四氢异喹啉衍生物广泛存在于天然产物和药物分子中, 具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗炎、抗凝和支气管扩张等作用[1].因此, 该骨架受到了合成化学家和药学工作者的密切关注.其中, 已发现的许多有重要生物活性的四氢异喹啉化合物都是基于C(1)-取代的四氢异喹啉骨架[2].如图 1所示, (S)-Norcoclaurine是从天然植物乌头花中分离提取得到, 被证实是一种有效的β-1和β-2肾上腺素促效剂, 常用于中药[3]. (S)-Coclaurine是从形形色色的植物源如Neclumbo nucifera中分离出来, 是烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂[4]. Jamtine是从攀缘灌木Cocculus hirsutus分离得到的一种药用生物碱, 具有重要的降血糖活性[5]. (+)-Oleracein E是从Portulaca oleracea L.中分离得到, 具有抗氧化作用[6]. (-)-Xylopinine是一种从Xylopia Discreta分离出来的原小檗碱, 这类生物碱有抗白血病、抗肿瘤、抗炎等作用[7].鉴于C(1)-取代的四氢异喹啉化合物具有广泛的生物活性及其潜在的生理用途, 探索新的有效反应策略来构建这类有价值的骨架具有重要的理论意义和应用前景[8].最近, C, N-环状偶氮次甲基亚胺的环加成反应已经成为构建含C(1)-取代异喹啉骨架的化合物的普遍方法之一. C, N-环状偶氮次甲基亚胺是一种高活性的1, 3-偶极子, 因独特的结构受到了化学家们的青睐[9].因此本文将对近年来C, N-环状偶氮次甲基亚胺参与的反应研究进展进行简单综述, 原位产生这类偶极子的反应不在本文讨论范围.如Scheme 1所示, 根据不同的反应类型, 主要分为C, N-环状偶氮次甲基亚胺参与的[3+2]环加成反应、[3+3]环加成反应、[3+4]环加成反应、[3+1]环加成反应、[5+1]环加成反应以及C, N-环状偶氮次甲基亚胺参与的其他反应.
1, 3-偶极子和烯烃、炔烃及其他亲偶极子试剂的[3+2]环加成反应是构建五元杂环化合物的有力合成策略. 1973年, Tamura等[10]首次合成了C, N-环状偶氮次甲基亚胺1, 3-偶极子.但最近十年来, 该偶极子才引起了人们的关注. 2010年, Maruoka课题组[11]首次发现了钛酸二钠(Ti-BINOL)复合物催化的高对映选择性的C, N-环状偶氮次甲基亚胺1与α, β-不饱和醛2的不对称1, 3-偶极环加成反应(Eq. 1), 得到了药学上具有吸引力的手性吡唑并[5, 1-a]异喹啉3[12].作者还对产物进行了合成转换研究, 发现产物在SmI2作用下发生N—N键断裂, 得到有三个连续立体中心的四氢异喹啉化合物5 (Eq. 2).
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2013年, Togni课题组[13]成功地实现了C, N-环状偶氮次甲基亚胺1与丙烯腈的不对称1, 3-偶极环加成(Eq. 3).作者利用含手性三膦配体的双阳离子Ni(Ⅱ)络合物8为该反应的手性路易斯酸催化剂, 得到了一系列手性氰基吡唑啉类化合物9.该体系还能应用于其他的α, β-不饱和腈, 如巴豆腈, 但是反应的对映选择性相对较低.作者还通过31P NMR研究了催化剂和底物1的相互作用.
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2019年, 康强课题组[14]实现了手性铑配合物10催化的α, β-不饱和2-酰基咪唑11与C, N-环状偶氮次甲基亚胺的不对称[3+2]环加成反应, 高效、高产率、高立体选择性地合成了富对映体的C(1)-取代四氢异喹啉衍生物12 (Eq. 4).产物中的酰基咪唑片段可以通过还原和进一步脱去转变为光学活性的醛13 (Scheme 2), 而产物的对映选择性并没有损失.醛还可以很容易地转换成其它的取代基, 比如胺基14.基于前期的研究, 作者提出了该立体控制可能的模型(图 2):铑催化剂通过N, O-双齿配体活化α, β-不饱和2-酰基咪唑, 催化剂的不对称诱导归因于铑中心的高立体位阻效应.配位后底物的Si面被催化剂中一个叔丁基有效地遮挡住, C, N-环状偶氮次甲基亚胺可以高选择性地进攻配位底物的Re面.同时, exo-选择性可以减小位阻作用, 产生(1S, 2S, 3R)构型的五元环状化合物.
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2018年, Efremova和Molchanov等[15]报道了N-乙烯基吡咯17与C, N-环状偶氮次甲基亚胺16的[3+2]环加成反应(Eq. 5).发现当不使用催化剂时, 产物以反式异构体18为主; 当使用路易斯酸Ni(ClO4)2•6H2O催化剂时, 顺式异构体18'占主导.作者指出路易斯酸还可以和C, N-环状偶氮次甲基亚胺中的具有亲核性的氮原子或空间位阻更小的共轭氧原子配位.在1, 3-偶极环加成的过渡态中和氧原子配位产生更小的空间位阻, 同时, 路易斯酸能改变[3+2]环加成的机理, 使反应从协同过程向分步过程转变.
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2013年, 李玉学等[16]报道了Cu(OAc)2促进的C, N-环状偶氮次甲基亚胺19a与末端炔20的[3+2]环加成反应以制备吡唑并[5, 1-a]异喹啉类衍生物23a (Scheme 3), 在该反应中, Cu(OAc)2还充当了氧化剂的角色.
2013年, Alcaide和Almendros等[17]报道了酸/金共催化C, N-环状偶氮次甲基亚胺19a和炔丙基过氧化物24发生[3+2]环加成串联的反应, 整个串联过程包括金催化的过氧化物重排/迈克尔加成反应, 最终的酸催化环化反应, 得到吡唑并异喹啉类化合物26 (Scheme 4).
2014年, 郭红超课题组[18]报道了膦催化的C, N-环状偶氮次甲基亚胺1或19与两端苯磺酰基取代烯烃27的[3+2]环加成反应(Eq. 6).在室温条件下, 高收率地得到了一系列含两个苯磺酰基的吡唑啉类化合物28.作者还使用了两端酯基取代的顺式烯烃作为亲偶极子试剂, 与C, N-环状偶氮次甲基亚胺1a反应以70%的产率得到了相应的环加成产物(Eq. 7).作者对磺酰基取代的反应产物进行了简单的合成转化.在Mg/甲醇条件下, 两个苯磺酰基很容易移除(Eq. 8).作者提出了该膦催化[3+2]环加成反应机理(Scheme 5):膦催化剂对缺电子烯烃的共轭加成得到中间体32, 该中间体进攻C, N-环状偶氮次甲基亚胺形成中间体33, 接下来分子内亲核进攻完成[3+2]环化, 再生催化剂, 形成了最终[3+2]环加成产物.
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2015年, 杜志云和汪舰等[19]利用类似的策略, 使用三乙烯二胺(DABCO)作为催化剂, 实现了温和条件下C, N-环状偶氮次甲基亚胺16与N-芳基马来酰亚胺34的1, 3-偶极环加成(Eq. 9).该反应能在比较温和的条件下, 高效、高立体选择性地构建立体稠合的四环化合物35.
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亲核膦催化的分子间环加成反应是合成各种碳杂环化合物的有效方法之一.在这些环加成反应中, 活化的累积二烯是一个多样化的反应底物, 并对亲电试剂表现出特有的反应活性.它可以作为一碳、二碳、三碳或四碳的合成子, 这样的活性通常受另一亲电组分的影响. 2012年, 郭红超课题组[20]报道了膦催化的C, N-环状偶氮次甲基亚胺1与α-取代累积二烯酸酯36在室温条件下的[3+2]环化反应, 得到了一系列吡唑[5, 1-a]异喹啉衍生物37 (Eq. 10).累积二烯酸酯参与反应的活性位点与亲核性的膦催化剂以及累积二烯酸酯α位的取代基有关.当使用β'-烷基取代的累积二烯酸酯, 无论使用哪种膦催化剂, 反应都以[3+2]环化的途径进行.当累积二烯酸酯的α-取代基为ArCH2(即β'-取代基为Ar)时, 反应的途径受亲核性的膦催化剂影响.催化剂为PMe3的反应给出了相应的[3+2]环化产物.作者提出了该[3+2]环加成反应的机理并解释了上述结果产生的可能原因(Scheme 6). PR3对累积二烯酸酯的β位-C加成形成中间体38, 该中间体的γ-C进攻C, N-环状偶氮次甲基亚胺1a得到中间体39, 中间体39分子内的共轭加成完成了该[3+2]环化, 形成中间体40, 接着经历了β-消除再生催化剂得到[3+2]产物37.当PMe3为催化剂时, 中间体39的酰胺N对β-膦正离子烯酸酯的共轭加成是主要的反应途径, 这是由于β-C原子空间位阻减弱.
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在上述[3+2]环加成反应中α-取代累积二烯酸酯作为亲偶极子的2C合成子, 参与反应的是α, β-C＝C键或者β, γ-C＝C键, 而对于δ-位取代的累积二烯酸酯在膦催化剂作用下的环加成反应报道较少. 2014年, 施敏课题组[21]成功实现了(S)-Me-f-Ketalphos (41)催化的C, N-环状偶氮次甲基亚胺与δ-取代的累积二烯酸酯42的[3+2]环加成反应, 合成了官能化的四氢异喹啉骨架43 (Eq. 11).该反应的条件温和, 收率和对映选择性都较好, 非对映选择性也非常高.这是δ-取代的累积二烯酸酯首次在不对称合成中以δ, γ-C-C键作为2C合成子参与反应.作者提出了这个膦催化的新型[3+2]环加成反应的可能机理(Scheme 7):首先, 累积二烯酸酯与膦催化剂形成了中间体44, 该中间体经过一个质子转移可以转化为中间体45; 中间体可以作为1, 4-偶极子与C, N-环状偶氮次甲基亚胺发生δ-加成得到中间体46; 接着, N负离子对烯烃的亲核加成可以产生膦叶立德47, 然后可能经过一个分子内[1, 2]的质子转移将42转化为另一个两性离子中间体48, 消除膦催化剂, 最终得到[3+2]环加成产物43.
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2014年汪舰团队[22]报道了胺49a催化的醛50和C, N-环状偶氮次甲基亚胺16的对映选择性1, 3-偶极环加成反应(Eq. 12).在该反应中, 醛与手性脯氨醇硅醚形成的烯胺中间体52作为亲偶极子, 与C, N-环状偶氮次甲基亚胺16a反应得到中间体53, 水进攻得到化合物51a (Scheme 8). NaBH4原位还原半胺醛可得1-取代-四氢异喹啉, 再脱除苯甲酰胺基团, SmI2促进N-N键断裂, 最终得到四氢异喹啉产物55, 三步总收率为85%.该产物的对映选择性由56的保护基ee值来确定, 产物55还可以进一步与醛反应, 得到手性四氢1, 3-噁嗪57.此外, 1a和50a的环加成产物再经过2, 3-二氯-5, 6-二氰基对苯醌(DDQ)氧化可得四氢异喹啉并吡唑化合物58 (Scheme 9).
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紧接着, 该团队[23]还实现了烯醛59与C, N-环状偶氮次甲基亚胺16的对映选择性1, 3-偶极环加成, 以手性脯氨醇硅醚49b作为有机催化剂, 与烯醛反应形成了二烯胺中间体, 该中间体与C, N-环状偶氮次甲基亚胺反应形成环加成产物, 接着被NaBH4原位还原得到相应的醇化合物62, 反应的产率和立体选择性都比较良好.然而, 当R为烷基时, α, β-不饱和亚胺离子作为反应的亲偶极子中间体, 由此得到了区域异构体65 (Scheme 10).除此之外, 作者还对三烯胺活化的可能性进行了研究, 在标准条件下, 以80%收率得到目标产物67, 但是其非对映选择性中等(Eq. 13).
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2014年, Alemán和Fraile等[24]相继报道了关于β-烷基-α, β-不饱和醛的亚胺-烯胺反应活性问题.在这个反应中, 作者通过改变添加剂和有机催化剂可完全控制烯醛与C, N-环状偶氮次甲基亚胺反应的化学选择性(Eq. 14).作者还通过实验和密度泛函(DFT)计算对这些控制因素给出了合理的解释.
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2015年, Mück-Lichtenfeid和Studer等[25]实现了异硫脲71催化的C, N-环状偶氮次甲基亚胺1与混酐的1, 3-偶极环加成反应(Eq. 15).混酐是一种活化的酯衍生物, 在该反应中由相应的芳基乙酸和苯甲酰氯在i-Pr2NEt的作用下原位产生, 进而在催化剂作用下与C, N-环状偶氮次甲基亚胺发生环加成反应, 高效、高立体选择性地合成了一系列吡唑酮化合物72.为了证实吡唑烷酮结构单元在有机合成中的价值, 作者对产物73进行了合成转换(Eq. 16), 产物中N-苯甲酰基的脱保护可以在二环[4.3.0]-1, 5-二氮-5-十一烯(DBU)/LiBr和MeOH的条件下实现, 通过Raney-Ni/H2还原能以较好的收率得到相应的N-N断裂产物74.这些β-氨基酸衍生物在β-肽制备中可能具有一定价值.作者还对该反应的机理进行了深入的研究, 结果表明, 反应经过了一个分步的C-C键和C-N键形成机理, 其中第一步C-C键的形成是反应的决速步骤和立体化学的关键.反应物通过exo型的加成得到了热力学稳定的反式异构体, 这与实验结果一致.
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2015年, Chi课题组[26a]报道了手性异硫脲有机催化剂71促进的γ-氯取代环丁烯酮70与C, N-环状偶氮次甲基亚胺1的[3+2]环加成反应, 高对映选择性地合成了吡唑酮衍生物76.有机催化剂对底物75的酮片段加成破坏了其稳定的共轭平面结构, 由此产生了相对不稳定的氧负离子非平面中间体77, 该中间体的C-C键被活化后极易断裂形成中间体78, 随后与C, N-环状偶氮次甲基亚胺1发生一个α-碳选择性的反应, 再脱催化剂得到目标化合物76 (Scheme 11).值得注意的是, 当底物75的氯原子改为H或者是γ, γ'-二氯取代的环丁烯酮时, 在标准反应条件下, 不能得到相应的环加成产物.这些结果表明在γ位有一个取代基的环丁酮的反应活性更高, 与文献[26b]报道的计算结果是一致的.当底物中的Cl原子改为甲基取代时, 相应的甲基化产物在反应中并不活泼, 可能是由于电子效应导致酮片段不够活泼以及异硫脲催化剂相对较弱的亲核性.作者通过一系列的合成转换实验证实了该方法的重要性:在SmI2和EtOH作用下, 产物76a的N-N键断裂得到产物80; 另外, 产物中的烯基氯单元是有机合成中广泛使用的官能团, 其中的氯原子可以被PhS基团取代得到产物81 (Scheme 12).
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在上述工作中, 仅β-芳基羧酸应用到了反应体系中. N-杂环卡宾(NHC)在C-H活化和对映选择性C-C键形成中有着巨大的潜在作用, 近年也在不对称有机催化中得到了迅速发展. 2015年, 廖维林和叶松等[27]发展了N-杂环卡宾82a催化的α-氯醛83与C, N-环状偶氮次甲基亚胺的对映选择性[3+2]环化缩合反应(Eq. 17).在温和的条件下, 高效地合成了相应的吡唑烷酮84, 其中β-芳基、β-烷基取代的α-氯醛都能很好地参与反应.作者对吡唑烷酮产物84a进行了合成转换研究, 84a在水合肼作用下可以脱去苯甲酰基保护基以85%的收率及95%的对映选择性得到产物85 (Scheme 13).在NaOH的碱性条件下, 通过脱氧芳构化反应可以得到相应的吡唑啉酮化合物85'.如图 3所示, 作者提出了可能的过渡态来解释该反应立体选择性:烯醇中间体和C, N-环状偶氮次甲基亚胺的[3+2]环加成反应是经过endo-过渡态模式给出了cis-选择性的目标产物.
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虽然NHC催化已被证明在有机合成中能催化多种反应, 但对反应活性的控制研究确很少被报道. 2015年, Glorius团队[28]报道了一种通过调节反应条件以控制C, N-环状偶氮次甲基亚胺87a与α, β-不饱和烯醛88的[3+2]和[3+3]两个竞争环加成的反应(Scheme 14): α, β-不饱和烯醛88和NHC (89)的结合可形成等物质的量的中间体90, 随后如果催化碱的共轭酸具有足够的酸性, 则可以使烯醇化物中间体90在β-位发生质子化, 形成等物质的量的烯醇中间体91, 再与C, N-环状偶氮次甲基亚胺87a结合完成[3+2]环化反应, 以得到吡唑并[5, 1-a]异喹啉衍生物93; 否则烯醇化物中间体90与C, N-环状偶氮次甲基亚胺87a结合完成[3+3]环化反应([3+3]环化反应在下文中讨论).通过计算和对照实验研究发现, 中间体90和中间体91之间的平衡是决定催化循环性的关键, 故随着有效质子浓度的增加, 反应平衡从中间体85转移到中间体86, 促进[3+2]环化反应(Scheme 15).基于初步的机理研究作者提出了以下的催化循环(Scheme 16):发现竞争性Homoenolate/烯醇途径之间的选择是由NHC催化剂、碱和溶剂决定的. NHC催化剂与α, β-不饱烯醛结合生成Breslow中间体94, 该中间体可以通过烯醇共振式或经过β位质子化形成烯醇中间体95, 然后在碱性较弱的条件下, 该中间体95与C, N-环状偶氮次甲基亚胺87a结合得到中间体96, 随后经历加成/N-酰基化过程, NHC再生, 得到[3+2]环化最终产物93a.
2018年, 徐进宜和柳红团队[29]同样使用NHC催化实现了饱和羧酸酯98与C, N-环状偶氮次甲基亚胺87的直接活化α-碳的脱芳香化反应, 在温和条件下, 得到了三环手性产物99 (Eq. 18).作者环化产物99进行了合成转换研究, 在NaBH3CN处理下能一步转化为含吲哚嗪生物碱片段的N-取代的吲哚并咪唑衍生物100 (Eq. 19).对于该反应的过程, 作者提出了可能的反应机理(Scheme 17): NHC催化剂与酯基底物98a结合得到中间体101, 该中间体101可以形成带有酸性α-CH的烯醇中间体102共振式.中间体102再去质子化产生α-碳作为亲核中心的中间体103, 然后中间体103与底物87a结合得中间体104, 再进行分子内酰化反应, 最终得到的环化产物99c, 并再生NHC催化剂.
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2007年, Aoyama团队[30]描述了以三甲基硅烷烯酮106作为2C合成子引入试剂, 与C, N-环状偶氮次甲基亚胺87在三乙胺作用下发生[3+2]环加成反应意外得到吡唑并[5, 1-a]异喹啉衍生物23 (Eq. 20)的反应.对于该反应过程作者目前尚不清楚怎样发生的脱氧和脱对甲苯磺酸过程, 但能初步假定了环加成反应中的亲核进攻过程(Scheme 18).
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2016年, 刘冬生和苏吴等[31]成功地报道了C, N-环状偶氮次甲基亚胺109与吖内酯110反电子需求的1, 3-偶极环加成反应.在金鸡纳碱衍生的三级胺硫脲催化剂111的作用下, 高效、高立体选择性地实现了吡唑烷酮112的构建(Eq. 21).根据文献调研及实验结果, 作者推测了可能的过渡态解释该反应的立体化学优势, 催化剂111的硫脲片段通过氢键活化两个底物, 三级胺片段活化吖内酯形成烯醇式.吖内酯烯醇式的Re面进攻C, N-环状偶氮次甲基亚胺的Re面后环化得到不稳定的中间体115, 接着重排为目标产物(Scheme 19).为了证实该方法的可拓展性和实用性, 作者对环状产物112a进行了一些代表性的转化:产物112a经过Pd/C催化氢化反应以65%的收率得到116, 再在H2作用下Raney Ni处理以73%的收率转化为产物117 (Scheme 20).
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1, 3-偶极子与烯烃的[3+2]环加成反应主要分为两种:与缺电子烯烃的正电子需求的1, 3-偶极环加成和与富电子烯烃的反电子需求的1, 3-偶极环加成.反电子需求的1, 3-偶极环加成反应发展远不及正电子需求1, 3-偶极环加成反应的多样性和复杂性. 2011年, Maruoka课题组[32]报道了C, N-环状偶氮次甲基亚胺1与烯基醚118(或乙烯基氮杂烯胺119)的不对称反电子需求的1, 3-偶极环加成反应.在该不对称反应中使用3, 3'-位取代的轴手性二羧酸120作为催化剂, 高收率、高对映选择性地得到了手性四氢异喹啉衍生物121和122 (Eq. 22).为了证明该环加成反应产物的有用性, 作者对产物121a进行了路易斯酸催化氰基化反应和Mukaiyama-type的加成反应, 预期设想这些亲核试剂来取代产物中的叔丁氧基, 但意外地发现反应后叔丁氧基在产物中保留, 以高非对映选择性得到了产物123和124 (Scheme 21).环加成产物122a的氮杂烯胺片段通过氧邻苯二甲酸镁(MMPP)转化为氰基化合物125, 而不影响立体化学(Eq. 23).
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2016年, 朱杰平课题组[33]发展了第一例手性磷酸126或127催化的不对称反转电子需求的C, N-环状偶氮次甲基亚胺与烯氨基甲酸苄酯128的1, 3-偶极环加成反应(Eq. 24).成功实现了含有两个或三个连续手性中心的异喹啉并吡唑烷化合物的高效、高立体选择性合成.当使用反式的烯烃时, 相应的环加成产物的产率和对映选择性都非常低, 由此排除了在环化反应过程中顺式烯烃向反式烯烃异构化的可能性.另外, 将环加成产物129重新置于标准条件下并未导致缩醛胺片段手性中心的差向异构化.因此观察到的环加成产物129中R2基团和NHCbz基团的反式关系表明1和128的这一反电子需求的1, 3-偶极环加成可能是经过一个分步的反应过程, 所以作者推测了反应可能的过渡态130来解释立体化学的产生:手性磷酸作为一个双功能催化剂, 同时活化亲核和亲电试剂, 烯胺片段进攻C, N-环状偶氮次甲基亚胺的Si面(Scheme 22).在反应的标准条件下, 使用N-甲基烯氨基甲酸苄酯时, 由于缺乏N—H官能性, 导致并未与C, N-环状偶氮次甲基亚胺反应得到相应的环化产物, 这一实验现象与上述过渡态的推测是一致的.为了证实这一环加成反应的有用性, 作者对产物129a进行了合成转换研究, 得到了结构多样的四氢异喹啉衍生物:在SmI2和MeOH条件下, 环化产物129a可以经过选择性的N—N键断裂得到手性C(1)-取代四氢异喹啉化合物132; 在路易斯酸BF3•Et2O作用下, 129a与三甲基硅氰(TMSCN)反应得到α-氨基腈133; 利用烯丙基三甲基硅烷作为亲核试剂与129a反应合成烯丙基胺134; 随后SmI2促进N—N键断裂得到带有1, 3-二胺单元的C(1)-取代四氢异喹啉化合物135, 此外135可一锅转化为氨基苯并喹唑嗪136, 这对治疗Ⅱ型糖尿病的选择性α2-肾上腺受体拮抗剂和二肽基肽酶(DDP-Ⅳ)抑制剂的研制具有重要意义(Scheme 23).
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2010年, Charette团队[34-35]报道了银参与的Pd催化直接烯基化的C, N-环状偶氮次甲基亚胺19a与烯烃137的[3+2]环化反应, 以良好的收率得到了吡唑并[5, 1-a]异喹啉衍生物23a (Eq. 25).对该反应过程作者提出了以下的反应机理(Scheme 24):第一步Pd催化剂氧化加成到烯基碘中, 随后协同金属化/去质子化(CMD)发生碳钯化反应, 将催化剂插入到C, N-环状偶氮次甲基亚胺中得到中间体138, 然后Ag插入得到烯基化吡啶139, 再经过环化得到140; 进一步发生歧化反应消除Ag得到141, 最后脱去苯甲酰基得到目标产物.当累积二烯都连有吸电子基团(EWG)时, 它可作为缺电子烯烃或者与膦催化剂作用形成两性离子中间体142(图 4), 而当累积二烯连有给电子取代基(EDG)时, 可以与Au催化剂作用形成中间体143, 这两个中间体的反应性不同, 导致它们在反应中的区域选择性不同. 2013年, 陈自立课题组[36]报道了Au(Ⅰ)催化的N-累积二烯酰胺144与C, N-环状偶氮次甲基亚胺1a的[3+2]环加成反应, 可以顺利得到1-亚甲基吡唑[5, 1-a]异喹啉类化合物145 (Eq. 26).
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在Pd催化作用下, 亚甲基三甲基甲烷146通常作为一个3C合成子和一系列受体发生[3+n]环加成反应(Scheme 25).郭红超课题组[37]使用C, N-环状偶氮次甲基亚胺1, 3-偶极子作为受体, Pd-亚甲基三甲基甲烷的C＝C双键作为1, 3-偶极环加成的亲偶极子, 报道了Pd催化的亚甲基三甲基甲烷和C, N-环状偶氮次甲基亚胺的不对称[3+2]环加成/烯丙基化串联反应(Eq. 27), 高产率、高对映选择性地构建了官能化的手性六氢吡唑[5, 1-a]异喹啉衍生物150.在探索产物进一步转化的过程中, 作者发现在K2CO3作用下, 产物可以顺利发生羟基化反应.受此结果的鼓舞, 作者进一步研究了串联/羟基化一锅法合成烯丙基醇衍生物的反应(Eq. 28).该一锅法产率较好, 对映选择性没有任何损失, 且产物仅为反式异构体.为了深入了解该环加成反应机理, 作者开展了一系列对照实验.基于此, 作者提出了可能的催化循环(Scheme 26).在Pd催化剂的作用下, 亚甲基取代的三甲基甲烷受体转化为Pd-亚甲基-三甲基甲烷络合物152b, 同时释放出TMSOAc, 络合物147b与C, N-环状偶氮次甲基亚胺16a发生环加成反应形成中间体152, 随OAc负离子对中间体152的烯丙基化得到产物150a.
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该课题组[38]又继续实现了Pd催化的累积二烯基甲醇酸酯153和C, N-环状偶氮次甲基亚胺16的串联[3+2]环加成反应, 高产率、高立体选择性地得到了四氢吡咯异喹啉衍生物155 (Eq. 29).作者还研究了该反应的不对称过程, 使用149作为手性配体, 甲苯作溶剂可以得到87%的产率和80% ee值.产物155a的衍生化反应, 在Pd/C氢化的条件下可分别以54%和15%产率得到产物156和157, SmI2促进开环N—N键断裂以58%的产率得到四氢异喹啉产物158 (Scheme 27).基于对照实验及前期工作基础, 作者提出了一个机理(Scheme 28): Pd催化剂和累积二烯基甲醇醋酸酯形成Pd-丁二烯基中间体159, 再与C, N-环状偶氮次甲基亚胺发生[3+2]环加成得中间体160, 随后OAc负离子的烯丙基化反应产生中间体161, 最后消除HOAc得到产物155a.作者对反应体系开展了质谱分析.关键中间体160和161的成功检测进一步阐明了该路径的合理性.
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在Maruoka小组[11]工作的启发下, C, N-环状偶氮次甲基亚胺开始真正地受到化学家们的关注, 它可以与一系列缺电子烯烃发生[3+2]环加成反应. 2010年, Koptelov课题组[39]报道了C, N-环状偶氮次甲基亚胺16和N-芳基马来酰亚胺34的1, 3-偶极环加成反应(Eq. 30).在该反应中, 当使用N-均三甲苯基马来酰亚胺为亲偶极子时, 反式产物和顺式产物的比例高达7:1;当N-芳基马来酰亚胺的芳基上没有邻位取代基时, 反应以顺式产物为主, 反式产物和顺式产物的比例可达1:10.根据实验和DFT计算结果, 作者推测, 在与空间位阻较大的N-均三甲苯基马来酰亚胺反应中, 反式产物的优先形成取决于C, N-环状偶氮次甲基亚胺的不稳定的但更具有活性的反式异构体和亲偶极子exo途径的参与.在苯环邻位没有取代基的N-芳基马来酰亚胺的环加成反应中, 对占主导地位的C, N-环状偶氮次甲基亚胺顺式构型的endo途径加成比exo途径的空间位阻更小, 因此, 得到的主要产物是相应的顺式产物. 2015年, 该课题组[40]又报道了C, N-环状偶氮次甲基亚胺16与N-芳基甲酰亚胺162的环加成反应(Eq. 31).在130~135 ℃的反应温度下, 区域选择性和非对映选择性都很优异, 能得到单一的非对映体产物.
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近年来, 由于三氟甲基的独特物理性质, 含有三氟甲基的化合物在医药和农药领域应用广泛.因此在化合物中引入CF3的报道越来越多, 通过使用商业可得的含CF3的底物是得到含CF3目标化合物的通用有效方法之一. 2012年, Shibata课题组[41]使用了三氟甲磺酰基炔烃164作为亲偶极子和C, N-环状偶氮次甲基亚胺1反应, 实现了具有生物吸引力的吡唑并[5, 1-a]异喹啉三氟甲磺酸酯166的合成(Scheme 29).反应过程包括区域选择性的1, 3-偶极环加成得到不稳定的环加成产物165, 再在DDQ作用下发生氧化芳构化得到最终目标产物166.
2013年, 施敏小组[42]发展了含CF3的烯烃167与C, N-环状偶氮次甲基亚胺1的[3+2]环加成反应, 得到了一系列含CF3的吡唑[5, 1-a]异喹啉衍生物168, 反应的产率和非对映选择性非常高(Eq. 32).作者还使用了α-CF3-β-芳基取代的α, β-不饱和羧酸酯作为CF3来源, 相应的环加成产物以66%的收率和＞19:1的非对映选择性得到(Eq. 33).
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2016年, 王锐课题组[43]发展了一种简洁的C, N-环状偶氮次甲基亚胺与3-硝基吲哚171的[3+2]环加成反应(Eq. 34).反应可以以中等至较好的收率得到一系列五元环并四氢异喹啉和吲哚骨架的单一非对映异构体172.反应条件温和, 无需任何添加剂.作者还将此策略应用到了其他的亲偶极子, 如亚烷基二氢噁唑酮173和3-烯基氧化吲哚174, 相应的螺环产物都顺利地以中等到高产率和较好dr获得(Eq. 35).作者提出了可能的优势过渡态来解释反应的立体专一性.如图 5所示, 该优势过渡态可能是由C, N-环状偶氮次甲基亚胺与3-硝基吲哚的π-π相互作用导致的.
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2017年, 张晓梅小组[44]详细研究了3-烯基氧化吲哚179作为亲偶极子与C, N-环状偶氮次甲基亚胺16的1, 3-偶极环加成反应(Eq. 36).相比王锐课题组的工作[43], 作者改变了底物上N的保护基和烯烃的取代基, 通过条件筛选后, 反应的产率提升到了99%, 非对应选择性也非常高(＞20:1).基于产物的单晶衍射和前期工作[45], 作者提出了一种可能的过渡态模型来解释反应的立体化学(Eq. 37). C, N-环状偶氮次甲基亚胺中的活性氮负离子进攻缺电子的3-烯基氧化吲哚形成了反式的非对映异构产物.
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2H-氮丙啶是一个常用的结构单元, 它可以作为一个氮杂2C合成子, 可以发生[3+2]、[4+2]环加成反应. Hashmi小组[46]利用2H-氮丙啶和C, N-环状偶氮次甲基亚胺发生[3+2]环加成反应(Scheme 30).当C, N-环状偶氮次甲基亚胺的R基团为Bz时, 反应得到的是[3+2]环加成产物N-桥稠环三唑衍生物185产物.当R基团为Ts时, 这个[3+2]环加成产物会发生一个开环反应脱掉Ts基团消去一份子亚磺酸, 得到1, 2, 4-三嗪186, 是形式上的[3+3]环加成产物(此部分将不在[3+3]环加成中讨论).同时, 它可以被空气作为氧化剂氧化形成相应的酮187 (Eq. 38).
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累积二烯含有特别有用的1, 2-丙二烯体系, 两个C＝C键都是偶极进攻的活性位点, 因此可以从两个相反的方向进攻发生偶极环加成反应, 尤其是含吸电子基团的累积二烯. 2012年, 郭红超课题组[47-48]首次使用了累积二烯酸酯188作为亲偶极子, 与C, N-环状偶氮次甲基亚胺1或19在80 ℃条件下发生1, 3-偶极环加成反应(Eq. 39), 该反应有三种可能的途径(Scheme 31).然而, 该反应具有非常高的区域选择性, 作者并未观察到环加成产物190a和191a, 带有2个手性中心的2-环外双键产物是唯一的区域异构体, 以非对映异构体混合物的形式分离得到, 反应操作简便高效. α-取代的累积二烯酸酯和γ-取代的累积二烯酸酯作为反应底物也能应用到该环加成反应中, 与前者相比, 该反应的产率略低, 最高以71%的产率得到相应的环外双键产物193 (Eq. 40).
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2015年, Tong课题组[49]也报道了γ-取代的累积二烯酸酯194和C, N-环状偶氮次甲基亚胺1在加热条件下的1, 3-偶极环加成反应(Scheme 32).该累积二烯酸酯的δ位有乙酰氧基(OAc), 在1, 3-偶极环加成反应完成后, 随后以HOAc的形式消除, 以非常优异的收率得到四氢异喹啉并2, 3-二氢吡唑衍生物197.
2016年, 厍学功课题组[50]报道了活化的酯衍生物198与C, N-环状偶氮次甲基亚胺1在加热条件下发生1, 3-偶极环加成反应, 以中等至高的收率得到了一系列的活性吡唑烷酮196 (Eq. 41).基于实验结果, 作者提出了可能的反应机理(Scheme 33):首先酯198a与C, N-环状偶氮次甲基亚胺1a反应产生了中间体200, 接着经过内酰胺反应形成中间体201, 最终得到了产物199a, 同时202经过质子转移形成副产物203.
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2012年, 石峰团队[51]报道了邻三甲基硅三氟甲磺酸酯作为苯炔204a前体与C, N-环状偶氮次甲基亚胺87a的[3+2]环加成反应, 以高收率的得到吲唑并[3, 2-a]异喹啉205a (Eq. 42).
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2019年, 沙风和伍新燕等[52]也发展了邻三甲基硅三氟甲磺酸酯204与C, N-环状偶氮次甲基亚胺1或19的[3+2]环加成策略, 构建了N-取代吲唑[3, 2-a]异喹啉206 (Eq. 43).产物206a在LiBHEt3的作用下, 脱去苯甲酰基得到产物207 (Eq. 44), 更重要的是, 在生物活性方面, 对癌细胞系显示出好的抗增殖活性.
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与上述发展较好的C, N-环状偶氮次甲基亚胺与各种2π亲偶极子的[3+2]环加成相比, C, N-环状偶氮次甲基亚胺的[3+3]环加成反应合成六元氮杂环的发展较为落后, 这也是非常值得期望的.
在亲核膦催化中, 由Morita-Baylis-Hillman (MBH)羧酸酯形成的烯醇化磷两性离子作为一个3C合成子能参与到一系列的膦催化环加成反应中, 如[3+2]、[3+3]、[3+4]、[3+6]环化, 可构建一系列碳杂环化合物和天然产物.基于这些反应, 郭红超小组[53]在2015年报道了第一例对映选择性的MBH羧酸酯208与C, N-环状偶氮次甲基亚胺109的[3+3]环加成反应, 以螺环手性膦209作为催化剂, 高产率、高立体选择性地合成了一类新颖的双氮稠杂环哒嗪[6, 1-a]异喹啉化合物210 (Eq. 45).作者对所得的环加成产物进行了相应的合成转换, 产物可以进一步转化为其它合成上或生物学上有用的杂环化合物: DIBAL-H处理产物210a可以将酯基还原, 以75%的产率, ＞99%的对映选择性得到醇化物211 (Eq. 46);在Pd(PPh3)4存在下, 环加成产物210b中芳环上的Br原子可以与芳基硼酸发生偶联反应, 以66%产率, ＞99% ee得到手性联苯取代的杂环化合物212 (Eq. 47).
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最近几年, 炔酮作为一个新的膦烷接受体受到广泛关注.在膦催化的条件下, 炔酮也可以作为3C合成子进行一些环化反应. 2016年, 郭红超团队[54]发展了第一例膦烷催化的C, N-环状偶氮次甲基亚胺1与炔酮213的[3+3]环化反应, 在温和的反应条件下, 以中等至优异的产率和立体选择性得到了三环双氮稠杂环化合物214 (Eq. 48).通过使用一些手性磷烷, 作者尝试了该反应的不对称过程, 但遗憾的是并没有得到好的结果.作者提出了可能的机理来解释产物的形成(Scheme 34): PPh3作为一个亲核试剂对炔酮加成得到两性离子中间体215, 随后质子转移, 接着对1a进行共轭加成得到的中间体217, 发生分子内加成得中间体218, 随后质子转移, 再消除PPh3形成最终产物214a.基于文献[55]报道, 同位素标记实验和计算结果证明了水或其它质子源可以促进累积二烯酸酯的膦催化环化反应中的[1,2]-和[1,3]-质子转移, 从而有助于[1,2]-和[1,3]-氢迁移.在该反应中, 苯酚通过辅助[1,2]-和[1,3]-氢迁移可能有利于中间体215到216的形成和218到219的形成.
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2015年, Glorius团队[28]发现当使用82c作为NHC催化剂时, C, N-环状偶氮次甲基亚胺87与烯醛88反应以优异的收率、高对映选择性以及高区域选择性的完成[3+3]环加成反应, 得到哒嗪并[6, 1-a]异喹啉92环加成产物(Scheme 35).为探究该反应的使用性, 作者对环加成产物做了合成转化研究(Scheme 36).根据反应过程的研究作者提出了可能的反应机理(Scheme 37): NHC催化剂与α, β-不饱烯醛88a结合生成Breslow中间体94, 该中间体以共振式或经过β-质子化形成中间体223; 在强碱性条件下, Homoenolate反应占优势, Breslow中间体在互变异构后与C, N-环状偶氮次甲基亚胺88a反应生成224, 224在异构化为酰基偶氮中间体225, 通过分子内酰化以产生目标产物92a, 从而促进催化剂的转化.
以上报道是关于C, N-环状偶氮次甲基亚胺作为一个氮杂3C合成子(aza-3C)与3C合成子的环加成反应, 但对于C, N-环状偶氮次甲基亚胺与一些氮杂3C合成子的环加成反应也有一些报道, 可以合成一系列结构多样性的氮杂六元环化合物.烯基氮杂环丙烷是一类重要的氮杂环丙烷衍生物, 可以作为一个活化的氮杂3C合成子发生一系列环加成反应.如[3+1]、[3+2]和[3+4], 但是将它作为氮杂3C合成子发生[3+3]环加成反应目前还未见报道. 2017年, 冯见君和张俊良等[56]报道了第一例Rh催化的烯基氮杂环丙烷226和C, N-环状偶氮次甲基亚胺16的[(aza-3C)+(aza-3C)]环加成反应, 以中等至高收率和极好的非对映选择性得到了1, 2, 4-六氢三嗪227 (Eq. 49).这是首次将烯基氮杂环丙烷用作1, 3-偶极子C, N-环状偶氮次甲基亚胺的反应搭档, 该过程具有原子经济性、条件温和及底物范围广泛等特点.另外, 作者在反应中使用的是手性氮杂环丙烷, 手性可以有效地转移到[3+3]环加成产物中, 为1, 2, 4-六氢三嗪的对映选择性合成提供了一个新方法.基于实验研究结果和作者前期工作的机理探究, 他们提出了一个可能的机理来解释该反应过程:烯基氮杂环丙烷中的烯烃和氮原子都能与铑催化剂配位形成络合物228, 发生氧化加成形成烯基(σ+π)铑物种229, 随后, 该铑物种229的NR4基团亲核进攻C, N-环状偶氮次甲基亚胺16的Si面形成中间体230, 最后, 经过中间体230中的N-酰基片段对铑复合物从背面亲核进攻, [3+3]环加成产物(S, S)-227形成, 铑催化剂再生(路径A); 或者如路径B所示, 可能先发生16的N-酰基片段对铑复合物229的背面亲核进攻, 产生构型反转的中间体231, 催化剂再生.最后, 通过NR4基团对甲亚胺亚胺Si面的亲核进攻得到[3+3]环加成产物(Scheme 38).
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蒋先兴等[57]报道了Cu催化3-取代吲哚229和C, N-环状偶氮次甲基亚胺87的需氧氧化/[3+3]环加成反应, 反应中使用氧气作为唯一的氧化剂, 条件温和, 产率较好, 非对映选择性优异(Eq. 50).通过同位素标记等一系列机理探究实验, 作者提出了该需氧氧化/[3+3]环化加成反应的机理(Scheme 39).首先, Cu(Ⅱ)被O2氧化为高价态的Cu(Ⅲ)并产生氧自由基负离子, 随后吲哚氮原子的一个电子被Cu(Ⅲ)捕获形成氮正离子自由基中间体234, Cu(Ⅲ)回到Cu(Ⅱ), 中间体234很容易和氧自由基负离子结合, 产生吲哚啉过氧化物中间体235, 在反应中这一中间体的分子量可以采用液质联用(LC-MS)技术检测到.在Cu(Ⅱ)的还原作用下, 中间体235转变为中间体236, Cu(Ⅱ)变为Cu(Ⅲ)-氧自由基, 这个Cu(Ⅲ)-氧自由基也可以和3-取代吲哚反应产生中间体236和Cu(Ⅱ).另外, 由于中间体236氧原子上孤对电子的给电子效应, 2-位的C—O键很容易断裂形成两极型中间体237, 最后, 它作为一个氧杂3C合成子和C, N-环状偶氮次甲基亚胺87a发生[3+3]环加成反应, 产生目标产物233a.如图 6所示, 高非对映选择性产生主要是由于π-π堆积Ts基团和N-保护基团R的空间位阻作用.
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2013年, 唐勇、孙秀丽和李玉学等[58]报道了使用侧壁修饰的In-TOX/NiⅡ复合物催化C, N-环状偶氮次甲基亚胺16与环丙烷240的高对映选择性的[3+3]环加成反应(Eq. 51), 并通过M06方法进行了密度泛函计算和对照实验.研究表明, 侧壁的π-π相互作用的定向效应在反应中对立体化学的控制起着至关重要的作用.在计算研究中获得了如图 7所示的TOX/NiⅡ配位优化模型, 该模型是六配位的NiⅡ配合物, 其中C, N-环状偶氮次甲基亚胺与镍中心配位.
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在2013年和2018年, Doyle课题组[59-60]分别报道了使用手性dirhodium催化剂和手性铜(Ⅰ)催化剂, 催化C, N-环状偶氮次甲基亚胺19a与烯丙基重氮羰基化合物244的[3+3]环加成反应, 以良好的收率和化学选择性得到异喹啉衍生物247 (Eq. 52).
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N-苄基取代的化合物248被证实是原位产生高活性的甲亚胺叶立德的一个有用前体, 它作为一个氮杂3C合成子, 被广泛用于[3+2]或[3+3]环加成反应, 可合成具有生物活性的氮杂环衍生物. 2019年, 王凯凯课题组[61]报道了化合物248与C, N-环状偶氮次甲基亚胺16的[3+3]环加成反应, 高产率地合成了1, 2, 4-六氢三嗪化合物250 (Eq. 53).作者对产物250a进行了合成转换, 在Pd/C催化氢化反应中, 以甲醇作为溶剂, 室温下脱去苄基, 以75%的产率得到N-甲基取代产物251; 若反应溶剂为乙酸乙酯, 脱去苄基以90%的产率形成N—H产物252 (Scheme 40).
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累积二烯是一类重要的反应底物, 它在亲核性的膦催化剂作用下被活化, 对不同的亲电试剂显示出多样的反应活性.累积二烯可以做2C合成子与1, 3-偶极子C, N-环状偶氮次甲基亚胺发生[3+2]环加成反应, 也可以作为4C合成子与1, 3-偶极子C, N-环状偶氮次甲基亚胺发生[3+4]环加成反应.
郭红超课题组[20, 62]报道了膦催化的α-取代累积二烯酸酯36与C, N-环状偶氮次甲基亚胺1的环化反应.通过调节膦催化剂和累积二烯酸酯的性质, 可以分别得到[3+2]和[3+4]环化反应产物.当使用α-苄基取代的累积二烯酸酯时, 反应途径受所使用的膦催化剂的控制, 即使用大位阻的PBu3作催化剂时, 反应可以得到[3+4]环加成产物253 (Eq. 54).作者对该过程提出了一个可能的机理(Scheme 41):催化剂PBu3对累积二烯酸酯的β-碳原子加成形成两性离子中间体38, 然后中间体38的γ-碳原子进攻C, N-环状偶氮次甲基亚胺形成中间体39, 当累积二烯酸酯取代的R基团为芳基时, 由于中间体39的γ-质子酸性更强, 容易异构化为中间体256, 分子内的7-endo环化, 形成中间体257, 通过叶立德-烯醇酯的转换释放出催化剂, 形成[3+4]产物253a.当使用PBu3作为催化剂时, β-碳原子的位阻增大, 不利于得到[3+2]产物37.
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2018年, 蒋先兴和许兆青等[63]实现了催化不对称[3+4]环加成反应合成手性含四氢异喹啉的苯并三氮杂环化合物260 (Eq. 55).反应利用Cu(OAc)2和手性NHC配体作为催化体系, 能有较好的产率和优异的立体选择性.手性产物260a的炔基片段可以在CuTc的作用下, 与TsN3经过Huisgen环化反应转变为三唑产物261 (Eq. 56).基于实验结果和最近的研究, 作者提出了一个可能的催化循环(Scheme 42):首先, Cu(OAc)2和NHC配体形成Cu(Ⅱ)-NHC络合物, 活化底物258a的炔基片段产生一个π络合物262[64], 去质子化形成中间体263, 中间体263脱羧可以顺利地产生Cu π-炔基络合物264'或是它的共振结构264, 接着, 该中间体可以作为一个1, 3-偶极子和C, N-环状偶氮次甲基亚胺反应产生中间体265和266, 最后, 中间体266的顶端被NHC的取代基挡住, 经过一个质子化产生手性的四环产物260a, 同时释放出活性的Cu催化剂.由于NHC的取代基的π-π堆积和空间位阻产生的主要立体化学控制, 高Re面和endo非对映选择性使得反应得到目标手性产物, 与实验结果是一致的.
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2013年, 肖文精和陈加荣等[65]报道了首例无催化剂的α-卤代酰腙267与C, N-环状偶氮次甲基亚胺1的[3+ 4]环加成反应.在碱的作用下, α-卤代酰腙脱卤化氢原位生成的1, 2-二氮-1, 3-二烯269与1反应, 高产率地合成了多官能团化的1, 2, 4, 5-四氮杂环庚烷衍生物270 (Eq. 57), 反应的条件温和, 底物范围非常广.值得注意的是, α-卤代腙的N上保护基对反应途径有着显著的影响:比如, 当使用N-苯甲酰胺时, 反应经过[3+3]环加成的途径以62%的产率得到了相应的环化产物270 (Eq. 58).
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邻氯甲基-N-甲苯磺酰基苯胺271在碱性条件下也可以脱卤化氢原位产生氮杂邻醌甲基化物的高活性中间体272, 而发生[4+n]环加成反应[66]. 2015年, 杜志云课题组[67]和Enders课题组[68]同时报道了邻氯甲基-N-甲苯磺酰基苯胺和C, N-环状偶氮次甲基亚胺1在温和条件下的[3+4]环化反应, 以非常好的收率得到了含四氢异喹啉的苯并三氮杂环骨架的有用衍生物273 (Eq. 59).
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2017年, 徐建峰和任红军等[69]报道了在温和的碱性条件下, 2-(1-甲苯磺酰基)苯酚274原位生成邻醌甲基化合物275(o-QMs)与C, N-环状偶氮次甲基亚胺16的[3+4]环化反应, 以中等至良好的产率和优异的非对映选择性得到目标产物276 (Eq. 60).作者提出了可能的过渡态以合理解释七元杂环化合物优异的非对映选择性:大位阻的对氯苯基和苯甲酰基的空间排斥作用使得E-o-QM异构体会与C, N-环状偶氮次甲基亚胺经过优势的过渡态发生[3+4]环加成反应, 形成了主要的非对映异构体cis-278a产物(Scheme 43).
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3-氯氧化吲哚是一类常用的1C合成子, 陈应春小组[70]基于前期工作, 研究了3-氯氧化吲哚279和C, N-环状偶氮次甲基亚胺16的[3+1]反应(Eq. 61).在Brønsted碱作用下, 意外发现[3+1]环加成/重排串联反应, 有效构建了一个复杂的带有螺环氧化吲哚骨架的六氢茚[2, 1-c]吡咯结构280.作者也尽力实现这一反应的不对称过程, 经过一系列条件筛选, 作者发现多功能催化剂281、添加剂282和2-氨基-3-甲基吡啶(283)作碱、CH3Cl3和PhCF3为混合溶剂的条件下, 底物1a和279a的反应可以很成功地实现高的非对映选择性和对映选择性(Eq. 62).但是, 反应产物在溶剂中很容易发生消旋化, 可能是由于1, 3-偶极子环加成的可逆过程导致的. 1H NMP实验和DFT计算研究也进一步说明了消旋化过程.作者提出了可能的机理(Scheme 44): 3-氯氧化吲哚279a在碱的作用下去质子化得到烯醇中间体284, 它可以进攻C, N-环状偶氮次甲基亚胺1a产生中间体285, 随后以SN2的方式分子内N-烷基化产生[3+1]环加成中间体287, 由于四元环结构的环张力, 可能会重排产生八元环中间体288, 接着287非对映选择性的跨环Mannich型反应得到中间体289, 最后该中间体质子化形成产物280a. DFT计算显示中间体287可以经过一个很小的能垒(22.6 kJ/mol)转化为288, 这也表明新的C—C键形成很快, 同时, 产物280a比280a'的能量要低, 这说明280a很容易产生.
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在上述工作中, C, N-环状偶氮次甲基亚胺作为1, 3-偶极子发生[3+n]环加成反应. N上的酰基官能团作为延长的共轭体系, 使得它可以作为1, 5-偶极子(Scheme 45).2012年, Soeta和UKaji等[71]报道了C, N-环状偶氮次甲基亚胺1作为1, 5-偶极子与异腈290的[5+1]环加成反应(Eq. 63).在该反应中异腈既充当了亲核试剂又充当了亲电试剂(C＝N)的角色, 反应无需催化剂, 快速合成了1, 3, 4-噁二嗪衍生物291, 反应产率非常高.
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2013年, 该小组[72]继续将这一环加成反应拓展到了三组分反应, 通过向体系中加入同时含亲电试剂和亲核试剂的一个两性试剂TMSCl, 可以抑制分子内N-酰基基团对腈正离子中间体的分子内进攻, 两性试剂中亲核试剂部分Cl-对腈正离子中间体的亲核进攻可以实现多组分反应, 以93%产率得1-酰胺四氢异喹啉衍生物293 (Scheme 46).在这一成功结果的基础上, 作者将体系中TMSCl替换为TMSN3时, 能快速地以93%的产率得到含四氢异喹啉酰骨架的1, 5-二取代四唑297a (Eq. 64).使用TMSCl和NaN3结合产生TMSN3比直接用TMSN3更经济, 并成功将TMSCl和NaN3应用到C, N-环状偶氮次甲基亚胺1和异腈292反应体系中, 高产率地得到四唑衍生物297.通过一系列实验, 作者提出了可能的机理: C, N-环状偶氮次甲基亚胺和异腈的[5+1]环加成反应非常快, 所得的六元环会被TMSCl打开原位产生相应的腈正离子中间体299, 随后与N3负离子1, 3-偶极环加成反应得到相应的四唑产物297 (Scheme 47).
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在有机合成中, 一个杂环在其他杂环的存在下很难再一次高效地发生化学区域选择性官能化, 但2008年, Charette课题组[73]报道了在钯催化下C, N-环状偶氮次甲基亚胺19a的新型反应, 使得芳基溴化物直接发生C-H偶联的反应, 以良好的收率合成了(±)木薯碱302 (Eq. 65), 该反应证明了，在吡啶环存在下也能进一步选择性地使C, N-环状偶氮次甲基亚胺官能团化.
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赵梅欣等[74]利用手性双功能三级胺硫脲催化剂303也实现了从C, N-环状偶氮次甲基亚胺109合成手性1-噁唑异喹啉306, 产率高达93%, 对映选择性高达98% (Eq. 66).为了解释立体化学的产生, 作者认为四方酰胺作为一个双功能催化剂活化反应的两个底物, 异氰酸酯去质子化, 再异氰酸酯烯醇化产生的OH和三级胺片段的氢键作用, 同时, C, N-环状偶氮次甲基亚胺通过四方酰胺片段的氢键作用活化.烯醇化的异氰酸酯对甲亚胺亚胺的Si面的伪分子内亲核加成产生腈正离子中间体, 进一步环化产生了目标产物5-甲氧基噁唑(R)-305a (Scheme 48).
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2015年, 王利民团队[75]报道了催化量的过氧苯甲酰(BPO)引发的C, N-环状偶氮次甲基亚胺19a与烷烃308的交叉脱氢偶联反应, 以良好的收率生成具有高区域选择性的2-烷基异喹啉类化合物309, 并且不需要额外的还原步骤来除去活化的基团(Eq. 67).
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2011年, Maruoka小组[76]报道了Cu(Ⅰ)催化的C, N-环状偶氮次甲基亚胺1与末端不对称炔烃310的反应, 高产率、高对映选择性地得到了相应的炔基化合物312, 而不是[3+2]环加成产物(Eq. 68).作者成功地实现了C, N-环状偶氮次甲基亚胺作为新型的潜在手性亲电试剂得到手性C(1)-取代四氢异喹啉衍生物, 反应的底物范围非常广, 更重要的是C(1)-取代的C, N-环状偶氮次甲基亚胺也能成功地用于该催化剂体系中, 从而实现四氢异喹啉C(1)位季碳中心的构建.当使用上述反应条件时, 并未得到同样高的对映选择性.在加入一个轴手性二羧酸120c作为共催化剂时, 这一难题被攻破(Eq. 69).这一关键策略考虑到了反应的催化循环, 末端炔烃和乙酸酮形成炔基铜会释放出乙酸, 游离的乙酸会将C, N-环状偶氮次甲基亚胺1质子化(Scheme 49), 这样活化的亲电酰亚胺会与亲核的炔基铜反应, 基于这样设想的催化循环, 用手性Brønsted酸替代乙酸, 并获得高的对映选择性.这也是第一例末端炔烃直接对C＝N双键加成构建高对映选择性的季碳中心反应.为了除去产物312a中的苯甲酰胺基团, 作者进行了两步合成应用(Scheme 50):产物中炔基片段氢化和SmI2促进N—N键断裂以69%产率得到手性四氢异喹啉315.在对产物312b的应用中, 作者进行了一步Cu催化的环化反应得到二氢吡唑产物, 两步氢化得非对映选择性吡唑啉产物, 随后N—N断裂产生318, 同时在产物中引入了另一立体中心.
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2016年, 王利民团队[77]报道了在温和条件下, 铜催化的C, N-环状偶氮次甲基亚胺19a与仲胺319的交叉脱氢偶联反应, 高收率、高区域选择性地得到了邻氨基取代的异喹啉衍生物320 (Eq. 70).这种直接的C—H键胺化反应采用CuI作为催化剂, 无需添加配体、氧化剂和碱, 并且脱去N-苯甲酰基也不需要额外的步骤.
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王锐课题组[78]报道在Ni催化下C, N-环状偶氮次甲基亚胺1和异氰酸酯321反应生成噁唑的Ugi反应, 其中使用了简单易得的手性二胺配体322, 非常顺利地得到了含两个重要骨架(四氢异喹啉和噁唑)的产物323, 产率较好, 对映选择性优异(Eq. 71).对这个Ni催化不对称形成噁唑的Ugi反应作者提出了一个可能的机理(Scheme 51):异氰酸酯的α-取代基在反应是否发生方面起着关键作用(α-取代基为芳基), 因此, 酯基能否烯醇化是噁唑环的形成和加成反应完成的重要因素.首先, 异腈和N-二胺络合物通过一个二齿配体结合在一起, 然后C, N-环状偶氮次甲基亚胺1a被Ni中心配位活化, 通过异腈片段对亚胺的加成形成噁唑, 得到手性噁唑-四氢异喹啉化合物.作者设想产生高对映选择性的一个关键因素是金属中心和底物的配位次序, 因此不同的金属会产生不同的结果.
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邱晃小组[79]报道了Rh催化的苯胺328、重氮化合物329[80]和C, N-环状偶氮次甲基亚胺16的三组分反应(Eq. 72).原位产生的氮叶立德作亲核试剂, 被C, N-环状偶氮次甲基亚胺捕获, 在温和条件下, 快速构建重要的C(1)-取代四氢异喹啉衍生物, 产率中等, 非对映选择性非常好.作者还研究了用手性磷酸作为手性源来实现不对称反应(Eq. 73), 对映选择性中等, 反应的产率和非对映选择性却有所降低, 可能是由于手性磷酸催化剂重氮化合物与C, N-环状偶氮次甲基亚胺的直接加成是该过程的主要副反应, 降低了目标反应的产率.使用一些手性铑催化剂能得到几乎消旋的结果.目前这个不对称三组分反应仍是具有挑战性的, 其中如何抑制副产物的形成是一个关键问题.基于一系列对照实验和前期工作基础, 作者提出了一个可能的反应机理(Scheme 52):首先, Rh催化的重氮酸酯分解产物Rh卡宾333, 苯胺对Rh卡宾的亲核进攻产生氮叶立德334和烯醇物335, C, N-环状偶氮次甲基亚胺对这些活性中间体的捕获可得C(1)-取代四氢异喹啉衍生物, 释放出Rh催化剂.另外非金属连接的烯醇336也是这个过程中一个可能的中间体.
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2016年, 邓辰亮团队[81]报道了Rh(Ⅱ)/Cu(Ⅱ)共同催化C, N-环状偶氮次甲基亚胺337通过邻位C—H氧化以中等至良好的收率得到各种异喹啉-1-酮产物338 (Eq. 74).对于该氧化反应作者提出了可能的反应机理(Scheme 53): Rh2(OAc)4与配体结合生成铑物种, 该铑物种与底物337a配位, 在NaOt-Bu的协助下形成中间体339.铑物种插入到中间体339分子内的1位C—H键中, 生成中间体产物340.随后, 中间体340被H2O亲核进攻, 得到中间体341; 同时, 以铜盐为氧化剂的铑物种再生完成催化循环.最后, 可以通过互变异构从中间体337中获得目标产物338.另一个可能的途径是H2O作为亲核试剂直接进攻亚胺中间体339, 形成水加成产物342, 经铜/空气进一步氧化得到产物338a.
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2012年, UKaji小组[82]实现了C, N-环状偶氮次甲基亚胺1a的Strecker反应, 在n-BuMgCl作用下, 使用丙酮氰醇344作为氰基来源, 它稳定, 相对低毒, 操作简单, 易得.以93%的产率得到α-氰基四氢异喹啉344 (Eq. 75).
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(75) |
Soeta和UKaji等[71]报道了异腈290和C, N-环状偶氮次甲基亚胺16的[5+1]环加成反应, 在这工作中, 作者利用了异腈作为1C来源, 因为它在同一个碳原子上同时含有亲核和亲电性, 在有机合成化学中, 硫叶立德也是常用的1C合成子, 常用于杂环化合物的合成[83].作者设想是否可以利用硫叶立德作为1C合成子, 类似异腈和C, N-环状偶氮次甲基亚胺发生[5+1]环加成反应, 结果得到的主要产物是扩环的苯并七元氮杂环化合物345[84](Scheme 54).作者提出了可能的反应机理, 在碱作用下, 硫盐346产生的硫叶立德与C, N-环状偶氮次甲基亚胺的C＝N+片段反应得到347, 异喹啉的N原子进攻硫正离子的α位形成氮丙啶离子348, 最后, 酰胺的羰基氧亲核进攻C(1)位使得异喹啉骨架发生了扩环, 得到苯并七元氮杂环化合物345.在还原条件下, 产物345a的噁二嗪环很容易打开, 产生1-羟基苯并氮杂七元环衍生物349 (Eq. 76).据报道该分子骨架具有NR2B选择性NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂的活性.
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(76) |
论述了C, N-环状偶氮次甲基亚胺作为一个高活性试剂应用于多种类型的加成反应来合成各种具有重要生物活性的C(1)-取代的异喹啉骨架, 这些方法学得到了持续创新和改进, 比如反应底物结构可以进一步拓宽, 反应条件更加温和, 使用催化剂等.同时, 随着不对称合成的不断发展, 这些方法也可应用于手性C(1)-取代的四氢异喹啉类化合物的合成中.
但仍有一些问题需要进一步解决.在已有的研究成果中, [3+2]环加成反应的研究相对较多, 其他类型的反应需要进一步探索; 另外, 对于不对称催化方面, 发展高效、高选择性、广普使用的催化体系获得手性产物仍然是研究的热点和重点.我们相信, 有机化学工作者会开发出更多的化合物与C, N-环状偶氮次甲基亚胺发生加成反应, 来构建更加丰富的C(1)-取代四氢异喹啉化合物, 期待它们可以进一步转化为更多的有用的天然产物或药物分子.
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图 1 代表性的含C(1)取代四氢异喹啉的天然产物或药物分子
Figure 1 Representative examples of bioactive natural products and pharmaceutical molecules containing C(1)-substituted tetrahydroisoquinolines
图式 1 C, N-环状偶氮次甲基亚胺参与的六类不同类型的反应
Scheme 1 Six different types of reactions involving C, N-cyclic azomethine imines
图式 2 C(1)-取代四氢异喹啉衍生物12a的合成转换
Scheme 2 Synthetic transformations of C(1)-substituted tetrahydroisoquinoline derivatives 12a
图 2 铑催化诱导不对称合成四氢异喹啉衍生物可能的过渡态
Figure 2 Possible transition state of asymmetric synthesis of tetrahydroisoquinoline derivatives induced by rhodium
图式 3 C, N-环状偶氮次甲基亚胺与末端炔的反应
Scheme 3 Reaction of C, N-cyclic azomethine imines with terminal alkynes
图式 4 膦催化的缺电子烯烃与C, N-环状偶氮次甲基亚胺的[3+2]环加成反应的可能机理
Scheme 4 Putative mechanism of phosphine-catalyzed [3+2] cycloaddition of C, N-cyclic azomethine imines with electron- deficient alkenes
图式 5 膦催化的缺电子烯烃与C, N-环状偶氮次甲基亚胺的[3+2]环加成反应的可能机理
Scheme 5 Putative mechanism of phosphine-catalyzed [3+2] cycloaddition of C, N-cyclic azomethine imines with electron- deficient alkenes
图式 6 膦催化的烯丙酸酯与C, N-环状偶氮次甲基亚胺的[3+2]环加成反应的反应机理
Scheme 6 Proposed mechanism of the phosphine-catalyzed [3+2] cycloaddtion of C, N-cyclic azomethine imines with allenoates
图式 7 (S)-Me-f-Ketalphos催化的C, N-环状偶氮次甲基亚胺与δ取代的累积二烯酸酯反应的可能机理
Scheme 7 Proposed mechanism of the (S)-Me-f-ketalphos catalyzed cycloaddtion of C, N-cyclic azomethine imines with δ-sub- stituted allenoates
图式 8 胺催化[3+2]环加成不对称反应的可能机理
Scheme 8 Possible mechanism of asymmetric reaction of [3+2] cycloaddition catalyzed by bisamide
图式 9 C(1)-取代的四氢异喹啉衍生物的合成转换
Scheme 9 Synthetic transformations of C(1)-substituted tetrahydroisoquinoline derivatives
图式 10 烯醛与C, N-环状偶氮次甲基亚胺的反应
Scheme 10 Reaction of enal with C, N-cyclic azomethine imines
图式 11 C, N-环状偶氮次甲基亚胺与环丁烯酮[3+2]环加成反应的可能机理
Scheme 11 Proposed mechanism of the [3+2] cycloaddition reaction of C, N-cyclic azomethine imines with cyclobutenones
图式 12 C(1)-取代四氢异喹啉衍生物76a的合成转换
Scheme 12 Synthetic transformations of C(1)-substituted tetrahydroisoquinoline derivatives 76a
图式 13 C(1)-取代四氢异喹啉衍生物84a的合成转换
Scheme 13 Synthetic transformations of C(1)-substituted tetrahydroisoquinoline derivatives 84a
图 3 烯醇与C, N-环状偶氮次甲基亚胺可能经历的过渡态
Figure 3 Possible transition states of enol with C, N-cyclic azo- methine imine
图式 14 C, N-环状偶氮次甲基亚胺与α, β-不饱和烯醛的环加成反应
Scheme 14 Cycloaddition reaction of C, N-cyclic azomethine imines with α, β-unsaturated alkenal
图式 15 C, N-环状偶氮次甲基亚胺与α, β-不饱和烯醛烯醛的[3+2]环加成反应
Scheme 15 [3+2] cycloaddition reaction of C, N-cyclic azomethine imines with α, β-unsaturated alkenal
图式 16 C, N-环状偶氮次甲基亚胺与α, β-不饱和烯醛烯醛的[3+2]环加成反应的反应机理
Scheme 16 Reaction mechanism of the [3+2] cycloaddition of C, N-cyclic azomethine imine with α, β-unsaturated alkenal
图式 17 C, N-环状偶氮次甲基亚胺与饱和羧酸酯[3+2]环加成反应的反应机理
Scheme 17 Proposed mechanism of the [3+2] cycloaddition of C, N-cyclic azomethine imines with saturated carboxylic esters
图式 18 C, N-环状偶氮次甲基亚胺与三甲基硅烷烯酮的[3+2]环加成反应的可能机理
Scheme 18 Proposed mechanism of the [3+2] cycloaddition of C, N-cyclic azomethine imines with trimethylsilylketene
图式 19 三级胺硫脲催化的吖内酯与C, N-环状偶氮次甲基亚胺的[3+2]环加成反应的可能机理
Scheme 19 Putative mechanism of tertiary thiosemicarbazide-catalyzed [3+2] cycloaddition of C, N-cyclic azomethine imines with azlactones
图式 20 C(1)-取代四氢异喹啉衍生物116的合成转换
Scheme 20 Synthetic transformations of C(1)-substituted tetrahydroisoquinoline derivatives 116
图式 21 C(1)-取代四氢异喹啉衍生物121a的合成转换
Scheme 21 Synthetic transformations of C(1)-substituted tetrahydroisoquinoline derivatives 121a
图式 22 C, N-环状偶氮次甲基亚胺与烯氨基甲酸苄酯的[3+2]环加成反应可能经历的过渡态
Scheme 22 Proposed transition state of the [3+2] cycloaddition of C, N-cyclic azomethine imines with enecarbamates
图式 23 C(1)-取代四氢异喹啉衍生物129a的合成转换
Scheme 23 Synthetic transformations of C(1)-substituted tetrahydroisoquinoline derivatives 129a
图式 24 铜催化的C, N-环状偶氮次甲基亚胺与烯基碘的[3+2]环加成反应的可能机理
Scheme 24 Proposed mechanism of the [3+2] cycloaddition of the palladium-catalyzed C, N-cyclic azomethine imines with alkenyl iodides
图式 25 Pd催化的亚甲基三甲基甲烷的[3+2]环化反应
Scheme 25 Pd catalyzed [3+2] cyclization of methylene trimethyl methane
图式 26 Pd催化的亚甲基三甲基甲烷的[3+2]环化反应的可能机理
Scheme 26 Proposed mechanism of the [3+2] cycloaddition of the pd-catalyzed methylene trimethyl methane
图式 27 C(1)-取代四氢异喹啉衍生物155a的合成转换
Scheme 27 Synthetic transformations of C(1)-substituted tetrahydroisoquinoline derivatives 155a
图式 28 Pd催化的累积二烯基甲醇酸酯与C, N-环状偶氮次甲基亚胺的[3+2]环加成反应的可能机理
Scheme 28 Proposed mechanism of the [3+2] cycloaddition of palladium-catalyzed allenyl carbinol acetates with C, N-cyclic azomethine imines
图式 29 吡唑并[5, 1-a]异喹啉三氟甲磺酸酯的合成
Scheme 29 Synthesis of pyrazolo[5, 1-a]isoquinoline triflones
图 5 C, N-环状偶氮次甲基亚胺与3-硝基吲哚可能的过渡态
Figure 5 Proposed transition state for C, N-cyclic azomethine imines with 3-nitroindole
图式 30 2H-氮丙啶和C, N-环状偶氮次甲基亚胺的反应
Scheme 30 Reaction of 2H-aziridine and C, N-cyclic azomethine imines
图式 31 C, N-环状偶氮次甲基亚胺与累积二烯酸酯可能的反应途径
Scheme 31 Possible reaction pathways of C, N-cyclic azomethine imines with cumulative dienoate
图式 32 二氢异喹啉δ-OAc取代的累积二烯酸酯的反应机理
Scheme 32 Proposed mechanism of dihydroisoquinoline δ-OAc substituted cumulative dienoates
图式 33 C, N-环状偶氮次甲基亚胺与活化酯的[3+2]环加成反应的可能机理
Scheme 33 Proposed mechanism of the [3+2] cycloaddition of C, N-cyclic azomethine imines with active esters
图式 34 膦催化的炔酮与C, N-环状偶氮次甲基亚胺的[3+3]环加成反应可能的机理
Scheme 34 Proposed mechanism of the phosphane-catalyzed [3+3] cyclization of C, N-cyclic azomethine imines with ynones
图式 35 C, N-环状偶氮次甲基亚胺与α, β-不饱和烯醛的[3+3]环加成反应
Scheme 35 [3+3] cycloaddition reaction of C, N-cyclic azomethine imines with α, β-unsaturated alkenal
图式 36 C(1)-取代四氢异喹啉衍生物92a的合成转换
Scheme 36 Synthetic transformations of C(1)-substituted tetrahydroisoquinoline derivatives 92a
图式 37 NHC催化的α, β-不饱和醛与C, N-环状偶氮次甲基亚胺的[3+3]环加成反应可能的机理
Scheme 37 Proposed mechanism of the NHC-catalyzed [3+3] cyclization of C, N-cyclic azomethine imines with α, β-unsaturated alkenal
图式 38 Rh催化的烯基氮杂环丙烷与C, N-环状偶氮次甲基亚胺的[3+3]环加成反应可能的机理
Scheme 38 Proposed mechanism of the phodium-catalyzed [3+3] cyclization of C, N-cyclic azomethine imines with vinyl aziridines
图式 39 Cu催化3-取代吲哚的需氧氧化/[3+3]环加成反应的可能机理
Scheme 39 Proposed mechanism of the copper-catalyzed aerobic oxidation/[3+3] cycloaddition of 3-substituted indoles
图 6 3-取代吲哚与C, N-环状偶氮次甲基亚胺反应可能的过渡态
Figure 6 Proposed transition state of the reactions between 3-substituted indoles with C, N-cyclic azomethine imines
图式 40 C(1)-取代四氢异喹啉衍生物250a的合成转换
Scheme 40 Synthetic transformations of C(1)-substituted tetrahydroisoquinoline derivatives 250a
图式 41 膦催化的C, N-环状偶氮次甲基亚胺与烯丙酸酯[4+3]环化反应的可能机理
Scheme 41 Proposed mechanism of the phosphine-catalyzed [4+3] annulation reactions between C, N-cyclic azomethine imines with allenoates
图式 42 铜催化不对称的[4+3]环加成反应的可能机理
Scheme 42 Proposed mechanism for Cu-catalyzed asymmertric [4 + 3] annulation
图式 43 C, N-环状偶氮次甲基亚胺与原位生成邻醌甲基化物反应可能的过渡态
Scheme 43 Proposed transition state of the reaction between C, N-cyclic azomethine imines with in situ generated ortho-quinone methides
图式 44 C, N-环状偶氮次甲基亚胺与3-氯氧化吲哚串联反应的可能机理
Scheme 44 Proposed mechanism of the cascade reaction process of C, N-cyclic azomethine imines and 3‑chlorooxindoles
图式 45 C, N-环状偶氮次甲基亚胺的共轭结构
Scheme 45 Resonance structures of C, N-cyclic azomethine imines
图式 46 C, N-环状偶氮次甲基亚胺、叔丁基异腈和三甲基氯硅烷的三组分反应及设想
Scheme 46 Working hypothesis for a three-component reaction of C, N-cyclic azomethine imines, tert-butyl isocyanide with TMSCl
图式 47 C, N-环状偶氮次甲基亚胺、叔丁基异腈、三甲基氯硅烷和叠氮钠的多组分反应及机理
Scheme 47 A multicomponent reaction of C, N-cyclic azomethine imines and isocyanide in the presene of TMSCl and NaN3 and mechanisms
图式 48 手性双功能三级胺硫脲催化的不对称Ugi型反应的可能机理
Scheme 48 Possible mechanism of asymmetric Ugi type reaction catalyzed by chiral bifunctional tertiary amine thiourea
图式 49 CuI/手性Brønsted酸共催化的不对称炔化反应机理
Scheme 49 Proposed mechanism of catalytic asymmetric alkynylation of CuI/chiral Brønsted acid Co-catalyst
图式 50 C(1)-取代四氢异喹啉衍生物312a和312b的合成转换
Scheme 50 Synthetic transformations of C(1)-substituted tetrahydroisoquinoline derivatives 312a and 312b
图式 51 不对称噁唑形成Ugi反应的机理
Scheme 51 Proposed mechanism of the asymmetric oxazole- forming Ugi-type reaction
图式 52 铑催化的三组分反应的可能机理
Scheme 52 Proposed mechanism of rhodium-catalysed three-component reaction
图式 53 铑/铜共催化C—H氧化反应的可能机理
Scheme 53 Proposed mechanism of phodium/copper-cocatalyzed C—H oxidation reaction
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