMR谱数据比对确定.

  接下来, 探索了化合物24中非共轭烯烃双键的选择性氧化切除.遗憾的是, 尝试多种氧化方法(m-CPBA/ NaIO₄^[23], OsO₄/NMO/NaIO₄^[24], K₂OsO₄/NMO, RuCl₃• 3H₂O/NaIO₄^[25])均未获成功.推测可能是相邻季碳位阻的影响导致反应无法进行.随后, 尝试了臭氧化断裂双键的方法.然而, 当按照常规的臭氧解操作^[26], 以反应液呈淡蓝色作为反应终止的标志, 没有分离到预期的产物25.我们推测, 可能化合物24中的共轭烯烃双键也被氧化^[27].为避免过度氧化, 通过加入显色剂(油溶紫)来控制臭氧化反应的时间, 以选择性地氧化非共轭双键, 实验结果见表 2.当通入臭氧100和150 s时, 分别以38%和47%的产率得到目标产物25, 并回收61%和50%的原料(表 1, Entries 1, 2).将反应时间延长至200 s时, 产率提高到68%(表 1, Entry 3).而当反应时间为250 s时, 原料全部转化, 产率达到82%(表 1, Entry 4).继续延长反应时间, 产率开始降低(71%, 表 1, Entry 5).由此, 确定烯烃24臭氧化反应的时间是250 s.

  表 2

  

  表 2  臭氧化反应时间的探索

  Table 2.  Investigation on reaction time of the ozonolysis

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  Entry	Time/s	Yield a/% of 25	Recovery a/% of 24
  1	100	38	61
  2	150	47	50
  3	200	68	10
  4	250	82	0
  5	300	71	0
  a isolated yield.

  得到化合物25后, 25与O-TBS保护的乙醇胺26经还原胺化[NaBH(OAc)₃]得化合物27.后者经乙酰化(AcCl/NEt₃)得酰胺28, 两步总产率77%.化合物28在四丁基氟化铵作用下顺利脱除TBS保护基, 以85%的产率生成CDE环前体16 (Scheme 4).

  图式 3

  

  图式 3.  (－)-BTX官能化的CD片段16的合成

  Scheme 3.  Synthesis of functionalized CD segment 16 of (－)-BTX

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  最后, 对化合物16分子内氧杂Michael加成反应以构建E环的条件进行初步探索.遗憾的是, 尝试了多种碱性[1, 8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、NaH、t-BuOK]及酸性条件(Tf₂NH)^[28], 均未得到期望的环化产物29.

  2.   结论

  设计了(－)-batrachotoxin (1)的不对称全合成新策略: A环与CDE环通过Diels-Alder反应构建B环和整个分子中的五环骨架, 并探索了CDE骨架的构筑.从1, 3-环戊二酮出发, 经L-苯丙氨酸催化的Hajos-Wiechert型反应, 以81%的ee合成了Hajos-Wiechert酮类似物17.随后通过臭氧氧化及还原胺化等七步反应合成了(－)-BTX分子中官能化的CD环, 即CDE骨架的前体16.进一步的工作正在进行中, 结果将另文报道.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  旋光用Perkin-Elmer 341型旋光仪测定; ¹H NMR和¹³C NMR谱用Bruker公司AvanceII-400/500型核磁共振仪(400 MHz/100 MHz、500 MHz/125 MHz)测定, 以Me₄Si为内标测定.红外谱图由Nicolet Avatar 360型FTIR仪测定(KBr盐片涂膜); 高分辨质谱由Finnigan公司Mat-LCQ型质谱仪测定; 熔点由Yanaco MP-500型熔点仪测定(温度计未校正).柱色谱采用300~400目硅胶(烟台江友硅胶开发有限公司); 洗脱剂采用乙酸乙酯和石油醚(b.p. 60~90 ℃); ee值由Agilent 1260型高效液相色谱测定; 所用其他溶剂均用标准方法纯化后使用.

  3.2   实验方法

  3.2.1   2-烯丙基-2-(3-氧己基)环戊烷-1, 3-二酮(18)的合成

  将[PdCl(Allyl)]₂ (91.5 mg, 0.25 mmol)和1, 2-双(二苯基膦)乙烷(400 mg, 1.0 mmol)溶于无水四氢呋喃(THF) (25 mL)中, 然后依次加入1, 3-环戊二酮(1.47 g, 15.0 mmol)、烯丙基醋酸酯(1.00 g, 10.0 mmol)、N, O-双三甲硅基乙酰胺(BSA, 3.05 g, 15.0 mmol)和醋酸钠(34.0 mg, 0.25 mmol).混合物在氮气保护下加热回流反应18 h后, 减压蒸馏除去溶剂.残留物重新溶于二氯甲烷(50 mL), 并用盐酸(1.0 mol/L, 15 mL)洗涤.水相用二氯甲烷萃取(15 mL×2).合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩得1.20 g淡黄色粗产物2-烯丙基-1, 3-环戊二酮(20), 产率87%.该粗产物不经纯化直接用于下一步反应.

  将化合物20 (1.10 g, 7.96 mmol)和1-己烯-3-酮21 (1.16 mL, 9.95 mmol)溶于THF (50 mL)中, 然后加入三乙胺(1.66 mL, 11.9 mmol).混合物在室温下反应24 h.待原料反应完全后, 减压蒸馏除去大部分溶剂.加入20 mL二氯甲烷稀释, 用10 mL水洗.水相用二氯甲烷萃取(10 mL×3).合并有机相, 用2 mL饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩.粗产物用硅胶柱层析[V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝1:10]分离得到1.52 g 2-烯丙基-2-(3-氧己基)环戊烷-1, 3-二酮(18), 产率81%.无色液体. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 5.63~5.51 (m, 1H), 5.12~5.02 (m, 2H), 2.86~2.74 (m, 2H), 2.70~2.58 (m, 2H), 2.40 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 2.33 (t, J＝6.6 Hz, 4H), 1.90 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 1.59~1.49 (m, 2H), 0.88 (t, J＝7.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 215.7 (2C), 210.2, 131.1, 120.0, 59.3, 44.7, 39.4, 36.5, 35.7 (2C), 27.0, 17.1, 13.6; IR (film) v_max: 2962, 2933, 2875, 1721, 1417, 993, 924 cm^-1; HRMS-ESI calcd for C₁₄H₂₀O₃Na [M+Na]⁺ 259.1305, found 259.1309.

  3.2.2   (R)-7a-烯丙基-4-乙基-2, 3, 7, 7a-四氢-1H-茚-1, 5 (6H)-二酮(17)的合成

  将化合物18 (1.76 g, 7.45 mmol)溶于无水二甲基亚砜(DMSO) (15 mL)中, 然后加入L-苯丙氨酸(1.23 g, 7.45 mmol)和D-10-樟脑磺酸(0.87 g, 3.72 mmol).混合物在50 ℃下搅拌24 h后, 加入50 mL乙酸乙酯和50 mL水稀释, 水相用乙酸乙酯萃取(50 mL×3).合并有机相, 用2 mL饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩.粗产物用硅胶柱层析[V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝1:10]分离得1.22 g化合物17, 产率75%.淡黄色油状液体.产物对映体过量(ee)通过手性HPLC (Chiralcel AS-H)测定, ee值为81%[色谱条件为: V(hexane):V(IPA)＝99:1, 1.0 mL/min, λ＝254 nm].保留时间分别为: t_R(minor)＝18.2 min, t_R(major)＝20.4 min.[α]_D²⁰+234.9 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 5.78~5.62 (m, 1H), 5.19~5.02 (m, 2H), 2.96~2.85 (m, 1H), 2.85~2.72 (m, 1H), 2.72~2.60 (m, 1H), 2.57~2.33 (m, 5H), 2.31~2.21 (m, 2H), 2.16 (ddd, J＝13.7, 5.5, 1.8 Hz, 1H), 1.73 (ddd, J＝13.7, 13.7, 5.8 Hz, 1H), 0.94 (t, J＝7.5 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 216.5, 197.1, 161.4, 136.5, 131.9, 119.2, 52.4, 39.4, 35.7, 32.4, 26.5, 24.3, 18.5, 13.4; IR (film) v_max: 2964, 2932, 2872, 1743, 1663, 1447, 1358, 1159, 1119, 919 cm^-1; HRMS-ESI calcd for C₁₄H₁₈O₂Na [M+Na]⁺ 241.1199, found 241.1196.

  3.2.3   (R, E)-4-乙基-7a-(丙烯基)-2, 3, 7, 7a-四氢-1H-茚-1, 5(6H)-二酮(22)的合成

  将化合物17 (1.91 g, 8.76 mmol)溶于乙醇(35 mL)中, 加入RhCl₃•3H₂O (0.12 g, 0.44 mmol), 反应液成棕色.加热回流反应1 h后, 补加RhCl₃•3H₂O (0.12 g, 0.44 mmol), 继续回流反应1 h.降至室温, 减压蒸馏除去溶剂.将浓缩液直接用硅胶柱层析[V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝1:10]分离得1.90 g化合物22, 产率99%.淡黄色油状液体. [α]_D²⁰+66.9 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 5.48 (dq, J＝15.5, 6.5 Hz, 1H), 5.22 (dq, J＝15.5, 1.5 Hz, 1H), 2.94~2.81 (m, 1H), 2.78~2.63 (m, 2H), 2.40~2.25 (m, 5H), 2.08 (ddd, J＝13.2, 4.6, 2.6 Hz, 1H), 1.77 (ddd, J＝5.7, 13.2, 13.2 Hz, 1H), 1.68 (dd, J＝6.5, 1.5 Hz, 3H), 0.97 (t, J＝7.5 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 214.5, 197.8, 159.0, 137.7, 130.0, 128.2, 56.5, 35.5, 32.9, 28.9, 24.1, 18.4, 17.9, 13.6; IR (film) v_max: 2963, 2933, 2872, 1746, 1714, 1667, 1449, 1349, 1155, 1119, 974 cm^-1; HRMS-ESI calcd for C₁₄H₁₈O₂Na [M+Na]⁺ 241.1199, found 241.1196.

  3.2.4   (1S, 7aR)-4-乙基-1-羟基-7a-[(E)-丙烯基]-1, 2, 3, 6, 7, 7a-六氢-5H-茚-5-酮(23)的合成

  将化合物22 (7.21 g, 33 mmol)溶于甲醇(132 mL)中, 在－40 ℃下分批加入NaBH₄ (0.63 g, 16.5 mmol).加完后在该温度下继续反应1 h.待原料反应完全后, 依次加入2 mL丙酮和饱和碳酸氢钠(10 mL)淬灭反应.减压蒸馏除去溶剂, 然后加入100 mL二氯甲烷和50 mL水溶解.水相用二氯甲烷萃取(30 mL×3).合并有机相, 用5 mL饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩.粗产物用硅胶柱层析[V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝1:2]分离得6.88 g化合物23, 产率95%.粘稠液体. [α]_D²⁰+100.5 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 5.55 (dq, J＝15.8, 1.6 Hz, 1H), 5.30 (dq, J＝15.8, 6.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J＝11.1, 6.7 Hz, 1H), 2.78 (br s, 1H), 2.52~2.31 (m, 3H), 2.28~2.08 (m, 4H), 2.03~1.94 (m, 1H), 1.79~1.65 (m, 5H), 0.92 (t, J＝7.5 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 199.24, 163.91, 136.89, 128.54, 127.76, 80.65, 51.89, 33.62, 32.26, 29.83, 24.99, 18.71, 18.31, 13.09; IR (film) v_max: 3424, 2931, 2870, 1644, 1448, 1352, 1258, 1103, 977 cm^-1; HRMS-ESI calcd for C₁₄H₂₀O₂Na [M+Na]⁺ 243.1356, found 243.1357.

  3.2.5   (1S, 7aR)-1-(叔丁氧基)-4-乙基-7a-[(E)-丙烯基]-1, 2, 3, 6, 7, 7a-六氢-5H-茚-5-酮(24)的合成

  将化合物23 (5.79 g, 26.3 mmol)溶于异丁烯的二氯甲烷溶液(2.0 mol/L, 132 mL)中, 然后加入磷酸(0.88 g, 8.95 mmol).氮气保护后, 在－78 ℃下滴加三氟化硼乙醚(1.10 mL, 8.95 mmol).在－78 ℃下搅拌2 h后在室温下继续反应18 h.待原料反应完全后, 在冰浴下加入氨水(20 mL)淬灭反应.水相用二氯甲烷萃取(30 mL×3).合并有机相, 用2 mL饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩.粗产物用硅胶柱层析[V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝1:10]分离得6.85 g化合物24, 产率94%.淡黄色蜡状固体产物. m.p. 81~83 ℃; [α]_D²⁰+55.8 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 5.56 (dq, J＝15.8, 1.6 Hz, 1H), 5.16 (dq, J＝15.8, 6.5 Hz, 1H), 3.50 (dd, J＝10.7, 6.6 Hz, 1H), 2.45~2.24 (m, 3 H), 2.24~2.05 (m, 3H), 1.94 (ddd, J＝12.7, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 1.84~1.75 (m, 1H), 1.69~1.57 (m, 5H), 1.14 (s, 9H), 0.91 (t, J＝7.5 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 198.9, 163.0, 136.4, 128.8, 126.6, 79.9, 72.9, 51.2, 33.4, 32.4, 29.9, 28.4 (3C), 24.9, 18.5, 18.0, 13.0; IR (film) v_max: 2970, 2871, 1667, 1453, 1362, 1191, 1105, 977, 907 cm^-1; HRMS-ESI calcd for C₁₈H₂₈O₂Na [M+Na]⁺ 299.1982, found 299.1985.

  3.2.6   (3S, 3aR)-3-(叔丁氧基)-7-乙基-6-氧代-1, 2, 3, 4, 5, 6-六氢-3aH-茚-3a-甲醛(25)的合成

  于25 mL Schlenk管中将化合物24 (250 mg, 0.90 mmol)溶于16 mL二氯甲烷中, 然后加入油溶紫(1.0 mg).在－78 ℃下搅拌后通入臭氧250 s.加入PPh₃ (285 mg, 1.09 mmol), 在室温下搅拌2 h后.减压蒸馏除去溶剂, 所得残留物过硅胶柱纯化[V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝1:10], 得196 mg化合物25, 产率82%.白色固体. m.p. 98~100 ℃; [α]_D²⁰+84.6 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.78 (s, 1H), 3.90 (dd, J＝10.0, 7.3 Hz, 1H), 2.81~2.66 (m, 2H), 2.59~2.47 (m, 1H), 2.41 (ddd, J＝17.8, 5.2, 2.0 Hz, 1H), 2.35~2.12 (m, 4H), 1.94~1.75 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 0.59 (t, J＝7.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 201.7, 197.2, 157.5, 138.1, 81.1, 74.0, 60.8, 34.0, 31.4, 28.3 (3C), 28.0, 26.3, 19.0, 12.9; IR (film) v_max: 2971, 2932, 2873, 1709, 1654, 1463, 1349, 1257, 1194, 1088, 797 cm^-1; HRMS-ESI calcd for C₁₆H₂₄O₃Na [M+Na]⁺ 287.1618, found 287.1621.

  3.2.7   化合物28的合成

  将化合物25 (594 mg, 2.25 mmol)溶于1, 2-二氯乙烷(10 mL), 然后依次加入化合物26 (1.18 g, 6.74 mmol)和NaBH(OAc)₃ (1.43 g, 6.74 mmol).室温下搅拌12 h后, 在冰浴下加入5 mL饱和碳酸氢钠淬灭反应.加入15 mL二氯甲烷稀释, 水相用二氯甲烷萃取(15 mL×3).合并有机相, 用2 mL饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩得淡黄色油状液体.将粗产物溶于20 mL干燥的二氯甲烷中, 在冰浴下依次加入三乙胺(1.60 mL, 11.2 mmol)和乙酰氯(0.48 ml, 6.74 mmol).加完后在室温下反应4 h.待原料反应完后, 在冰浴下加入5 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应.水相用二氯甲烷萃取(15 mL×3).合并有机相, 用2 mL饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩.粗产物用硅胶柱层析[V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝1:5]分离得0.81 g化合物28, 两步总产率77%.淡黄色油状液体. [α]_D²⁰+26.3 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.00~3.52 (m, 5H), 3.51~3.31 (m, 2H), 2.78~2.06 (m, 8H), 1.99 (s, 3H), 1.95~1.63 (m, 2H), 1.19 (s, 9H, minor), 1.16 (s, 9H, major), 0.92 (t, J＝7.7 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H, major), 0.86 (s, 9H, minor), 0.03 (s, 6H, major), 0.00 (s, 6H, minor); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 198.3 (major), 197.4 (minor), 172.0 (major), 171.7 (minor), 162.9, 137.1 (minor), 136.5 (major), 81.8 (major), 80.7 (minor), 73.8 (minor), 73.3 (major), 61.2, 52.5 (major), 51.1 (minor), 49.6 (minor), 49.0 (major), 48.7 (minor), 47.8 (major), 33.6 (major), 33.4 (minor), 32.8 (major), 32.5 (minor), 30.3 (major), 30.2 (minor), 28.7 (minor), 28.6 (major), 26.3 (minor), 26.2 (major), 25.9 (minor), 25.8 (major), 22.0 (minor), 21.9 (major), 19.0 (major), 18.9 (minor), 18.15 (major), 18.10 (minor), 12.4 (major), 12.3 (minor), －5.5; IR (film) v_max: 2959, 2930, 2858, 1659, 1463, 1362, 1257, 1193, 1104, 927, 836, 778 cm^-1; HRMS-ESI calcd for C₂₆H₄₇NO₄SiNa [M+Na]⁺ 488.3167, found 488.3165.

  3.2.8   CDE环前体16的合成

  将化合物28 (751 mg, 1.61 mmol)溶于THF (8 mL)中, 在冰浴下滴加四丁基氟化铵的THF溶液(1.0 mol/L, 3.20 mL, 3.20 mmol).加完后在室温下反应4 h.加入饱和NaHCO₃淬灭反应.减压蒸馏除去溶剂, 然后加入乙酸乙酯(30 mL)和水(20 mL)溶解, 水相用乙酸乙酯萃取(20 mL×3).合并有机相, 用2 mL饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩.粗产物用硅胶柱层析[V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝1:5]分离得482 mg化合物16, 产率85%.淡黄色油状液体. [α]_D²⁰+51.8 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.93~3.63 (m, 4H), 3.62~3.32 (m, 4H), 2.72~2.06 (m, 8H), 2.01 (s, 3H), 1.94~1.60 (m, 2H), 1.18 (s, 9H, minor), 1.16 (s, 9H, major), 0.92 (t, J＝7.5 Hz, 3H, minor), 0.89 (t, J＝7.5 Hz, 3H, major); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 198.4 (major), 197.5 (minor), 173.7 (minor), 172.8 (major), 163.2 (major), 162.8 (minor), 137.3 (minor), 136.5 (major), 81.7 (major), 80.6 (minor), 74.0 (minor), 73.4 (major), 61.2 (minor), 60.0 (major), 52.7, 50.5 (major), 50.1 (minor), 48.9 (major), 48.6 (minor), 47.5, 33.6 (major), 33.3 (minor), 32.7 (major), 32.5 (minor), 30.3 (major), 30.2 (minor), 28.64 (minor), 28.60 (major), 26.4 (minor), 26.1 (major), 21.9, 19.0 (major), 18.9 (minor), 12.3; IR (film) v_max: 3452, 2971, 2932, 2873, 1644, 1420, 1363, 1258, 1193, 1088, 753 cm^-1; HRMS-ESI calcd for C₂₀H₃₃NO₄Na [M+Na]⁺ 374.2302, found 374.2297.

  辅助材料(Supporting Information)   化合物24绝对和相对立体化学的确定, 化合物16~18, 22~25, 28的¹H NMR和¹³C NMR碳谱以及化合物17的手性HPLC谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-jour-nal.cn/)上下载.

  
  Dedicated to the 40th anniversary of Chinese Journal of Organic Chemistry.
  
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      Carlsen, P. H. J.; Katsuki, T.; Martin, V. S.; Sharpless, K. B. J. Org. Chem. 1981, 46, 3936. doi: 10.1021/jo00332a045

  26. [26]

      Hanselmann, R.; Benn, M. Synth. Commun. 1996, 26, 945. doi: 10.1080/00397919608003699

  27. [27]

      Letort, A.; Long, D.-L.; Prunet, J. J. Org. Chem. 2016, 81, 12318. doi: 10.1021/acs.joc.6b02264

  28. [28]

      Wabnitz, T. C.; Spencer, J. B. Org. Lett. 2003, 5, 2141. doi: 10.1021/ol034596h

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  图 1  (－)-BTX, homoBTX及(－)-BTX-A的结构

  Figure 1  Structures of (－)-BTX, homoBTX and (－)-BTX-A

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  图式 1  已报道(±)-BTX-A和(－)-BTX-A全合成路线的主要特征

  Scheme 1  Key features of the reported total syntheses of (±)-BTX-A and (－)-BTX-A

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  图式 2  (－)-Batrachotoxin (1)的逆合成分析

  Scheme 2  Retrosynthetic analysis of (－)-batrachotoxin (1)

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  图式 3  化合物24的不对称合成

  Scheme 3  Asymmetric synthesis of compound 24

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  图式 3  (－)-BTX官能化的CD片段16的合成

  Scheme 3  Synthesis of functionalized CD segment 16 of (－)-BTX

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  表 1  L-苯丙氨酸催化的18的Hajos-Wiechert型反应的探索^a

  Table 1.  Investigation on the L-phenylalanine-catalyzed Hajos-Wiechert-type reaction of 18

  Entry	Additive	Solvent	Temp./℃	Time	Yieldb/%	eec/%
  1	D-CSA	MeCN	30~70	7 d	53	64
  2	D-CSA	DMF	50	24 h	83	73
  3	D-CSA	1, 4-dioxane	50	7 d	51	63
  4	D-CSA	Toluene	50	7 d	45	53
  5	D-CSA	DMSO	50	24 h	75	81
  6	p-TSA	DMSO	50	24 h	61	81
  7	PPTS	DMSO	50	24 h	62	81
  8d	D-CSA	DMSO	50	24 h	—	15
  a Reaction condition: To a solution of the compound 18 (1.0 mmol) in solvent (2 mL) was added successively L-Phe (1.0 mmol, 1.0 equiv.) and additive (0.5 mmol, 0.5 equiv.). The reaction was monitored by TLC until the compound 18 consumed completely. b Isolated yield; c The ee value was detected by chiral HPLC; d L-Phe (0.3 mmol, 0.3 equiv.).

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  表 2  臭氧化反应时间的探索

  Table 2.  Investigation on reaction time of the ozonolysis

  Entry	Time/s	Yield a/% of 25	Recovery a/% of 24
  1	100	38	61
  2	150	47	50
  3	200	68	10
  4	250	82	0
  5	300	71	0
  a isolated yield.

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