硫醚类化合物是一类重要的有机硫化物, 在材料科学、化学化工和生物医疗等方面[1]发挥着巨大的作用, 例如用于治疗哮喘的粉吸入剂Advair Diskus、用于治疗糖尿病的Actos和用于治疗精神疾病的Seroquel等(图 1).统计信息表明, 2009年美国前十种畅销药品中有七种是硫醚类化合物及其衍生物[1f].
Figures in italics are total retail sales in dollars
乙烯基硫醚化合物中既含有硫原子也含有碳碳双键, 因此它能发挥双重作用.一方面, 硫原子可以被氧化生成亚砜或者砜类化合物[2], 得到很多药物的重要前体[3]; 另一方面, 碳碳双键可以被改造, 已有很多相关反应被报道(图 2). Kobayashi等发现, 在不同的条件下乙烯基硫醚可以与席夫碱发生Diels-Alder (D-A)反应, 生成喹啉产物[4]; 另外, 碳碳双键还可以与卤代烃发生偶联反应[5]、马氏加成反应[6]和反马氏加成反应[7].不仅如此, 碳碳双键还可以和强吸电子的烯烃发生偶联反应, 实现碳链的增长[8]; 同时, Zard课题组[9]报道, 乙烯基硫醚类化合物可通过自由基烷基化作用, 得到新的碳碳双键上含四取代的乙烯基硫醚产物.除了上述过程外, 苯基乙烯基硫醚也是材料科学不可缺少的重要组成部分, 可作为聚合物单体与苯乙烯发生碳碳双键的加聚反应, 将硫原子引入到高分子材料中, 增加其应用价值, 例如增大聚合物材料的折射率等[10].随着重氮化合物的普及, 乙烯基硫醚类化合物与重氮化合物的反应也引起了学者的关注, 两者反应可生成环丙烷化反应产物[11]、含氮氧杂环的产物[12]和C—H键插入反应的产物[13](图 2).例如, Fasan课题组报道, 在金属蛋白的作用下, 苯基乙烯基硫醚化合物可与重氮乙腈发生反应, 生成具有高度手型选择性的环丙烷化产物[11d- 11e] (Scheme 1a).
C—S键断裂反应也是硫醚转化的重要组成部分[14], 乙基硫醚、异丙基硫醚和烯丙基硫醚类化合物都曾被报道可以发生C—S键断裂反应[15].而对于乙烯基硫醚, 仅有极少量的工作涉及到C—S键断裂反应[16], 并且这些反应往往需要使用贵金属作为催化剂, 或者在高温条件下才能进行(Scheme 1b).另外, 尽管乙基硫醚类化合物作为化学反应中重要的合成子, 能够发生多样的化学反应, 但是过去的研究工作并不能调控其化学反应的方向.
本课题组前期的研究表明, 氯化血红素(hemin)作为一种结构简单、生物相容性好的铁卟啉类化合物, 能够高效地催化重氮化合物参与一些重要的化学反应, 比如N—H键插入反应[17]、[2, 3]-Sigmatropic重排反应[18]、Intercepted [2, 3]-Sigmatropic重排反应[15c]、Sommelet-Hauser重排反应[19]和[1, 2]-Steven重排[19]反应.上述催化体系具有条件温和(不高于40 ℃、水相体系、无需惰性气体保护)、底物普适性广、产物产率高同时操作简捷等特点.陆续报道的有关氯化血红素作为催化剂[20]或者以血红素(heme)作为催化中心的反应[21]进一步证实了这类化合物具有高效的催化性能.在本工作中, 我们将继续采用氯化血红素作为催化剂, 探究其在乙烯基硫醚类化合物和重氮化合物反应中的催化活性.研究发现, 苯基乙烯基硫醚可以与重氮乙腈[22][通过原位策略, (即in situ策略)制备]顺利地发生反应, 并且两种不同的铁卟啉类催化剂能够调控其反应的发展方向:当以氯化血红素作为催化剂时主要得到环丙烷化反应的产物; 而当以铁酞菁(FePc)作为催化剂时则主要得到C—S键断裂反应的产物(Scheme 1c).
以苯基乙烯基硫醚(1a, 0.2 mmol)和重氮乙腈(2a, 8 equiv.), 通过原位策略[23]制备.作为反应的模板底物, 使用氯化血红素作为催化剂, 探究两者之间的化学反应.最后以90%和10%的收率分别得到环丙烷化反应产物(3a)和C—S键断裂反应产物(4a), 如Scheme 2所示.
对反应条件进一步优化的结果如表 1所示.当不使用任何催化剂时, 反应不能发生(Entry 1).不使用任何溶剂时(本身反应体系内有1 mL的水), 反应可顺利进行, 3a的产率可达60% (Entry 2).在Entry 2的基础上向体系中加入20 mol%的曲拉通X-100后, 3a产率增至78%, 这个结果再次证实了曲拉通X-100能够抑制氯化血红素的聚集同时增加反应的催化效率[15b- 15c, 17- 18].当使用二氯甲烷(DCM)作为溶剂时, 3a的产率为75% (Entry 4), 而当使用三氯甲烷(CHCl3)作为溶剂时, 环丙烷化产物的产率可增至85% (Entry 3), 高于使用其它有机溶剂时的产率, 例如, N, N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯(EA)、乙腈(MeCN)、丙酮(Actone)、甲醇(MeOH)和甲苯(Toluene)等, 因此选择CHCl3为最优溶剂进行下一步条件筛选.
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| Entry | 2a/1a | Cat. (mol%) | Solventc/mL | Time/h | T/℃ | Yieldb/% |
| 1 | 5 | — | — | 10 | 40 | 0 |
| 2 | 5 | Hemin (10) | — | 10 | 40 | 60 |
| 3 | 5 | Hemin (10) | CHCl3 | 10 | 40 | 85 |
| 4 | 5 | Hemin (10) | DCM | 10 | 40 | 75 |
| 5 | 5 | Hemin (1) | CHCl3 | 10 | 40 | 36 |
| 6 | 5 | Hemin (2.5) | CHCl3 | 10 | 40 | 60 |
| 7 | 5 | Hemin (5) | CHCl3 | 10 | 40 | 68 |
| 8 | 5 | Hemin (20) | CHCl3 | 10 | 40 | 88 |
| 9 | 1 | Hemin (10) | CHCl3 | 10 | 40 | 23 |
| 10 | 2 | Hemin (10) | CHCl3 | 10 | 40 | 48 |
| 11 | 4 | Hemin (10) | CHCl3 | 10 | 40 | 62 |
| 12 | 8 | Hemin (10) | CHCl3 | 10 | 40 | 92 |
| 13 | 8 | Hemin (10) | CHCl3 | 10 | 0 | 60 |
| 14 | 8 | Hemin (10) | CHCl3 | 10 | r.t. | 91 |
| 15 | 8 | Hemin (10) | CHCl3 | 1 | r.t. | 90 |
| 16 | 8 | Hemin (10) | CHCl3 | 3 | r.t. | 91 |
| 17 | 8 | Hemin (10) | CHCl3 | 6 | r.t. | 90 |
| 18 | 8 | Cu(Ⅱ) protopor-phyrinIX (10) | CHCl3 | 10 | r.t. | 0 |
| 19 | 8 | FeCl3"6H2O (10) | CHCl3 | 10 | r.t. | 0 |
| 20 | 8 | FePc (10) | CHCl3 | 10 | r.t. | 0 |
| 21 | 8 | FeTPPCl (10) | CHCl3 | 10 | r.t. | 0 |
| a Reaction conditions: 0.2 mmol of 1a, diazoacetonitrile (generated by in situ method) and catalyst were dissolved in 1 mL of H2O and different solvents at ambient temperature with stirring. b Yields were determined by 1H NMR analysis of the crude reaction mixtures. For product 3a, dr＝1：1, without ee value. c For the solvent, except for CHCl3 and DCM are 100 μL, the volume of other solvent is 1.25 mL. | ||||||
考察了氯化血红素的量(Entries 5~8)、重氮乙腈的量(Entries 9~12)、反应的温度(Entries 13, 14)和反应的时间(Entries 15~17)等条件, 得到上述参数各自最优的数值.对反应的催化剂也进行了优化.使用Cu(Ⅱ)proto-porphyrinIX (Entry 18)和FeCl3•6H2O (Entry 19)作为催化剂时, 不能得到任何环丙烷化反应的产物和C—S键断裂反应的产物; 而使用FePc和四苯基卟啉氯化铁(FeTPPCl)作为催化剂时, 能够专一地获得C—S键断裂反应的产物4a, 产率分别为92% (Entry 20)和60% (Entry 21).
综上所述, 确定了氯化血红素催化苯基乙烯基硫醚和重氮乙腈反应生成环丙烷化产物的最优反应条件:催化剂的用量为10 mol%、重氮乙腈为8 equiv.、反应温度为室温、溶剂为CHCl3、反应时间1 h、无需惰性气体保护, 同时用于原位方式制备重氮化合物的水也无需脱气, 目标产物的产率高达90% (Entry 15).
另一方面, 选择FePc作为催化剂, 对乙烯基苯基硫醚与重氮乙腈间的C—S键断裂反应进行优化, 结果如表 2所示.考察了反应的溶剂(Entries 1~5)、催化剂用量(Entries 6~9)、重氮乙腈用量(Entries 10~14)、反应时间(Entries 15~17)和反应温度(Entries 18~20), 最终得到了最优的反应条件: FePc的最优用量为2.5 mol%、重氮乙腈为5 equiv.、反应的温度为室温、反应时间仅需1 h、无需惰性气体保护, 同时用于原位制备重氮乙腈的水无需脱气, 此时目标产物的产率高达95% (Entry 15).
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| Entry | 2a/1a | Cat. (mol%) | Solventc/mL | Time/h | T/℃ | Yieldb/% |
| 1 | 5 | FePc (10) | — | 10 | r.t. | 70 |
| 2 | 5 | FePc (10) | DCM | 10 | r.t. | 96 |
| 3 | 5 | FePc (10) | DMF | 10 | r.t. | 94 |
| 4 | 5 | FePc (10) | EA | 10 | r.t. | 41 |
| 5 | 5 | FePc (10) | MeOH | 10 | r.t. | 27 |
| 6 | 5 | FePc (1) | DCM | 10 | r.t. | 88 |
| 7 | 5 | FePc (2.5) | DCM | 10 | r.t. | 96 |
| 8 | 5 | FePc (5) | DCM | 10 | r.t. | 97 |
| 9 | 5 | FePc (20) | DCM | 10 | r.t. | 97 |
| 10 | 2 | FePc (2.5) | DCM | 10 | r.t. | 56 |
| 11 | 4 | FePc (2.5) | DCM | 10 | r.t. | 87 |
| 12 | 6 | FePc (2.5) | DCM | 10 | r.t. | 95 |
| 13 | 8 | FePc (2.5) | DCM | 10 | r.t. | 95 |
| 14 | 10 | FePc (2.5) | DCM | 10 | r.t. | 96 |
| 15 | 5 | FePc (2.5) | DCM | 1 | r.t. | 95 |
| 16 | 5 | FePc (2.5) | DCM | 3 | r.t. | 96 |
| 17 | 5 | FePc (2.5) | DCM | 6 | r.t. | 96 |
| 18 | 5 | FePc (2.5) | DCM | 1 | 0 | 77 |
| 19 | 5 | FePc (2.5) | DCM | 1 | 40 | 94 |
| 20 | 5 | FePc (2.5) | DCM | 1 | 80 | 95 |
| a Reaction conditions: 0.2 mmol of 1a, diazoacetonitrile (generated by in situ method) and FePc were dissolved in 1 mL of H2O and different solvents at ambient temperature with stirring. b Yields were determined by 1H NMR analysis of the crude reaction mixtures. c For the solvent, except for CHCl3 and DCM are 100 μL, the volume of other solvent is 1.25 mL. | ||||||
确定最优的反应条件后, 对氯化血红素催化的环丙烷化反应的底物活性进行拓展, 结果如表 3所示.此催化体系可以包容绝大部分芳香硫醚底物.当苯环上的取代基为卤素(1b~1f)、三氟甲基(1g)、甲氧基(1h~1j)、烷基(1k~1o)和酯基(1p)时, 对应的底物都能被兼容, 并且得到中等到优秀的环丙烷化产率(67%~92%).
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同时, 取代基位置对此环丙烷化反应的进行没有明显的影响, 苯环上邻位、间位和对位上的氢原子分别被氯原子或者甲氧基取代时, 对应的底物都能以优秀的产率得到目标产物(1b~1d, 80%~91%; 1h~1j, 84%~88%).另外, 取代基的电子效应对于整个反应的进行也没有影响, 含有给电子基团(1h~1p)和吸电子基团(1b~1g)的底物都能很好地适用于此反应体系.
在最优的反应条件下, 我们对FePc催化的C—S键断裂反应的底物进行了拓展.结果如表 4所示.这个催化体系也能很好的包容环丙烷化反应中的硫醚底物, 以中等到优秀的产率得到对应的目标产物(68%~95%).同时对于所考察的硫醚底物, 苯环上的取代基也无明显的位置效应和电子效应.苯环上邻位、间位和对位上的氢原子分别被氯原子或者甲氧基取代时, 对应的目标产物的产率无显著差异(1b~1d, 75%~81%; 1h~1j, 69%~85%).另外, 含吸电子取代基(如卤素原子和三氟甲基等)和给电子取代基(如烷基和甲氧基等)的底物都能够顺利地发生反应.
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对于FePc催化的C—S键断裂反应, 考察了重氮底物在此体系中的反应活性, 结果见表 5.在最优的反应条件下, 4个通过原位方法制备的重氮化合物:重氮乙酸甲酯(2b)、重氮乙酸乙酯(2c)、重氮乙酸叔丁酯(2d)和重氮三氟乙烷(2e), 均能顺利地与苯基乙烯基硫醚发生反应, 最终以55%~86%的产率得到对应的C—S键断裂的反应产物(55%~86%).
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最后, 对上述反应的机理进行了初步推断.如Scheme 3所示, 重氮化合物与这两种铁卟啉催化剂分别形成对应的金属卡宾中间体Ⅰ[24], 并释放出一分子的氮气.然后, 在这两种催化剂的分别作用下, 底物乙烯基硫醚(1a)与金属卡宾中间体沿两条不同路径转化.对于氯化血红素催化的环丙烷反应, 如路径a所示, 经过协同插入过程[11e], 经由中间体Ⅱ, 最后得到环丙烷化的目标产物3a.对于FePc催化的C—S键断裂反应, 如路径b所示, 乙烯基硫醚与金属卡宾先形成硫叶立德中间体[25], 此中间体进一步被溶液中的氯离子捕获[14c, 15c], 经过亲核进攻, 经过中间体Ⅲ, 发生C—S键断裂反应, 最终得到目标产物4a.
本工作使用两种不同的铁卟啉类化合物作为催化剂, 促使芳基乙烯基硫醚和重氮化合物在几乎相同的条件下选择性地生成不同的产物.以氯化血红素作为催化剂时, 主要得到环丙烷化反应的产物; 以铁酞菁作为催化剂时主要得到C—S键断裂反应的产物.两种催化剂均表现出较高的催化活性, 能以中等到优秀的产率得到对应的目标产物.同时两种体系均无需高温和惰性气体保护, 在室温下反应1 h即可完成, 兼具低能耗和高效率的优势.
核磁共振仪型号为Bruker ARX-400(其中1H NMR为400 MHz, 13C NMR为100 MHz); 高分辨质谱(HRMS)有Shimadzu LC/MS IT-TOF和Waters Micromass GCT Premier两种.实验中所用到的溶剂或试剂均为分析纯, 购买后未对它们做进一步处理, 直接使用.实验过程中通过薄层色谱法监测实验的进度, 分离化合物使用的硅胶为200~300目, 生产厂家为青岛海洋化工.注射泵为国产(欣卡电子科技, 三通道).制备硫醚底物所用的硫酚和苯基乙烯基基硫醚(1a)均为商业购买.
乙烯基硫醚底物参考文献[26]合成.向装有硫酚(421 μL, 1 equiv., 4 mmol)、无水醋酸钠(NaOAc, 10 mg, 3 mol%, 0.12 mmol)和催化剂[IrCl(cod)]2 (28 mg, 1 mol%, 0.04 mmol)的甲苯(4 mL)溶液中加入乙酸乙烯酯(736 μL, 2 equiv., 8 mmol), 然后将整个反应瓶密封, 使用惰性气体进行保护, 接着在100 ℃下反应24 h.反应完成后加入少量乙醚进行淬灭, 减压蒸馏浓缩, 最后使用硅胶柱对粗产物进行分离得到最终产物, 洗脱剂为V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝100:1.
在一个15 mL的反应瓶中一次性放入底物乙烯基硫醚(0.2 mmol)、氨基乙腈盐酸盐(151 mg, 8.0 equiv.)、氯化血红素(13.1 mg, 10 mol%)、CHCl3 (100 μL)和水(1.0 mL), 然后将反应瓶封口后置于室温下磁力搅拌, 待搅拌均匀后, 通过注射泵向反应体系中加入0.4 mL的亚硝酸钠溶液(c＝4.8 mol/L, 9.6 equiv., 132.5 mg, 时间4 h).滴加完成后, 再反应1 h.反应结束后用乙酸乙酯(2 mL)和等体积饱和食盐水萃取2~3次, 无水硫酸钠干燥有机相, 然后减压蒸馏浓缩, 最后使用硅胶柱对粗产物进行分离得到最终产物, 洗脱剂为V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝20:1.
在一个15 mL的反应瓶中一次性放入底物乙烯基硫醚(0.2 mmol)、氨基乙腈盐酸盐(94 mg, 5.0 equiv.)、FePC (3.7 mg, 2.5 mol%)、DCM (100 μL)和水(1.0 mL), 然后将反应瓶封口后置于室温下磁力搅拌, 待搅拌均匀后, 通过注射泵向反应体系中加入0.25 mL的亚硝酸钠溶液(c＝4.8 mol/L, 6.0 equiv., 82.8 mg, 时间2.5 h).反应结束后使用乙酸乙酯(2 mL)和等体积饱和食盐水萃取2~3次, 有机相用无水硫酸钠进行干燥, 然后减压蒸馏浓缩, 最后使用硅胶柱对粗产物进行分离得到最终产物, 洗脱剂为V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝10:1.
1-乙腈基-2-(苯硫基)环丙烷(3a):无色液体. 30.1 mg, 分离产率86%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38~7.32 (m, 4H), 7.27~7.24 (m, 1H), 2.86~2.82 (m, 1H), 1.73~1.68 (m, 1H), 1.64~1.58 (m, 1H), 1.39~1.34 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 135.3, 129.4, 128.1, 126.8, 119.8, 22.3, 16.1, 8.0. HRMS (EI) calcd for C10H9NS 175.0456, found 175.0457.
1-乙腈基-2-(4-氯苯硫基)环丙烷(3b):浅黄色液体. 32.2 mg, 分离产率77%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34~7.29 (m, 2H), 7.28~7.24 (m, 2H), 2.83~2.78 (m, 1H), 1.73~1.68 (m, 1H), 1.64~1.56 (m, 1H), 1.37~1.32 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 133.7, 132.8, 129.5, 129.4 119.5, 22.2, 16.1, 7.9. HRMS (EI) calcd for C10H8ClNS 209.0066, found 209.0064.
1-乙腈基-2-(3-氯苯硫基)环丙烷(3c):浅黄色液体. 34.7 mg, 分离产率83%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33~7.29 (m, 1H), 7.29~7.25 (m, 1H), 7.24~7.18 (m, 2H), 2.87~2.79 (m, 1H), 1.77~1.72 (m, 1H), 1.69~1.59 (m, 1H), 1.39~1.34 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 137.4, 135.2, 130.5, 127.5, 126.8, 125.7, 119.5, 21.7, 16.2, 8.0. HRMS (EI) calcd for C10H8ClNS 209.0066, found 209.0065.
1-乙腈基-2-(2-氯苯硫基)环丙烷(3d):浅黄色液体. 35.5 mg, 分离产率85%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45~7.40 (m, 1H), 7.39~7.35 (m, 1H), 7.34~7.28 (m, 1H), 7.20~7.14 (m, 1H), 2.83~2.79 (m, 1H), 1.80~1.74 (m, 1H), 1.67~1.60 (m, 1H), 1.44~1.37 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 135.1, 132.1, 129.9, 127.7, 127.4, 127.2, 119.6, 21.0, 15.9, 7.9. HRMS (EI) calcd for C10H8ClNS 209.0066, found 209.0067.
1-乙腈基-2-(4-氟苯硫基)环丙烷(3e):无色液体. 26.1 mg, 分离产率78%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39~7.31 (m, 2H), 7.10~7.02 (m, 2H), 2.85~2.75 (m, 1H), 1.70~1.64 (m, 1H), 1.63~1.58 (m, 1H), 1.37~1.31 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.24 (d, J＝246.0 Hz), 131.2 (d, J＝8.0 Hz), 129.9 (d, J＝3.0 Hz), 119.7, 116.6 (d, J＝22.0 Hz), 23.33, 16.14, 7.89. HRMS (EI) calcd for C10H8FNS 193.0361, found 193.0362.
1-乙腈基-2-(3-氟苯硫基)环丙烷(3f):浅黄色液体. 24.3 mg, 分离产率63%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35~7.28 (m, 1H), 7.13~7.08 (m, 1H), 7.07~7.01 (m, 1H), 6.96~6.90 (m, 1H), 2.86~2.80 (m, 1H), 1.78~1.70 (m, 1H), 1.68~1.58 (m, 1H), 1.40~1.33 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 163.0 (d, J＝248 Hz), 137.7 (d, J＝7.8 Hz), 130.8 (d, J＝8.6 Hz), 123.1 (d, J＝3.1 Hz), 119.5, 114.6 (d, J＝24.0 Hz), 113.6 (d, J＝21.0 Hz), 21.7, 16.1, 8.0. HRMS (EI) calcd for C10H8FNS 193.0361, found 193.0362.
1-乙腈基-2-(4-三氯甲基苯硫基)环丙烷(3g):无色液体. 40.3 mg, 分离产率83%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59 (d, J＝8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 2.89~2.82 (m, 1H), 1.83~1.75 (m, 1H), 1.69~1.60 (m, 1H), 1.43~1.35 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 140.9 (d, J＝1.2 Hz), 128.4 (d, J＝33 Hz), 126.7, 126.2 (q, J＝3.8 Hz), 124.1 (q, J＝270.0 Hz), 119.4, 21.0, 16.0, 8.1. HRMS (EI) calcd for C11H8F3NS 243.0330, found 243.0332.
1-乙腈基-2-(2-甲氧基苯硫基)环丙烷(3h):无色液体. 22.2 mg, 分离产率62%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39~7.29 (m, 2H), 6.93~6.85 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.83~2.75 (m, 1H), 1.64~1.55 (m, 2H), 1.35~1.27 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 159.6, 132.4, 124.7, 120.0, 115.1, 55.5, 24.4, 16.1, 7.6. HRMS (EI) calcd for C11H11NOS 205.0561, found 205.0560.
1-乙腈基-2-(3-甲氧基苯硫基)环丙烷(3i):浅黄色液体. 34.4 mg, 分离产率84%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.25 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 6.96~6.84 (m, 2H), 6.80~6.75 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.86~2.79 (m, 1H), 1.74~1.67 (m, 1H), 1.66~1.56 (m, 1H), 1.38~1.32 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 160.1, 136.5, 130.2, 119.9, 119.7, 113.1, 112.4, 55.4, 21.9, 16.0, 7.9. HRMS (EI) calcd for C11H11NOS 205.0561, found 205.0561.
1-乙腈基-2-(2-甲氧基苯硫基)环丙烷(3j):无色液体. 34.4 mg, 分离产率84%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37~7.33 (m, 1H), 7.28~7.20 (m, 1H), 7.02~6.98 (m, 1H), 6.89~6.85 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.83~2.78 (m, 1H), 1.69~1.62 (m, 1H), 1.61~1.51 (m, 1H), 1.36~1.29 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 156.6, 128.6, 127.9, 123.4, 121.4, 119.9, 110.6, 55.8, 21.1, 15.9, 7.6. HRMS (EI) calcd for C11H11NOS 205.0561, found 205.0562.
1-乙腈基-2-(2-甲氧基苯硫基)环丙烷(3k):浅黄色液体. 29.5 mg, 分离产率78%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.28~7.26 (m, 1H), 7.25~7.24 (m, 1H), 7.18~7.14 (m, 2H), 2.85~2.79 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.70~1.63 (m, 1H), 1.63~1.58 (m, 1H), 1.38~1.30 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 137.2, 131.2, 130.2, 129.1, 120.0, 23.0, 21.2, 16.2, 7.9. HRMS (EI) calcd for C11H11NS 189.0612, found 189.0614.
1-乙腈基-2-(2，4-二甲基苯硫基)环丙烷(3l):无色液体. 33.7 mg, 分离产率83% 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.28 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.08~7.00 (m, 2H), 2.79~2.73 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.72~1.65 (m, 1H), 1.60~1.54 (m, 1H), 1.37~1.31 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 136.9, 136.8, 131.4, 130.7, 128.3, 127.7, 120.0, 22.2, 21.0, 20.2, 16.1, 7.8. HRMS (EI) calcd for C12H13NS 203.0769, found 203.0770.
1-乙腈基-2-(4-异丙基苯硫基)环丙烷(3m):浅黄色液体. 36.0 mg, 分离产率83%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33~7.27 (m, 2H), 7.25~7.19 (m, 2H), 2.97~2.86 (m, 1H), 2.86~2.78 (m, 1H), 1.70~1.64 (m, 1H), 1.64~1.56 (m, 1H), 1.37~1.31 (m, 1H), 1.26 (d, J＝6.9 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 148.0, 131.6, 128.9, 127.5, 119.9, 33.8, 24.0, 22.8, 16.0, 7.8. HRMS (EI) calcd for C11H13NS 191.0769, found 191.0767.
1-乙腈基-2-(4-叔丁基苯硫基)环丙烷(3n):浅黄色液体. 37.9 mg, 分离产率82%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40~7.35 (m, 2H), 7.31~7.27 (m, 2H), 2.85~2.79 (m, 1H), 1.71~1.65 (m, 1H), 1.64~1.58 (m, 1H), 1.38~1.33 (m, 1H), 1.32 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 150.3, 131.4, 128.5, 126.5, 120.0, 31.4, 22.8, 16.1, 8.0. HRMS (EI) calcd for C12H15NS 205.0925, found 205.0927.
1-乙腈基-2-(4-乙基苯硫基)环丙烷(3o):无色液体. 32.1 mg, 分离产率79%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33~7.26 (m, 2H), 7.21~7.17 (m, 2H), 2.85~2.79 (m, 1H), 2.65 (q, J＝7.6 Hz, 2H), 1.70~1.63 (m, 1H), 1.63~1.56 (m, 1H), 1.37~1.31 (m, 1H), 1.24 (t, J＝7.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 143.4, 131.5, 129.0, 119.9, 28.6, 22.9, 16.1, 15.6, 7.8. HRMS (EI) calcd for C10H11NS 177.0612, found 177.0611.
乙酸4-((2-氰基环丙基)硫基)苯酯(3p):无色液体. 41.5 mg, 分离产率89%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38~7.32 (m, 2H), 7.11~7.06 (m, 2H), 2.85~2.78 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.72~1.66 (m, 1H), 1.65~1.59 (m, 1H), 1.38~1.31 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.4, 149.7, 132.3, 129.4, 122.7, 119.7, 22.5, 21.2, 16.1, 7.9. HRMS (EI) calcd for C12H11NO2S 233.0510, found 233.0508.
2-苯硫基乙腈(4a):浅黄色液体. 27.1 mg, 分离产率91%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.61~7.50 (m, 2H), 7.44~7.34 (m, 3H), 3.57 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 132.6, 132.2, 129.8, 129.2, 116.6, 21.6. HRMS (EI) calcd for C8H7NS 149.0299, found 149.0299.
2-(4-氯苯硫基)乙腈(4b):浅黄色液体. 28.5 mg, 分离产率78%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.53~7.47 (m, 2H), 7.40~7.34 (m, 2H), 3.55 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 135.7, 134.2, 130.4, 123.0, 116.3, 21.7. HRMS (EI) calcd for C8H6ClNS 182.9909, found 182.9908.
2-(3-氯苯硫基)乙腈(4c):浅黄色液体. 26.0 mg, 分离产率71%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.54~7.51 (m, 1H), 7.46~7.40 (m, 1H), 7.37~7.30 (m, 2H), 3.60 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 135.3, 134.0, 131.8, 130.8, 130.2, 129.3, 116.2, 21.2. HRMS (EI) calcd for C8H6ClNS 182.9909, found 182.9907.
2-(2-氯苯硫基)乙腈(4d):浅黄色液体. 28.5 mg, 分离产率78%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63~7.57 (m, 1H), 7.51~7.45 (m, 1H), 7.36~7.30 (m, 2H), 3.67 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 136.7, 133.6, 130.9, 130.5, 130.3, 128.0, 116.0, 19.5. HRMS (EI) calcd for C8H6ClNS 182.9909, found 182.9911.
2-(4-氟苯硫基)乙腈(4e):浅黄色液体. 26.1 mg, 分离产率78%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64~7.56 (m, 2H), 7.14~7.06 (m, 2H), 3.51 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 163.7(d, J＝249.0 Hz), 136.1 (d, J＝9.0 Hz), 127.1 (d, J＝3.0 Hz), 117.0 (d, J＝12.0 Hz), 116.5, 22.5. HRMS (EI) calcd for C8H6FNS 167.0205, found 167.0205.
2-(3-氟苯硫基)乙腈(4f):浅黄色液体. 22.4 mg, 分离产率67%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.42~7.29 (m, 2H), 7.27~7.21 (m, 1H), 7.11~7.03 (m, 1H), 3.61 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.2 (d, J＝249 Hz), 134.3 (d, J＝8.0 Hz), 131.1 (d, J＝8.0 Hz), 127.6 (d, J＝3.0 Hz), 118.8 (d, J＝22.0 Hz), 116.2, 116.0, 21.1. HRMS (EI) calcd for C8H6FNS 167.0205, found 167.0205.
2-(4-三氟甲基苯硫基)乙腈(4g):浅黄色液体. 27.8 mg, 分离产率64%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68~7.57 (m, 4H), 3.66 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 137.2 (d, J＝1.0 Hz), 131.0, 130.7 (d, J＝33.0 Hz), 126.6 (q, J＝4.0 Hz), 123.9 (q, J＝270.0 Hz), 116.0, 20.3. HRMS (EI) calcd for C9H6F3NS 217.0173, found 217.0172.
2-(2-甲氧基苯硫基)乙腈(4h):浅黄色液体. 22.2 mg, 分离产率62%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.60~7.51 (m, 2H), 6.95~6.88 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 161.1, 136.2, 122.3, 116.9, 115.3, 55.6, 23.1. HRMS (EI) calcd for C9H9NOS 179.0405, found 179.0403.
2-(3-甲氧基苯硫基)乙腈(4i):浅黄色液体. 24.7 mg, 分离产率69%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33~7.27 (m, 1H), 7.14~7.06 (m, 2H), 6.93~6.87 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 160.2, 133.3, 130.6, 124.3, 117.4, 116.7, 115.0, 55.5, 21.3. HRMS (EI) calcd for C9H9NOS 179.0405, found 179.0403.
2-(2-甲氧基苯硫基)乙腈(4j):浅黄色液体. 29.0 mg, 分离产率81%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55~7.49 (m, 1H), 7.42~7.33 (m, 1H), 7.02~6.90 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.62 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 159.1, 134.6, 131.0, 121.5, 119.4, 116.8, 111.3, 56.0, 19.2. HRMS (EI) calcd for C9H9NOS 179.0405, found 179.0404.
2-(对甲基苯硫基)乙腈(4k):浅黄色液体. 21.8 mg, 分离产率67%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.50~7.44 (m, 2H), 7.23~7.17 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 139.7, 133.4, 130.5, 128.5, 116.8, 22.1, 21.3. HRMS (EI) calcd for C9H9NS 163.0456, found 163.0458.
2-(2, 4-二甲基苯硫基)乙腈(4l):浅黄色液体. 26.6 mg, 分离产率75%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49~7.42 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07~7.01 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 141.1, 139.8, 134.2, 131.8, 128.1, 127.6, 116.7, 21.2, 21.1, 20.7. HRMS (EI) calcd for C10H11NS 177.0612, found 177.0611. HRMS (EI) calcd for C11H13NS 177.0612, found 177.0611.
2-(4-异丙基苯硫基)乙腈(4m):浅黄色液体. 28.7 mg, 分离产率75%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.53~7.47 (m, 2H), 7.28~7.22 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.92 (hept, J＝6.8 Hz, 1H), 1.25 (d, J＝6.9 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 150.5, 133.3, 128.8, 127.9, 116.9, 34.0, 23.9, 22.0. HRMS (EI) calcd for C11H13NS 191.0769, found 191.0767.
2-(4-叔丁基苯硫基)乙腈(4n):浅黄色液体. 29.1 mg, 分离产率71%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.54~7.48 (m, 2H), 7.44~7.38 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.32 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 152.7, 132.9, 128.6, 126.8, 116.9, 34.9, 31.3, 21.9. HRMS (EI) calcd for C12H15NS 205.0925, found 205.0927.
2-(4-乙基苯硫基)乙腈(4o):浅黄色液体. 25.5 mg, 分离产率72%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.53~7.46 (m, 2H), 7.25~7.19 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.66 (q, J＝7.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J＝7.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 145.9, 133.3, 129.3, 128.7, 116.8, 28.7, 22.1, 15.4. HRMS (EI) calcd for C10H11NS 177.0612, found 177.0611.
乙酸4-(2-乙腈-1-乙硫基)苯酯(4p):浅黄色液体. 27.3 mg, 分离产率66%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63~7.58 (m, 2H), 7.17~7.11 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.32 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.2, 151.7, 134.5, 129.2, 123.1, 116.6, 22.1, 21.3. HRMS (EI) calcd for C10H9NO2S 207.0354, found 207.0353.
2-(苯硫基)乙酸甲酯(5a):无色液体. 30.2 mg, 分离产率83%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.43~7.37 (m, 2H), 7.33~7.27 (m, 2H), 7.26~7.19 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 170.3, 135.0, 130.0, 129.2, 127.1, 52.7, 36.6. HRMS (EI) calcd for C9H10O2S 182.0402, found 182.0401.
2-(苯硫基)乙酸乙酯(5b):无色液体. 25.6 mg, 分离产率65%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.44~7.38 (m, 2H), 7.34~7.27 (m, 2H), 7.25~7.20 m, 1H), 4.16 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.22 (t, J＝7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.9, 135.1, 130.1, 129.2, 127.1, 61.7, 36.9, 14.2. HRMS (ESI) calcd for C10H13O2S (M+H)+ 197.0631, found 197.0629.
2-(苯硫基)乙酸叔丁酯(5c):无色液体. 33.2 mg, 分离产率74%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.42~7.39 (m, 2H), 7.32~7.27 (m, 2H), 7.23~7.19 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.40 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 168.9, 135.4, 130.0, 129.0, 126.9, 82.0, 37.9, 28.1. HRMS (ESI) calcd for C12H16O2SNa (M+Na)+ 247.0763, found 247.0747.
(2, 2, 2-三氟乙基)苯硫醚(5d):无色液体. 19.6 mg, 分离产率51%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.52~7.45 (m, 2H), 7.37~7.27 (m, 3H), 3.44 (q, J＝9.7 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 133.83, 131.96, 129.41, 128.19, 125.51 (q, J＝275.0 Hz), 38.28 (q, J＝32 Hz). HRMS (EI) calcd for C8H7F3S 192.0221, found 192.0220.
辅助材料(Supporting Information) 产物的核磁数据及谱图, 高分辨质谱数据以及反应装置等.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
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图 1 2009年美国畅销药品中的部分硫化物[1f]
Figure 1 Some top selling drugs in the USA in 2009 contain sulfur.
Figures in italics are total retail sales in dollars
图式 2 氯化血红素催化的乙烯基硫醚和重氮乙腈的反应
Scheme 2 Reaction of vinyl sulfide with diazoacetonitrile catalyzed by hemin
表 1 环丙烷化反应条件优化a
Table 1. Optimization of the cyclopropanation reaction conditions
|
||||||
| Entry | 2a/1a | Cat. (mol%) | Solventc/mL | Time/h | T/℃ | Yieldb/% |
| 1 | 5 | — | — | 10 | 40 | 0 |
| 2 | 5 | Hemin (10) | — | 10 | 40 | 60 |
| 3 | 5 | Hemin (10) | CHCl3 | 10 | 40 | 85 |
| 4 | 5 | Hemin (10) | DCM | 10 | 40 | 75 |
| 5 | 5 | Hemin (1) | CHCl3 | 10 | 40 | 36 |
| 6 | 5 | Hemin (2.5) | CHCl3 | 10 | 40 | 60 |
| 7 | 5 | Hemin (5) | CHCl3 | 10 | 40 | 68 |
| 8 | 5 | Hemin (20) | CHCl3 | 10 | 40 | 88 |
| 9 | 1 | Hemin (10) | CHCl3 | 10 | 40 | 23 |
| 10 | 2 | Hemin (10) | CHCl3 | 10 | 40 | 48 |
| 11 | 4 | Hemin (10) | CHCl3 | 10 | 40 | 62 |
| 12 | 8 | Hemin (10) | CHCl3 | 10 | 40 | 92 |
| 13 | 8 | Hemin (10) | CHCl3 | 10 | 0 | 60 |
| 14 | 8 | Hemin (10) | CHCl3 | 10 | r.t. | 91 |
| 15 | 8 | Hemin (10) | CHCl3 | 1 | r.t. | 90 |
| 16 | 8 | Hemin (10) | CHCl3 | 3 | r.t. | 91 |
| 17 | 8 | Hemin (10) | CHCl3 | 6 | r.t. | 90 |
| 18 | 8 | Cu(Ⅱ) protopor-phyrinIX (10) | CHCl3 | 10 | r.t. | 0 |
| 19 | 8 | FeCl3"6H2O (10) | CHCl3 | 10 | r.t. | 0 |
| 20 | 8 | FePc (10) | CHCl3 | 10 | r.t. | 0 |
| 21 | 8 | FeTPPCl (10) | CHCl3 | 10 | r.t. | 0 |
| a Reaction conditions: 0.2 mmol of 1a, diazoacetonitrile (generated by in situ method) and catalyst were dissolved in 1 mL of H2O and different solvents at ambient temperature with stirring. b Yields were determined by 1H NMR analysis of the crude reaction mixtures. For product 3a, dr＝1：1, without ee value. c For the solvent, except for CHCl3 and DCM are 100 μL, the volume of other solvent is 1.25 mL. | ||||||
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表 2 C—S键断裂反应条件优化a
Table 2. Optimization of the C—S cleavage reaction conditions
|
||||||
| Entry | 2a/1a | Cat. (mol%) | Solventc/mL | Time/h | T/℃ | Yieldb/% |
| 1 | 5 | FePc (10) | — | 10 | r.t. | 70 |
| 2 | 5 | FePc (10) | DCM | 10 | r.t. | 96 |
| 3 | 5 | FePc (10) | DMF | 10 | r.t. | 94 |
| 4 | 5 | FePc (10) | EA | 10 | r.t. | 41 |
| 5 | 5 | FePc (10) | MeOH | 10 | r.t. | 27 |
| 6 | 5 | FePc (1) | DCM | 10 | r.t. | 88 |
| 7 | 5 | FePc (2.5) | DCM | 10 | r.t. | 96 |
| 8 | 5 | FePc (5) | DCM | 10 | r.t. | 97 |
| 9 | 5 | FePc (20) | DCM | 10 | r.t. | 97 |
| 10 | 2 | FePc (2.5) | DCM | 10 | r.t. | 56 |
| 11 | 4 | FePc (2.5) | DCM | 10 | r.t. | 87 |
| 12 | 6 | FePc (2.5) | DCM | 10 | r.t. | 95 |
| 13 | 8 | FePc (2.5) | DCM | 10 | r.t. | 95 |
| 14 | 10 | FePc (2.5) | DCM | 10 | r.t. | 96 |
| 15 | 5 | FePc (2.5) | DCM | 1 | r.t. | 95 |
| 16 | 5 | FePc (2.5) | DCM | 3 | r.t. | 96 |
| 17 | 5 | FePc (2.5) | DCM | 6 | r.t. | 96 |
| 18 | 5 | FePc (2.5) | DCM | 1 | 0 | 77 |
| 19 | 5 | FePc (2.5) | DCM | 1 | 40 | 94 |
| 20 | 5 | FePc (2.5) | DCM | 1 | 80 | 95 |
| a Reaction conditions: 0.2 mmol of 1a, diazoacetonitrile (generated by in situ method) and FePc were dissolved in 1 mL of H2O and different solvents at ambient temperature with stirring. b Yields were determined by 1H NMR analysis of the crude reaction mixtures. c For the solvent, except for CHCl3 and DCM are 100 μL, the volume of other solvent is 1.25 mL. | ||||||
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表 3 考察环丙烷化反应中不同取代的硫醚的反应活性a, b
Table 3. Investigation of diverse substituted sulfides for the cyclopropanation reaction
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表 4 考察C—S键断裂反应中不同取代的硫醚的反应活性a, b
Table 4. Investigation of diverse substituted sulfides for the C—S bond cleavage reaction
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表 5 C—S键断裂反应中重氮化合物的拓展a, b
Table 5. Investigation of diverse various diazo esters for the C—S bond cleavage reaction
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