杂环芳烃是非常重要的一类化合物, 占所有已知有机物的一半以上.其中, 含氮稠杂环化合物被认为是合成药物、天然产物、农用化学品和材料高分子等的重要结构单元, 被广泛应用于有机合成化学中[1-2].其具有的独特的化学和药理学分子骨架特征, 赋予了吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑多种生物学特性, 如治疗糖尿病[3]、抗癌[4-6]、抗疟疾[7-8]、抗真菌[9]和抗血吸虫[10]等(图 1).不仅如此, 一些吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑分子同时也是显著的荧光分子[11-12].因此, 近年来吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑类衍生物的合成化学引起广泛关注.
目前, 已有相关综述文章报道了杂环化合物的合成方法[13-14], 包括二元稠环化合物吡啶并[1, 2-a]咪唑的绿色合成研究综述[15].然而, 对作为三元稠环化合物的吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑分子, 前期只有从是否为金属催化的反应类型分类的个别相关综述[16].基于底物的不同结构特征, 通过构建吡啶或咪唑环来合成苯并咪唑并吡啶类化合物, 能极大地拓展丰富吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑衍生物的合成方法, 但以反应底物的种类为分类依据的文献综述鲜有报道.本文根据逆合成分析的思路, 依据图 1中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个环的不同构建方式, 按照不同的反应底物类型, 对近年来吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑衍生物的合成方法进行了综述.
分子内直接环化被广泛地应用于杂环化合物的合成中, 特别是随着Buchwald-Hartwig[17]和Ullmann C—N偶联反应[18]以及C—H活化[19]研究的日渐发展, 以2-(N-(2-卤苯基))氨基吡啶2或2-(N-芳基)氨基吡啶3为原料, 通过分子内环化构建咪唑环, 已成为较为常见的合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑衍生物的方法(Scheme 1).
Ila等[20]以2-(2-溴苯胺基)喹啉分子4为底物, Pd(PPh3)4催化分子内环化合成了苯并咪唑[1, 2-a]喹啉类衍生物5, 产率为70%~93%.可能机理为: Pd配合物LnPd(0)与底物的氧化加成先形成的中间体6, 喹啉氮的分子内亲核攻击消去HBr, 得到六元过渡环中间体7, 随后通过还原消除形成C—N键, 最终生成苯并咪唑[1, 2-a]喹啉5 (Scheme 2).
除了金属Pd, 铜盐同样可以催化此类反应. Liubchak课题组[21]以2-(2-溴苯胺基)吡啶分子为底物, 以5 mol% CuI和10 mol% N, N'-二甲基乙二胺(DMEDA)催化, 在2 equiv.碳酸钾存在下于乙腈溶剂中反应24 h, 能以98%的产率合成产物.
除过渡金属催化外, 绿色高效的光催化[22]也可实现此类反应. Cuny课题组[23]以叔丁醇钾为碱, 液氨中光激发合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑衍生物1, 产率为58%~98% (Eq. 1).该反应不仅适用于溴代底物, 对于氯代底物同样适用, 其反应机理可能为光引发的自由基电子转移, 构建C—N键环化合成目标产物.
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选择2-(N-芳基)氨基吡啶3为原料, 通过活化芳环邻位C—H键, 分子内环胺化反应也可合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑衍生物(Scheme 1, Path B).早期以过渡金属催化直接C—H活化合成为主要方法.朱强课题组[24]以N-芳基-2-氨基吡啶3作原料, 以Fe(NO3)3为共催化剂, 130 ℃反应, 分子内C—H直接活化合成了吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑衍生物1, 大部分产率都能达到68%以上.可能机理为:首先形成CuⅡ加合物8, 然后8被FeⅢ氧化为更具亲电性的CuⅢ中间体9, 中间体9经历亲电取代历程, 经过六元过渡态10后消除质子生成中间体11, 最后还原消除得到产物(Scheme 3).
Maes等[25]以2-(N-芳基)氨基吡啶为底物, 以Cu(OAc)2·H2O及3, 4, 5-三氟苯甲酸(TFBA)为催化剂, O2氛围下合成了吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑衍生物(Eq. 2).在该反应体系中, 催化剂铜盐含有一分子结晶水时比其无水盐效果更好, 但该反应在过量水中收率差.若以2-(N-苯基)氨基喹啉为反应底物, 则得到喹啉并[1, 2-a]苯并咪唑5, 产率为80% (Eq. 2).
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基于对绿色环保的合成反应方法的研究, 近年来电氧化在有机合成化学中得到了广泛的发展[26].因不需使用外部氧化剂, 电化学阳极氧化被认为是一种有效且环保的合成策略[27].雷爱文课题组[28]利用Pd催化及电氧化, 通过C—H/N—H活化分子内环化反应, 常温下实现了吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑衍生物的合成, 该反应体系具有绿色、简单和条件温和等优点, 产率可高达99%, 且能实现克级反应(Scheme 4, Method 1).陈建宾课题组[29]发现, 若以石墨为阳极, Pt为阴极, 单一利用电阳极氧化也能实现类似转化(Scheme 4, Method 2), 该方法具有不需要过渡金属催化剂的优点.
伴随着高价碘试剂等氧化剂研究的不断发展[30], 利用该高效氧化剂进行C—H活化分子内环化, 是除过渡金属催化外的另一种合成策略. Das课题组[31]开发了基于PhI(OAc)2、间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)和一水合对甲苯磺酸(PTSA·H2O)的催化氧化体系, 以H2O为溶剂, 常温下环化合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑衍生物, 产率高达72%~99% (Eq. 3).其他高价碘也有报道, 如PhI=NTs[32]、PhI(OCOCF3)2[33]等也能应用于此类反应.
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当然, 也可利用原位生成的高价碘进行反应.朱强课题组[34]以碘苯、过氧乙酸和乙酸为催化氧化体系, 六氟异丙醇(HFIP)为溶剂, 室温反应1.5 h, 产率良好, 最高可达99%, 且反应具有好的官能团耐受性.反应可能的机理为:碘苯被过氧乙酸氧化形成二乙酰氧基碘苯(PIDA), 然后在PIDA作用下, 底物形成高价碘(Ⅲ)中间体13, 再经过分子内亲核加成, 最终去质子化得到产物(Scheme 5).
相对于2-芳胺基吡啶, 2-苄胺基吡啶15简单易得, 而且也能应用于高价碘催化氧化体系中.朱强课题组[35]巧妙地利用其氧化脱甲基, 以等物质的量的碘试剂PhI(OPiv)2氧化诱导苯环亲电取代(SEAr)形成C—N键, 然后溶剂HFIP辅助诱导断裂C—C键脱甲基, 最后分子内芳族C—H环胺化反应合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑衍生物(Scheme 6).该反应常温下即可完成, 且底物实用性较好, 产率大多为65%~98%, 仅苯环上对位具有强吸电子基CF3时产率降低(30%).
除了高价碘, 碘单质也能应用于该类反应.常俊标课题组[36]以碘为氧化剂, 碳酸钾为碱, 1, 4-二氧六环为溶剂, 60 ℃反应, 以65%~95%产率合成了吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑衍生物.在该体系中, 若底物苯环对位存在取代基(甲基或甲氧基), 且邻位没有完全被取代, 则生成正常环化产物21 (Scheme 7, a); 底物苯环对位存在取代基, 二个邻位上都含有甲基, 反应则存在脱甲基过程得到环化产物23 (Scheme 7, b); 若苯环对位上无其他取代基, 则氨基会取代苯环对位的H而生成二聚物24, 产率94% (Scheme 7, c).
除了碘类试剂, 其他作用于此类反应的氧化剂也有报道.最近Lee课题组[37]以氯胺-T三水合物为氧化剂, HFIP为溶剂, 空气氛围下室温反应30 min, 得到了吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑衍生物, 产率为32%~96% (Eq. 4).
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上述以2-芳氨基吡啶为原料的合成中, 2-芳氨基吡啶需要以2-氨基吡啶与卤苯或苯胺与2-卤吡啶在Pd、Cu盐等催化下, 通过Buchwald-Hartwig和Ullmann C—N偶联反应合成得到, 故其具有原料不易得的缺点, 这导致了后续的许多研究直接以2-氨基吡啶为原料进行.
绿色、高效的合成方法一直是有机合成以及药物合成研究者追求的目标, 分子间直接环化可以避免中间体的合成及简化实验步骤, 被广泛地应用于杂环化合物的合成中[38].通过一步反应, 同时形成两个C—N键而构建咪唑环合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑衍生物, 也是一种可行的策略(Scheme 8).
一般而言, 2-氨基吡啶25作为合成2-芳氨基吡啶3的前体原料[39], 可经过Ullmann和Chan-Lam偶联[40]等反应, 直接用于合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑衍生物(Scheme 8, Path A). Das课题组[41]以2-氨基吡啶和2-碘苯硼酸26为原料, 以N, N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂, Cu(OAc)2/Cs2CO3为催化体系, 同时生成二个C—N键构建咪唑环, 从而完成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑衍生物的合成(Scheme 9, Method 1).该方法不仅适用于2-氨基吡啶, 对于2-氨基喹啉同样适用, 产率达到70%~91%.
以类似的催化体系, Yan课题组[42]直接以苯硼酸27和2-氨基吡啶25为原料, 通过活化苯硼酸邻位C—H键合了成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑衍生物, 以二甲基亚砜(DMSO)为溶剂, 在氧气氛围中120 ℃反应14~20 h, 产率为25%~85% (Scheme 9, Method 2).
高效氧化剂诱导活化芳烃C—H胺基化环化反应研究的日渐成熟[43], 使廉价易得的芳烃可直接作为原料用于合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑衍生物. Antonchick课题组[44]曾以2-氨基吡啶(或2-氨基喹啉)32和芳烃28为原料, 以HFIP为溶剂, 在2 equiv.的PhI(OAc)2催化下, 直接活化芳烃C—H环胺化合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑骨架衍生物33 (Eq. 5).需要指出的是, 该方法不足的是, 需要5 equiv.的芳烃28参与反应.
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利用氧化脱氢芳构化合成策略, 非芳族环己酮也可作为芳源底物[45].邓国军课题组[46]巧妙地以环己酮29与2-氨基吡啶为原料, 以I2/O2为催化体系, 1, 1, 2, 2-四氯乙烷作溶剂, 160 ℃下反应24 h, 产率为68%~92%.反应历程可能是先缩合生成中间体34, 然后碘代、环胺化得到中间体38, 最后氧化脱氢芳构化生成产物; 另一种可能的历程为:环己酮先α碘代后与2-氨基吡啶形成吡啶盐40, 然后缩合环化脱质子得到中间体38, 氧化生成产物(Scheme 10).该反应体系中, 环己酮上的取代基空间位阻越大对反应越不利; 底物2-氨基吡啶对三氟甲基、甲基和卤素等取代基具有非常好的耐受性.吴彦超等[47]利用该方法合成了三个吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑类化合物, 且发现该类化合物可作为潜在金属防酸材料.
利用不同位置进行切断的逆合成思路, 也可以以2-卤苯胺30和2-卤吡啶31为反应原料构建咪唑环, 以实现吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑分子的合成(Scheme 8, Path B).周向葛课题组[48]以CuI/1, 10-菲罗啉(Phen)/Cs2CO3为催化体系, 通过分子间和分子内的两次Ullmann C—N偶联反应完成目标分子的合成, 产率为25%~93% (Eq. 6).该体系中底物2-碘苯胺的活性普遍高于2-溴苯胺; 2-碘吡啶的反应活性普遍高于2-溴吡啶.
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吡啶环作为吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑稠环衍生物中的稠合单元, 利用各种类型的有机合成方法, 以不同结构的苯并咪唑类为底物, 通过构建吡啶环合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑稠环衍生物, 也是一种常见的策略(Scheme 11).
以C-2存在甲基或活泼亚甲基取代的苯并咪唑42为底物, 与2-卤代芳甲醛类原料进行分子间Knoevenagel缩合反应[49]及分子内Ullmann C—N偶联反应可一步合成苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]喹啉类衍生物(Scheme 11, a, Method 1).蔡倩课题组[50]以2-取代苯并咪唑42和2-卤苯甲醛43为原料, 在碘化亚铜/L-脯氨酸催化体系中反应, 成功合成了苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]喹啉5 (Eq. 7).该反应体系中, 碘代和溴代苯甲醛分别在常温和80 ℃下即可发生反应, 且产率较高; 而2-氯苯甲醛则需要在110 ℃下反应, 且产率较低.金红卫课题组[51]利用碘化亚铜/1, 10-菲啰啉催化体系, 也实现了该类反应.
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Click反应在合成化学领域中的应用一直备受关注[52], 特别是串联的Click反应[53]. Sekhar课题组[54]以2-叠氮甲基苯并咪唑51为原料, 通过Click反应串联Knoevenagel反应和Ullmann偶联反应, 一锅法合成了含1, 2, 3-三氮唑的苯并咪唑并[1, 2-a]喹啉类化合物52或苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a][1,8]萘啶分子53 (Eq. 8).研究表明, Click反应的发生对缩合反应和C—N键的形成具有促进作用, 该一锅法反应收率要高于分步反应收率, 产率达到52%~93%.
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若反应底物为2-氟苯甲醛和2-甲基苯并咪唑, 则可以不需要Cu盐催化(Scheme 11, a, Method 2).例如, Yokomatsu课题组[55]报道了仅在无机碱碳酸铯作用下, 利用分子间芳烃亲核取代(SNAr)反应和分子内Knoevenagel反应, 即可合成苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]喹啉5, 但该反应需要在120 ℃下进行, 产率为39%~98% (Eq. 9).类似地, Schneider课题组[56]研究发现, 苯并咪唑类底物42的2-位甲基上的H被烃硫基或烃硒基取代时, 也适用于该反应体系(Eq. 9).
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其实, 若以高活性2-氰甲基苯并咪唑为原料[57], 可与更多底物进行反应, 特别是α, β-不饱和醛酮或2, 4-二羰基化合物, 生成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑衍生物(Scheme 11, b, c)[58-60]. 2-氰甲基苯并咪唑可与色原酮54在三乙胺(TEA)催化下, 经分子间Michael加成消除和分子内亲核加成消除反应, 合成1-芳基-4-氰基苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]吡啶55 (Scheme 12, a)[61].
类似地, 在有机碱哌啶催化下, 2-氰甲基苯并咪唑也能与2, 4-二氧代-4-芳基丁酸乙酯类底物46反应, 以65%~95%的收率合成1-芳基-4-氰基苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲酸乙酯类衍生物56 (Scheme 12, b, Method 1)[62].若底物为乙酰丙酮, 则可在高氯酸催化下, 生成1, 3-二甲基-4-氰基苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]吡啶分子56 (Scheme 12, b, Method 2)[63].
Gorobets课题组[64]利用一锅二步法的合成策略, 1, 3-环己二酮57和N, N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)常温反应缩合后, 再在微波加热的条件下与2-氰基苯并咪唑反应, 可得到4-氧代-1, 2, 3, 4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]喹啉衍生物58 (Scheme 12, c).
以丙二腈47和芳香醛48的组合作为Michael反应前体原料, 常应用于多组分反应中, 也可用于一锅法合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑衍生物(Scheme 11d). Denny课题组[65]以2-氰基苯并咪唑、丙二腈和芳香甲醛为原料, 哌嗪和乙醇分别为催化剂和溶剂, 一锅法完成了3-芳基-[4,5]咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物59的合成(Scheme 13, a).类似地, Patel课题组[66]以相近的反应条件, 实现了3-吡唑取代的[4,5]咪唑并[1, 2-a]吡啶化合物61合成, 产率为58%~85% (Scheme 13, b).
α-炔酮45作为一类特别的α, β-不饱和酮, 也可作为底物应用于此类转化.潘英明课题组[67]在简单廉价的无机碱氢氧化钾催化下, 利用45与2-(氰)甲基苯并咪唑的反应, 简易高效地合成了1, 3, 4-三取代的苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]吡啶化合物(Eq. 10).该反应体系不需要金属催化, 通过分子间Michael加成消除和分子内环化即可得到目标产物, 且部分产物具有一定的抗肿瘤活性.
显而易见, 以2-(亚)甲基苯并咪唑化合物为起始原料去构建吡啶环, 一般亚甲基上都需要存在着氰基、酰基、砜基等吸电子基团的特殊结构底物才能取得实现该类转化, 故底物范围也受到一定的限制.
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基于2-酰基苯并咪唑49, 通过分子间成环反应合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑类稠环衍生物也有报道(Scheme 11, Path B)[68].王建武课题组[69-70]以2-酰基苯并咪唑49和4-溴丁-2-烯酸乙酯50为原料, 在无机碱K2CO3作用下, 通过分子间的亲核取代及分子内的缩合环化合成了吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑-3-甲酸乙酯类衍生物, 产率为42%~88% (Eq. 11).
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以2-芳基苯并咪唑63为原料, 与炔64等在Pd、Rh等过渡金属催化下发生环化反应[71], 也是合成稠杂环苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物62的重要途径(Scheme 14, a).
华瑞茂课题组[72]以2-芳基菲并咪唑68与炔为原料, 在[Cp*RhCl2]2/Cu(OAc)2·H2O (Cp*=1, 2, 3, 4, 5-五甲基环戊二烯基)催化体系下, 实现了菲并咪唑并[1, 2-a]吡啶类稠环化合物69的合成(Eq. 12).该反应体系不仅适用于2-苯基菲并咪唑, 对于2-萘基、2-噻唑菲并咪唑同样适用, 其中含有噻吩稠合产物69a可作为检测Fe3+的荧光探针.
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作为乙炔替代物, 碳酸亚乙烯酯70在[Cp*Rh-(MeCN)2]2[SbF6]2催化下, 同样可以与2-芳基苯并咪唑63反应合成苯并咪唑并[1, 2-a]异喹啉类稠环化合物71 (Eq. 13).在该反应体系中, 碳酸亚乙烯酯既作为反应底物, 也作为氧化剂参与反应, 不需要添加额外的氧化剂[73].
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利用类似[4+2]环合的策略, 宋秋玲课题组[74]以α-重氮酮酸酯72和2-芳基苯并咪唑63为原料, 在[Cp*RhCl2]2催化下, 通过α-芳基化、逆向Claisen反应和脱羧作用, 实现了苯并咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物71的合成(Eq. 14).
除此之外, 2, 4-二羰基化合物45也可在CuI/Cs2CO3催化体系里面作为C2-原料, 用于合成苯并[4,5]咪唑[2,1-a]异喹啉衍生物71, 产率为69%~85% (Eq. 15).在该反应体系中, 1, 3-二羰基化合物既作为反应底物, 也为铜盐配体, 不需要添加额外的配体[75].
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作为良好的偶联反应底物, 邻二卤芳基化合物也能应用于构建吡啶环, 实现苯并咪唑并[1, 2-a]吡啶类稠合杂环的合成(Scheme 14, b).卓克垒课题组[76]以邻二卤苯65(或2, 3-二卤吡啶74)和2-芳基苯并咪唑63为原料, 以Pd(OAc)2为催化剂, 先后通过分子间N-芳基化和分子内C—H活化偶联反应, 二步一锅法合成了苯并[4,5]咪唑并[1, 2-f]菲啶衍生物75或苯并[c]苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a][1,5]萘啶分子76 (Scheme 15, Method 1).
不仅如此, 游劲松课题组[77]以Pd(PPh3)4/Xanthphos为催化体系, 一步实现了胺化反应和芳基化反应, 完成了苯并[4,5]咪唑并[1, 2-f]菲啶衍生物75的合成(Scheme 15, Method 2).该反应体系不仅适用于邻二溴苯, 对于邻二氯苯同样适用, 反应需要在140 ℃下反应24 h, 产率可高达96%.彭进松课题组[78]利用Pd(OAc)2催化, 也能实现类似转化(Method 3).
彭进松课题组[79]进一步研究发现, 若以单卤代苯66和2-芳基苯并咪唑63为原料, PdCl2/Xphos为催化体系, 空气氛围中160 ℃下反应72 h, 也能实现苯并[4,5]咪唑并[1,2-f]菲啶衍生物75的合成(Eq. 16).需要指出的是, 该反应体系不仅适用于碘代苯, 对于溴代苯和氯代苯同样适用(产率降低), 但卤代苯的投料量为3 equiv.机理研究表明, 该反应先发生分子间的芳基化, 然后进行分子内的胺化反应.
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如果以2-苯乙烯基菲并咪唑77和碘代芳烃66为原料, Pd(OAc)2/Xphos为催化体系, 则经历分子间Heck芳基化反应和分子内胺化反应, 生成菲咪唑并[1, 2-a]喹啉类稠环化合物78 (Eq. 17).有趣的是, 若底物为2-乙烯基苯并咪唑, 则其会与两分子的碘代芳烃反应生成相应的5-芳基苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]喹啉分子5 (Eq. 18)[80].
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很明显, 若反应底物为2-(2-芳基芳基)苯并咪唑, 则只需要发生分子内的C—H活化环化反应即可合成苯并[4,5]咪唑并[1, 2-f]菲啶衍生物(Scheme 14c).因此, Mal课题组[81]以邻苯二胺80先和2-芳基苯甲醛81为原料, 先合成2-(2-芳基芳基)苯并咪唑67, 然后利用双(三氟乙酰氧基)碘苯(PIFA)催化氧化环化, 常温下即可合成目标分子75, 产率可高达96% (Scheme 16).
以N-取代苯并咪唑为原料, 利用活泼过渡金属催化, 使之与炔进行分子间的[4+2]环合反应[82], 可以换种方式构建吡啶环(Ⅱ环), 合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑类稠环化合物(Scheme 17).董琳课题组以N-苯基苯并咪唑[83]或N-乙烯基苯并咪唑[84]为原料, 以[Cp*RhCl2]2/ Cu(OAc)2为催化体系, 与炔发生分子间环化反应, 可得到相应苯并咪唑并吡啶或苯并咪唑并喹啉产物.该反应体系具有较好的底物适用性, 产率大多在50%以上, 最高可达99%.
若以N-苯基苯并咪唑碘盐为原料, [Cp*RhCl2]2/ AgOTf为催化体系, 则在常温下可以活化苯环C—H, 生成N-取代苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]喹啉的三氟甲磺酸盐85, 产率为82%~93% (Eq. 19)[85].
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有趣的是, 即使不以N-苯基苯并咪唑碘盐为原料, 一些金属催化体系的改变有时也会导致含氮芳杂环的盐生成. Choudhury等[86]发现, 以N-吡啶苯并咪唑和炔为原料, 催化体系为[Cp*RhCl2]2/Cu(BF4)2·H2O时, N-吡啶苯并咪唑会与两分子的炔发生反应, 生成相应的N-吡啶苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]吡啶的四氟硼酸盐86, 产率为75%~91% (Scheme 18, a).但是, 在[Cp*RhCl2]2/Cu- (OAc)2[86]或[Cp*RhCl2]2/AgOAc[87]催化体系中反应, 发生正常的分子间[4+2]环化反应, 生成苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a][1, 8]萘啶类稠环化合物41 (Scheme 18b).
同样使用Rh类催化体系, 以(Z)-N-苯乙烯基苯并咪唑类87为原料, 可进行分子内环化而合成苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉类分子71[88].当然, Pd类催化体系也能用于这种不同位置稠合芳环的构建(Scheme 19).但需要指出的是, 若底物为(E)-构型的N-苯乙烯基苯并咪唑, 则反应不会发生[89].
基于上述思路, 陈路课题组[90]以(Z)-N-(2-溴乙烯基)苯并咪唑88和2-氯苯硼酸89为原料, 在PdCl2/PPh3催化下, 先合成(Z)-N-苯乙烯基苯并咪唑类中间体90, 然后再进行分子内环化, 二步合成苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物91, 总产率为62%~77% (Scheme 20).类似地, 以其他的N-不饱和基取代苯并咪唑为底物, 也能在金属催化下环合[91].
多数情况下, 多环体系中苯环(Ⅲ环)是由底物中引入的, 但也能以2-芳基咪唑并[1, 2-a]吡啶93和炔类化合物64为原料, 通过[4+2]环合而构建苯环[92], 从而合成萘并[1', 2':4, 5]咪唑并[1, 2-a]吡啶类稠环衍生物92 (Scheme 21).
范学森课题组[93]以Pd(OAc)2/Cu(OAc)2为催化体系, O2气氛中100 ℃反应12 h可实现5, 6-二取代萘并[1', 2': 4, 5]咪唑[1, 2-a]吡啶(NIP)的合成, 产率为39%~80%.需要指出的是, 该反应可能有副产物咪唑[5, 1, 2-cd]吲哚嗪(ⅡD)的生成(Eq. 20).若底物中R1为吸电子基, 或R2为给电子基, 则增加C—H(2)的活性, 有利于反应生成NIP而减少ⅡD.当或H(3)被取代基占据时, 就只生成单一产物NIP.
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金属Rh, 如[Cp*RhCl2]2, 也可用于催化此类反应, 得到预期的正常稠环产物5, 6-二芳基萘并[1', 2':4, 5]咪唑并[1, 2-a]吡啶92.但是, 当与其共同作用的体系中存在四氟硼酸盐时, 如AgBF4/Cu(OAc)2, 则产物为异喹啉的四氟硼酸盐95 (Scheme 22)[94].
不仅仅是炔烃, 一定条件下芳香环也能与2-芳基咪唑并[1, 2-a]吡啶作用而构建多环体系中的苯环(Ⅲ环).王利民课题组[95]发现, 二芳基碘鎓盐在Pd(OAc)2催化下可进行二芳基化/分子内脱氢偶联反应, 生成菲并咪唑并吡啶稠杂环化合物96, 产率为41%~83% (Eq. 21).需要指出的是, 若以不对称的二芳基碘鎓盐为底物, 反应主要选择性地得到空间位阻小的芳基转移产物.
需要指出的是, 目前上述基于2-芳基咪唑并[1, 2-a]吡啶93为原料的系列合成方法, 都需要应用金属Rh和Pd盐催化.因此, 如何借助光、电等新兴合成手段规避过渡金属使用的合成方法研究仍值得探究.
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以易得的原料, 简洁、高效地合成结构复杂的稠杂环化合物, 一直是合成化学家的追求.结构简单、廉价易得的邻苯二胺作为合成苯并咪唑类化合物重要原料[96], 在苯并咪唑类功能分子的合成研究中得到广泛的应用[97].若邻苯二胺80与2-乙炔基苯甲醛类化合物97反应, 利用氨基与甲酰基缩合构建咪唑环后, 再与邻位的乙炔基进行分子内串联环化构建吡啶环[98], 可一步反应同时构建咪唑环和吡啶环, 实现苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的高效合成(Scheme 23).
Verma课题组[99]以AgNO3为催化剂, H2O为溶剂, 85 ℃下反应, 也可实现苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物99的合成.该反应体系具有较好的底物适用性, 不仅适用于2-乙炔基苯甲醛, 对于一些2-乙炔基芳杂环(吡啶、喹啉、噻唑等)甲醛或2-乙炔基环己烯甲醛[100]等底物同样适用, 且能取得较好的收率(Eq. 22).
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除了金属Ag盐, 廉价的Cu盐也能用于催化类似转化, 甚至可在串联反应中进一步引入卤素.李金恒课题组[101]以CuI/I2或CuI/N-溴代丁二酰亚胺(NBS)为催化剂体系, 实现了各种2-乙炔基苯甲醛97与苯二胺80、卤素的串联反应, 以中等至良好的产率得到相应的5-卤代苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物101 (Eq. 23).
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随着研究的不断深入, 一些不需要金属催化的该类反应体系也被报道[102].例如, 以邻苯二胺80与2-乙炔基-9H-咔唑-3-甲醛102为原料, DMF为溶剂, 不需要催化剂, 120 ℃下反应, 即可合成相应的9H-苯并[4', 5']咪唑并[1', 2':1, 2]吡啶并[4, 3-b]咔唑103 (Eq. 24)[103].
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(24) |
若以乙醇为溶剂, 该类反应在常温下也可进行.最近, Török课题组[104]研究发现各种取代的邻苯二胺与2-乙炔基芳甲醛类分子97(或99)反应, 不需要催化剂常温下即可以63%~99%的产率合成苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物71(或100) (Eq. 25).但是, 少数存在三氟甲基、硝基等吸电子取代基的邻苯二胺为原料时, 需要50 ℃反应.
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邻苯二胺类原料不仅可与炔醛类化合物发生两组分的串联反应, 也能与其他原料进行多组分的多步串联反应而同时构建Ⅰ环和Ⅱ环. Adib课题组[105]以邻苯二胺、1, 3-环己二酮57和芳亚甲基丙二腈为原料, 以常见无机酸碱催化, 多步一锅法合成了5-苯基-6-氰基苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]吡啶类衍生物104 (Eq. 26).
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不仅是邻苯二胺, 其他多种结构简单的原料也能进行多组分串联反应, 实现吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑类衍生物的合成.颜朝国课题组[106]以芳香醛、丙二腈、氯乙腈105和吡啶106为原料, 乙醇为溶剂, 不需要催化剂的条件下, 多组分一锅法同时构建了Ⅰ环和Ⅲ环, 合成了系列8, 9-二芳基-6, 7-氰基吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑衍生物107 (Eq. 27).该反应体系简单且原子经济性较好, 但不足的是收率较低, 故仍很有发展潜力.
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开发一些新型结构的底物, 并将其应用于此类稠杂环化合物的合成研究, 最近也有报道.吴勇课题组[107]以N-苯基酰亚胺108和苯并[c]异噁唑109为原料, 在没有额外添加剂的情况下, 以离子液[BMIM]BF4(1-丁基- 3-甲基咪唑鎓四氟硼酸酯)为溶剂, 利用[Cp*RhCl2]2催化, 通过构建Ⅰ环和Ⅱ环而直接合成3, 5, 6-三取代苯并咪唑并[1, 2-a]喹啉化合物(Eq. 28).
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总而言之, 吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑及其稠环化合物在药物化学和材料科学等各个领域的巨大应用潜力, 近年来其合成方法学研究取得了较大的发展.其中, 基于对过渡金属催化、氧化C—H活化、多组分反应和串联反应等的有效应用, 可根据不同结构特点的底物, 有效地构建预期的稠环骨架化合物.
然而, 目前大部分的方法都需要采用高度功能化的底物, 使底物适用范围受到较大的限制.可以预见, 随着含氮稠杂环化合物的合成与应用研究不断深入, 未来会开发出更多的反应底物和合成方法, 以进一步提升合成效率和简化合成步骤.其中, 基于光催化合成、电化学合成以及多组分环化反应等的迅速发展, 深入开发吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑稠环化合物的简单、高效的合成方法仍然值得关注.特别是基于结构简单的原料而进行的绿色高效合成研究, 依旧是一个挑战.
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图 1 一些具有生物活性及药物性质的吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑类化合物
Figure 1 Some pyrido[1, 2-a]benzimidazole compounds with biological activity and pharmaceutical effects
图式 1 2-芳氨基吡啶分子内环化合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑的逆合成分析
Scheme 1 Retrosynthetic analysis for the synthesis of pyrido[1, 2-a]benzimidazoles via intramolecular cyclization from 2-(arylamino)pyridines
图式 2 Pd(PPh3)4催化合成苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]喹啉的反应机理
Scheme 2 Plausible mechanism for the synthesis of benzo-[4,5]imidazo[1, 2-a]quinolines catalyzed by Pd(PPh3)4
图式 3 Cu(OAc)2和Fe(NO3)3共催化合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑的反应机理
Scheme 3 Plausible mechanism for the synthesis of pyrido[1, 2-a]benzimidazoles cocatalyzed by Cu(OAc)2 and Fe(NO3)3
图式 4 电化学C—H胺化合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑
Scheme 4 Synthesis of pyrido[1, 2-a]benzimidazoles by electrochemical C—H amination
图式 5 原位生成的高价碘(Ⅲ)试剂催化N-芳基-2-氨基吡啶的C—H环氨基化反应
Scheme 5 C—H Cycloamination of N-aryl-2-aminopyridines catalyzed by a hypervalent iodine(Ⅲ) reagent generated in situ
图式 6 N-苄基-2-氨基吡啶合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑的反应机理
Scheme 6 Plausible mechanism for the synthesis of pyrido[1, 2-a]benzimidazoles from N-benzyl-2-aminopyridines
图式 7 碘介导的芳基C—H胺化合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑
Scheme 7 Iodine-mediated aryl C—H amination for the synthesis of pyrido[1, 2-a]benzimidazoles
图式 8 分子间环化合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑的逆合成分析
Scheme 8 Retrosynthetic analysis for the synthesis of pyrido[1, 2-a]benzimidazoles via intermolecular cyclization
图式 9 Cu(OAc)2催化合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑
Scheme 9 Synthesis of pyrido[1, 2-a]benzimidazoles catalyzed by Cu(OAc)2
图式 10 2-氨基吡啶和环己酮为原料合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑的反应机理
Scheme 10 Plausible mechanism for the synthesis of pyrido[1, 2-a]benzimidazole from 2-aminopyridine and cyclohexanone
图式 11 2-取代苯并咪唑合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑的逆合成分析
Scheme 11 Retrosynthetic analysis for the synthesis of pyrido[1, 2-a]benzimidazoles from 2-substituted benzimidazoles
图式 12 2-氰甲基苯并咪唑合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑类化合物
Scheme 12 Synthesis of pyrido[1, 2-a]benzimidazoles from 2-(cyanomethyl)benzimidazoles
图式 13 一锅法合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑类化合物
Scheme 13 One-pot synthesis of pyrido[1, 2-a]benzimidazoles
图式 14 2-芳基苯并咪唑合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑的逆合成分析
Scheme 14 Retrosynthetic analysis for the synthesis of pyrido[1, 2-a]benzimidazoles from 2-aryl benzimidazoles
图式 15 钯催化2-芳基苯并咪唑合成苯并[4,5]咪唑并[1, 2-a]异喹啉
Scheme 15 Palladium-catalyzed synthesis of benzo[4,5]imidazo[2,1-a]isoquinolines from 2-aryl benzimidazoles
图式 16 苯并[4,5]咪唑并[1, 2-f]菲啶类化合物的合成
Scheme 16 Synthesis of benzo[4,5]imidazo[1, 2-f]phenanthri- dines
图式 17 N-取代苯并咪唑合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑的逆合成分析
Scheme 17 Retrosynthetic analysis for the synthesis of pyrido[1, 2-a]benzimidazoles from N-substituted benzimidazoles
图式 18 N-(2-吡啶基)苯并咪唑和炔分子间环合反应
Scheme 18 [Cp*RhCl2]2 catalyzed intermolecular cyclization between N-(pyridin-2-yl)benzoimidazoles and alkynes
图式 19 N-苯乙烯基苯并咪唑分子内环合反应
Scheme 19 Intramolecular cyclization of 1-styryl-1H-benzo[d]imidazoles
图式 20 N-(2-溴乙烯基)苯并咪唑和2-氯苯硼酸合成苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉
Scheme 20 Synthesis of benzo[4,5]imidazo[2,1-a]isoquinolines from N-(2-bromovinyl)benzimidazoles and (2-chlorophenyl)boronic acids
图式 21 2-取代咪唑并[1, 2-a]吡啶合成吡啶并[1, 2-a]苯并咪唑的逆合成分析
Scheme 21 Retrosynthetic analysis for the synthesis of pyrido[1, 2-a]benzimidazoles from 2-substituted imidazo[1, 2-a]pyridines
图式 22 [Cp*RhCl2]2催化2-芳基咪唑并[1, 2-a]吡啶和炔分子间环合反应
Scheme 22 [Cp*RhCl2]2 catalyzed intermolecular cyclization between 2-arylimidazo[1, 2-a]pyridines and alkynes
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