English

• 联苄类天然产物存在于苔藓植物中^[1].近年来, 已发现此类化合物具有良好的神经保护^[2]、抗癌^[3]、抗菌^[4]和抗炎^[5]等生物活性, 并为研发抗老年痴呆和抗癌等药物提供了先导物^[6].联苄类物质天然来源十分有限, 只能从几种苔藓类植物中分离获得, 并且含量较低, 提取周期较长^[7].该类物质的化学合成一般使用苄基卤化物与苄基金属试剂的偶联^[8]以及羰基或不饱和碳碳键还原(加氢)的方法^[9].这些方法都需要前奏性的合成过程以产生必须的中间体, 反应缺少原子经济性^[10].

  近年来, 一些新方法, 如化学氧化剂参与的芳香烃偶联法^[11]和光促进的芳香烃偶联法^[12]等已被报道.用于芳香烃偶联反应的氧化剂有氧气^[11a]、过氧化物^[11e]和过硫酸盐^[11i]等, 此类方法往往还需要钯、铂等贵金属的参与.光促进的芳香烃偶联反应一般需要钌、铱等贵金属和结构复杂且价格昂贵的配体才能激活反应.直接偶联反应尽管可以一步制得联苄类物质, 且具有最高的原子经济性, 但由于芳香烃在氧化条件下易转化成醇^[13]、醛^[14]和酸^[15].因此选择合适的氧化剂和相应的催化剂以保证偶联选择性是迫切需要的.本课题组在研究芳香烃苄位氧化制备羰基化合物的过程中, 发现在一定条件下甲苯偶联是伴生的主要副反应^[16].在此基础上, 我们研究了以过氧化二叔丁基(DTBP)为氧化剂, 二价镍催化下芳香烃苄位偶联反应, 几乎完全抑制了羰基化合物的产生, 呈现很好的反应选择性.

  图式 1

  

  图式 1.  芳香烃的氧化偶联

  Scheme 1.  Oxidative coupling arenes

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  1.   结果与讨论

  1.1   甲苯自偶联条件的优化

  首先以甲苯为底物, DTBP为氧化剂, 固定投料比为甲苯(1a)/DTBP的物质的量比为5:1, 考察了在没有金属催化的条件下1a的偶联, 反应4 h后也能生成2a, 但转化率较差(表 1, Entries 1, 2).接着考察了不同金属催化剂对反应的影响(表 1, Entries 3~12).从表中可以看出Ni(acac)₂的催化效果明显优于其它催化剂, 2a的分离收率达到25%(表 1, Entry 10).其它金属催化过程中, 都发生不同程度的副反应, 产生较多的苯甲醛(3). FeCl₃作为催化剂时, 苯甲醛的含量最高(表 1, Entry 6). NiCl₂• 6H₂O, Ni₂SO₄•6H₂O与Ni(acac)₂相比, 虽然副产物苯甲醛较少, 但催化活性相应降低, 可能是由于这两种催化剂在甲苯中的溶解性较差(表 1, Entries 11~12).

  表 1

  

  表 1  甲苯自偶联条件的优化^a

  Table 1.  Condition screening for the self-coupling of toluene

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  Entry	Cat.	Auxiliary	Temp./℃	Yield/%
  				2ae	3f
  1	—	—	150	10	43
  2	—	DABCO	150	16	45
  3	Cu(OAc)2•H2O	—	150	15	32
  4	CoCl2	—	150	13	40
  5	Co(acac)2	—	150	19	30
  6	FeCl3	—	150	10	49
  7	Fe(acac)3	—	150	18	38
  8	AgCl	—	150	Trace	42
  9	PdCl2	—	150	19	35
  10	Ni(acac)2	—	150	25	Trace
  11	NiCl2•6H2O	—	150	20	Trace
  12	Ni2SO4•6H2O	—	150	19	Trace
  13	Ni(acac)2	EtONa	150	14	Trace
  14	Ni(acac)2	NaOAc	150	15	Trace
  15	Ni(acac)2	Et3N	150	Trace	Trace
  16	Ni(acac)2	K2CO3	150	Trace	Trace
  17	Ni(acac)2	DMAP	150	30	Trace
  18	Ni(acac)2	DABCO	150	34	Trace
  19	Ni(acac)2	NaOH	150	28	Trace
  20	Ni(acac)2	DABCO	110	Trace	46
  21	Ni(acac)2	DABCO	190	35	Trace
  22b	Ni(acac)2	DABCO	150	Trace	40
  23c	Ni(acac)2	DABCO	150	Trace	45
  24d	Ni(acac)2	DABCO	150	Trace	35
  a 1a (25.0 mmol), DTBP (5.0 mmol), Cat. (0.25 mmol), auxiliary (0.25 mmol); b 1a (25.0 mmol), Na2S2O8 (5.0 mmol), Ni(acac)2 (0.25 mmol), DABCO (0.25 mmol); c 1a (25.0 mmol), H2O2 (w＝30%, 5.0 mmol), Ni(acac)2 (0.25 mmol), DABCO (0.25 mmol); d 1a (25.0 mmol), TBHP (5.0 mmol), Ni(acac)2 (0.25 mmol), DABCO (0.25 mmol); e Isolated yield of 2a; f Isolated yield of 3.

  在确定催化剂后, 对反应的其它条件进行了优化.分别考察了几种碱性物质对反应是否具有助催化效果(表 1, Entries 13~19).从表中可以看出, DABCO的助催化效果明显, 2a的分离收率达到34%(表 1, Entry 18).其它几种碱均不利于偶联反应.降低反应温度, 副产物苯甲醛的含量显著增加(表 1, Entry 20).提高反应温度, 未能增加偶联产物的收率, 且产生大量黑色焦油状物质(表 1, Entry 21).之后, 又分别考察了不同氧化剂对偶联反应的影响, 发现在高温条件下使用Na₂S₂O₈等氧化剂时, 均产生较多的苯甲醛(表 1, Entries 22~24).

  1.2   其它芳香烃化合物的偶联反应

  1.2.1   芳香烃化合物的自偶联反应

  在上述最优条件下(表 1, Entry 18), 考察了其它芳香烃对该反应的适应性, 反应结果见表 2.当底物为取代甲苯时, 对二甲苯的收率最高, 达到55%(表 2, Entry 3).一氯代甲苯为底物时联苄收率与甲苯基本相当(表 2, Entry 12). 1-甲基萘的反应未能检测到目标产物, 而是产生大量焦油, 可能萘环被氧化破坏.在4-硝基甲苯及4-甲基吡啶的反应中未能检测到相应的偶联产物, 可能由于芳环的缺电子性质, 禁阻了苄位游离基的产生.对甲基苯甲醚的偶联收率显著低于甲苯(表 2, Entry 4).乙苯作为底物时, 偶联收率显著提高, 产生内消旋体(苏式)和外消旋体(赤式)的混合物^[17](表 2, Entries 6~9).异丙苯的偶联产物收率最好, 达到73%(表 2, Entry 11), 说明苄基游离基的稳定性与反应选择性及产物收率有着很好的关联.

  表 2

  

  表 2  芳香烃的自偶联反应^a

  Table 2.  Self-coupling reaction of arenes

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  Entry	1	2	Yieldb/%
  1			34
  2			36
  3			55
  4			25
  5			44
  6			53
  7			39
  8			45
  9			43
  10			30
  11			73
  12			37
  13			39
  a Reaction conditions: 1 (25.0 mmol), DTBP (5.0 mmol), DABCO (0.25 mmol), Ni(acac)2 (0.25 mmol), 150 ℃, 4 h; b Isolated yield of 2.

  1.2.2   几种芳香烃化合物与环己烷的交叉偶联反应

  随后, 考察了几种芳香烃化合物与过量环己烷的交叉偶联反应, 反应结果见表 3.当底物为对二甲苯、乙苯和异丙苯时, 均得到相应的交叉偶联产物和芳烃(10%~20%)与环己烷的自偶联产物(表 3, Entries 1~3, 产率24%~30%).

  表 3

  

  表 3  几种芳香烃与环己烷的交叉偶联反应^a

  Table 3.  Cross-coupling of arenes with cyclohexane

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  Entry	1	5	Yield/%
  			5b	2c
  1			30	14
  2			25	28
  3			24	30
  a Reaction conditions: 1 (1.5 mmol), 4 (20.0 mmol), DTBP (1.0 mmol), DABCO (0.05 mmol), Ni(acac)2 (0.05 mmol), 150 ℃, 4 h; b Determined by GC-MS; c Determined by GC-MS.

  1.3   氧化-偶联反应机理

  结合相关文献[30]及对照实验结果(表 1, Entries 1, 2), 对芳香烃苄位C—H的氧化偶联机理进行了推测(Scheme 2).无金属催化剂时, 甲苯氧化也可发生偶联反应.说明苄基游离基6的产生无须金属存在, 而是因过氧化物分解产生的游离基与底物1的作用产生.乙酰丙酮镍(Ⅱ)-DABCO复合物8与苄位游离基6发生作用, 形成苄基镍(Ⅲ)中间体7. 7与另一个苄位游离基6, 在高温下快速形成终产物2, 同时, 乙酰丙酮镍(Ⅱ)-DABCO复合物8离去, 进入下一个循环.

  图式 2

  

  图式 2.  芳香烃偶联反应反应机理

  Scheme 2.  Probable mechanism of the coupling of arenes

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  2.   结论

  以DTBP为氧化剂, Ni(acac)₂为催化剂, DABCO为助剂建立了一种有效的芳烃-芳烃、芳烃-环己烷的偶联方法, 可应用于制备联苄类化合物.该方法原料来源丰富, 催化剂廉价, 具有一定的应用价值.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  ¹H NMR和¹³C NMR用Bruker AV-400进行测定, 以TMS为内标, CDCl₃作溶剂. GC-MS使用Trace ISQLT型气相色谱-质谱联用仪测定.高分辨质谱使用沃特世XEVO G2-XS QTOF仪器测定, CHCl₃作溶剂.熔点用X-4精密显微熔点测定仪测定.所有药品和试剂均为市售的分析纯或化学纯, 除特别说明外, 未经进一步处理.

  3.2   实验方法

  3.2.1   芳香烃化合物的偶联反应

  在25 mL水热合成反应釜中, 依次加入甲苯(25.0 mmol), DTBP (5.0 mmol), DABCO (0.25 mmol)和Ni(acac)₂ (0.25mmol).将水热合成反应釜放入油浴锅内, 开启搅拌并快速升温至150 ℃, 反应4 h.冰水降温, 检测体系无氧化性后, 加入30 mL水, 用二氯甲烷(15 mL×3)萃取, 合并有机相, 无水Na₂SO₄干燥, 减压蒸馏, 除去溶剂.剩余物用硅胶柱层析(以石油醚为洗脱剂)分离, 得到目标产物2a.

  化合物2a~2m, 5a~5c按化合物2a的方法合成.

  1, 2-苯乙烷(2a)^[11o]:白色固体, 产率34%. m.p. 50~51 ℃ (lit.^[18] 52~53 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.68~7.65 (m, 4H), 7.61~7.31 (m, 6H), 3.31 (s, 4H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 142.15, 128.89, 128.77, 126.36, 38.36.

  1, 2-二(3-甲基苯基)乙烷(2b)^[11o]:淡黄色液体, 产率36%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.19~7.16 (m, 2H), 7.11~6.91 (m, 6H), 2.86 (s, 4H), 2.33 (s, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 142.27, 138.16, 129.66, 128.67, 127.07, 125.86, 38.44, 21.82.

  1, 2-二(4-甲基苯基)乙烷(2c)^[11o]:白色固体, 产率55%. m.p. 84~85 ℃ (lit.^[19] 81~82 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.09 (s, 8H), 2.86 (s, 4H), 2.32 (s, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 139.10, 135.47, 129.27, 128.57, 37.90, 21.28.

  1, 2-二(4-甲氧基苯基)乙烷(2d)^[17]:白色固体, 产率25%. m.p. 128~129 ℃ (lit.^[20] 125~126 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.00 (d, J＝8.0 Hz, 4H), 6.74 (d, J＝8.0 Hz, 4H), 3.70 (s, 6H), 2.74 (s, 4H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 157.88, 134.02, 129.45, 113.78, 55.28, 37.35.

  1, 2-二(3, 5-二甲基苯基)乙烷(2e)^[11o]:白色固体, 产率44%. m.p. 70~72 ℃ (lit.^[21] 74~76 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.10 (s, 6H), 3.07 (s, 4H), 2.55 (s, 12H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 141.00, 136.73, 126.45, 125.16, 37.03, 20.20.

  2, 3-二苯基丁烷(2f)^[17]:白色固体, 产率53%. m.p. 128~129 ℃ (lit.^[22] 124~125 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 内消旋体(苏式)和外消旋体(赤式)的比例约为1:1) δ: 7.74~7.68 (m, 2H), 7.64~7.54 (m, 6H), 7.49~7.46 (m, 2H), 3.38~3.34 (m, 1H), 3.24~3.21 (m, 1H), 1.70 (d, J＝6.5 Hz, 3H), 1.47 (d, J＝6.5 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 146.84, 146.13, 128.75, 128.25, 128.23, 128.02, 126.52, 126.18, 47.74, 46.93, 21.52, 18.41.

  2, 3-二(4-氯苯基)丁烷(2g)^[17]:白色固体, 产率39%. m.p. 145~146 ℃ (lit.^[23] 147~148 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 内消旋体(苏式)和外消旋体(赤式)的比例约为1:1) δ: 7.23 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J＝8.3 Hz, 4H), 6.85 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 2.84~2.79 (m, 1H), 2.76~2.66 (m, 1H), 1.22 (d, J＝5.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J＝5.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 144.50, 143.97, 131.86, 131.56, 129.21, 129.04, 128.56, 128.12, 46.64, 46.08, 20.69, 18.76.

  2, 3-二(4-氟苯基)丁烷(2h)^[17]:白色固体, 产率45%. m.p. 129~130 ℃ (lit.^[24] 130~131 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 内消旋体(苏式)和外消旋体(赤式)的比例约为1:1) δ: 7.12~7.08 (m, 2H), 6.98~6.93 (m, 2H), 6.89~6.84 (m, 2H), 6.83~6.76 (m, 2H), 2.85~2.79 (m, 1H), 2.76~2.71 (m, 1H), 1.23 (d, J＝6.5 Hz, 3H), 0.99 (d, J＝6.5 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 162.69, 162.42, 160.27, 160.00, 141.83, 141.80, 141.29, 141.26, 129.21, 129.14, 129.02, 128.94, 115.22, 115.01, 114.75, 114.54, 46.66, 46.17, 20.77, 18.81.

  2, 3-二(2-氟苯基)丁烷(2i):淡黄色液体, 产率43%; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 内消旋体(苏式)和外消旋体(赤式)的比例约为1:1) δ: 7.30~7.26 (m, 1H), 7.17~7.12 (m, 1H), 7.10~7.02 (m, 2H), 6.99~6.96 (m, 2H), 6.91~6.87 (m, 1H), 6.82~6.79 (m, 1H), 3.42~3.37 (m, 1H), 3.32~3.28 (m, 1H), 1.32 (d, J＝6.3 Hz, 3H), 1.05 (d, J＝6.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 162.31, 161.80, 159.88, 159.37, 132.94, 132.80, 132.78, 132.63, 128.92, 128.87, 128.63, 128.58, 127.59, 127.50, 127.34, 127.25, 124.29, 124.25, 123.68, 123.67, 115.55, 115.32, 115.21, 114.97, 38.74, 38.31, 19.55, 18.40; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₇F₂ [M+H]⁺ 247.1298, found 247.1308.

  3, 4-二苯基己烷(2j)^[11o]:白色固体, 产率30%. m.p. 86~87 ℃ (lit.^[25] 89~90 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.32 (t, J＝7.2 Hz, 4H), 7.25~7.13 (m, 6H), 2.67~2.47 (m, 2H), 1.44~1.29 (m, 4H), 0.52 (t, J＝7.4 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 144.57, 128.43, 128.21, 125.98, 54.25, 27.45, 12.21.

  2, 3-二甲基-2, 3-二苯基丁烷(2k)^[11o]:白色固体, 产率73%. m.p. 118~120 ℃ (lit.^[26] 115~116 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.14 (d, J＝5.2 Hz, 6H), 7.05 (d, J＝6.4 Hz, 4H), 1.29 (s, 12H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 146.92, 128.75, 126.78, 125.64, 43.76, 25.34.

  1, 2-二(4-氯苯基)乙烷(2l)^[11o]:白色固体, 产率37%. m.p. 100~102 ℃ (lit.^[27] 98~100 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.22 (d, J＝8.3 Hz, 4H), 7.04 (d, J＝8.3 Hz, 4H), 2.85 (s, 4H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 139.68, 131.82, 129.90, 128.51, 37.06.

  1, 2-二(2-氯苯基)乙烷(2m)^[11m]:白色固体, 产率39%. m.p. 60~61 ℃ (lit.^[28] 62~63 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.39~7.26 (m, 2H), 7.16~7.09 (m, 6H), 3.02 (s, 4H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 139.01, 134.08, 130.68, 129.54, 127.63, 126.83, 33.88.

  (1-环己基甲基)-4-甲苯(5a)^[29]:无色液体, 产率30%; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.99 (d, J＝5.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J＝5.0 Hz, 2H), 2.35 (d, J＝7.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.63~1.55 (m, 5H), 1.43~1.36 (m, 1H), 1.10~1.07 (m, 3H), 0.87~0.83 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 138.30, 134.96, 129.12, 128.79, 43.77, 39.92, 33.25, 26.68, 26.42, 21.06.

  (1-环己基乙基)苯(5b)^[29]:无色液体, 产率25%; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.26 (d, J＝7.3 Hz, 2H), 7.18~7.07 (m, 3H), 2.51~2.35 (m, 1H), 1.88~1.84 (m, 1H), 1.74~1.71 (m, 1H), 1.63~1.58 (m, 2H), 1.43~1.37 (m, 2H), 1.26 (d, J＝5.0 Hz, 3H), 1.24~1.20 (m, 3H), 0.91~0.80 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 147.13, 128.01, 127.72, 125.63, 45.95, 44.22, 31.49, 30.64, 26.57, 18.82.

  (1-环己基-1-甲基乙基)苯(5c):无色液体, 产率24%; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.41~7.28 (m, 2H), 7.28~7.15 (m, 2H), 7.14~6.90 (m, 1H), 1.70~1.67 (m, 2H), 1.62~1.59 (m, 1H), 1.56~1.48 (m, 2H), 1.25 (d, J＝4.4 Hz, 6H), 1.20~0.96 (m, 4H), 0.96~0.81 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 150.31, 127.74, 126.19, 125.15, 49.16, 40.45, 27.95, 27.20, 26.71, 25.27; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₂₃ [M+H]⁺ 203.1800, found 203.1798.

  辅助材料(Supporting Information)化合物2a~2m, 5a~5c的¹H NMR, ¹³C NMR谱图以及2i和5c的HRMS谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  
  
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  图式 1  芳香烃的氧化偶联

  Scheme 1  Oxidative coupling arenes

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  图式 2  芳香烃偶联反应反应机理

  Scheme 2  Probable mechanism of the coupling of arenes

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  表 1  甲苯自偶联条件的优化^a

  Table 1.  Condition screening for the self-coupling of toluene

  Entry	Cat.	Auxiliary	Temp./℃	Yield/%
  				2ae	3f
  1	—	—	150	10	43
  2	—	DABCO	150	16	45
  3	Cu(OAc)2•H2O	—	150	15	32
  4	CoCl2	—	150	13	40
  5	Co(acac)2	—	150	19	30
  6	FeCl3	—	150	10	49
  7	Fe(acac)3	—	150	18	38
  8	AgCl	—	150	Trace	42
  9	PdCl2	—	150	19	35
  10	Ni(acac)2	—	150	25	Trace
  11	NiCl2•6H2O	—	150	20	Trace
  12	Ni2SO4•6H2O	—	150	19	Trace
  13	Ni(acac)2	EtONa	150	14	Trace
  14	Ni(acac)2	NaOAc	150	15	Trace
  15	Ni(acac)2	Et3N	150	Trace	Trace
  16	Ni(acac)2	K2CO3	150	Trace	Trace
  17	Ni(acac)2	DMAP	150	30	Trace
  18	Ni(acac)2	DABCO	150	34	Trace
  19	Ni(acac)2	NaOH	150	28	Trace
  20	Ni(acac)2	DABCO	110	Trace	46
  21	Ni(acac)2	DABCO	190	35	Trace
  22b	Ni(acac)2	DABCO	150	Trace	40
  23c	Ni(acac)2	DABCO	150	Trace	45
  24d	Ni(acac)2	DABCO	150	Trace	35
  a 1a (25.0 mmol), DTBP (5.0 mmol), Cat. (0.25 mmol), auxiliary (0.25 mmol); b 1a (25.0 mmol), Na2S2O8 (5.0 mmol), Ni(acac)2 (0.25 mmol), DABCO (0.25 mmol); c 1a (25.0 mmol), H2O2 (w＝30%, 5.0 mmol), Ni(acac)2 (0.25 mmol), DABCO (0.25 mmol); d 1a (25.0 mmol), TBHP (5.0 mmol), Ni(acac)2 (0.25 mmol), DABCO (0.25 mmol); e Isolated yield of 2a; f Isolated yield of 3.

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  表 2  芳香烃的自偶联反应^a

  Table 2.  Self-coupling reaction of arenes

  Entry	1	2	Yieldb/%
  1			34
  2			36
  3			55
  4			25
  5			44
  6			53
  7			39
  8			45
  9			43
  10			30
  11			73
  12			37
  13			39
  a Reaction conditions: 1 (25.0 mmol), DTBP (5.0 mmol), DABCO (0.25 mmol), Ni(acac)2 (0.25 mmol), 150 ℃, 4 h; b Isolated yield of 2.

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  表 3  几种芳香烃与环己烷的交叉偶联反应^a

  Table 3.  Cross-coupling of arenes with cyclohexane

  Entry	1	5	Yield/%
  			5b	2c
  1			30	14
  2			25	28
  3			24	30
  a Reaction conditions: 1 (1.5 mmol), 4 (20.0 mmol), DTBP (1.0 mmol), DABCO (0.05 mmol), Ni(acac)2 (0.05 mmol), 150 ℃, 4 h; b Determined by GC-MS; c Determined by GC-MS.

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