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• 恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的重大疾病之一.由于恶性肿瘤发病机理复杂, 治疗难度大, 寻找高效低毒的肿瘤治疗方法一直是癌症治疗领域的难点和热点.与手术、放疗和化疗等传统肿瘤治疗方式相比, 光疗(光动力疗法和光热疗法)具有非入侵性、毒性低、选择性好及可协同治疗等优点, 是一种极具潜力的肿瘤治疗新方法(表 1).光疗技术的发展, 特别是新型高效光敏剂和光热试剂的快速发展对于提高肿瘤治疗效率、减少肿瘤病人的痛苦具有非常重要的积极作用^[1-4].

  表 1

  

  表 1  常见肿瘤治疗方法的机理和特点

  Table 1.  Mechanism and character of typical cancer treatment

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  治疗方法	机理	特点
  手术	手术切除原发瘤体及周围的淋巴结	优点:适用于早、中期、没有发生局部和远处转移、瘤体一般较小的癌症 不足:无法解决癌细胞转移问题
  放疗	利用高能射线的电离作用来杀死癌细胞	优点:可杀灭肿瘤细胞、抑制生长繁殖 不足:治疗周期长, 毒副作用大, 存在并发症
  化疗	通过化学药物抑制机体肿瘤细胞的增长, 杀灭机体异常增生的细胞, 可有效控制病情的发展, 防止癌细胞扩散	优点:是白血病、淋巴瘤等恶性肿瘤的重要治疗手段, 对转移癌和残余癌可有效发挥其抑制和杀灭癌细胞的作用, 可作为手术治疗后的补充治疗 不足:很多癌细胞类型对化疗不敏感; 毒副作用明显, 破坏患者免疫功能, 容易造成体内残存的癌细胞扩散加快
  PDT	使用光活性的药物(光敏剂)和非热量光源, 在光激发下产生活性氧, 对癌细胞有选择性地进行光化学破坏, 而对周围的正常组织影响很小	优点:有效性、广谱性、可重复性、灵活性、微创性 不足:常见紫外-可见入射光的穿透能力不佳, 实体瘤内部氧含量较低, 且光敏剂在活性氧的作用下易发生光漂白使分子受损, 降低了光动力治疗的效率
  PTT	具有光热转换性能的材料富集于肿瘤部位后, 在外部光源(一般是近红外光)的照射下将光能转化为热能, 从而杀死癌细胞	优点:治疗时间短、治疗效果明显、材料无毒无害, 对人体副作用小 不足:激光的穿透能力有限, 深层次的肿瘤光热治疗的效果差; 强激光在破坏肿瘤的同时可能导致肿瘤附近正常器官被灼伤; 热休克蛋白增加癌细胞的热应激耐受性, 降低治疗效果
  血管阻断疗法	通过肿瘤血管抑制剂, 来抑制肿瘤新生血管增生因子VEGF的形成, 从而诱发血管内皮细胞自然凋亡, 破坏肿瘤新生血管网	优点:对肿瘤的复发和转移有效, 可提高肿瘤病人五年生存率, 对任何肿瘤都有效, 药物剂量小, 药效高, 无抗药性, 保护、激活免疫 不足:需与其他癌症治疗方法联合使用

  吡咯并吡咯二酮(Diketopyrrolopyrrole, DPP)是有机光电材料领域重要的结构单元, 具有化学稳定性和光稳定性良好、结构易衍生化、近红外区有吸收和摩尔吸光系数高等优点, 被广泛应用于荧光探针、生物成像、有机敏化染料和有机光伏等领域, 但DPP作为光疗试剂用于肿瘤光治疗方面的综述却很少, 本文就近年来DPP衍生物在肿瘤诊疗(光动力治疗、光热治疗、光声成像)以及协同诊疗中的研究进展进行总结和概述.

  1.   DPP类光敏剂用于PDT

  光动力治疗(PDT)借助特定波长的光激发富集在肿瘤的光敏剂, 产生具有细胞毒性的活性氧(Reactive oxygen species, ROS), 达到破坏肿瘤细胞的效果, 其中单线态氧(Singlet oxygen, ¹O₂)因为具有极高的活性和氧化性被认为是PDT的关键因素. PDT作为一种典型的光激发治疗模式, 已应用于临床上治疗食管癌、皮肤癌和非小细胞肺癌^[5-7].

  呋喃或噻吩基与DPP连接可增强其π共轭能力, 促进分子内系间窜越; 重原子效应也使系间窜越速率增加, 进而增强ROS的生成.基于此, 董晓臣课题组^[8]合成了溴代噻吩基DPP光敏剂(DPP1)和溴代呋喃基DPP光敏剂(DPP2), 如Scheme 1所示, 实验测得DPP1和DPP2的¹O₂产率分别为16.2%和26.0%.研究表明透明质酸(HA)具有良好的水溶性和生物相容性, 且对CD44受体过度表达的肿瘤细胞具有高度选择性.为了提高光敏剂的亲水性和肿瘤靶向能力, 将DPP1和DPP2分别与透明质酸共价偶联, 得到具有肿瘤靶向性的光敏剂DPP3和DPP4 (Scheme 1)^[9], 在肿瘤细胞以及活体PDT实验中表现出良好的¹O₂产生能力、优异的水溶性和肿瘤细胞靶向性, 能够有效地杀死肿瘤细胞, 例如DPP3可以显著地抑制肿瘤生长, 治疗16 d后肿瘤消退, 治疗30 d后肿瘤几乎消失. DPP4对HCT-116肿瘤细胞具有良好的靶向性, 表现出极低的细胞暗毒性, 其最大半数抑制浓度(IC₅₀)为0.6 mg·mL^-1.

  图式 1

  

  图式 1.  DPP1~DPP5的分子结构

  Scheme 1.  Chemical structure of DPP1~DPP5

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  虽然引入了重原子Br, 但DPP1和DPP2的¹O₂量子产率并不理想, 可能的原因是由于Br原子不能有效地增强DPP化合物的自旋轨道耦合.考虑到氟硼二吡咯染料(BODIPY)衍生物具有荧光量子产率低(24.7%)和¹O₂产率高(73%)的特点, 而DPP具有荧光量子产率高(88.4%)和¹O₂产率低(2.8%)的特点, 将2种化合物通过苯环作为π桥连接合成了具有电子给体-受体-给体结构的光敏剂DPP5^[10](Scheme 1).实验测得DPP5的¹O₂量子产率高达80%, 在二氯甲烷中DPP5的最大吸收、发射峰值分别在535和568 nm, 将其制备成纳米粒子后, 其最大吸收峰、发射峰分别红移了5和10 nm. DPP5纳米粒子具有较低的暗毒性和超高的光毒性(IC₅₀=0.06 μmol/L), 可以有效抑制HeLa细胞的生长.体内荧光成像显示DPP5纳米粒子通过高通透性和滞留效应(enhanced permeability and retention effect, EPR)快速靶向肿瘤部位, 并且在低剂量(0.5 mg·kg^-1)时通过光动力疗法有效抑制肿瘤生长.

  DPP化合物一般溶于有机溶剂, 但不溶于水, 这限制了它在生物医学领域的广泛应用.荧光碳点具有良好的水溶性、优异的光稳定性和生物相容性, 何浩哲等^[11]以壳聚糖和DPP为原料合成了水溶性DPP荧光碳点(DPP6) (Scheme 2). DPP6的¹O₂产率为27.6%, 并具有优异的亲水性和生物相容性.体外细胞研究表明DPP6可以通过细胞内吞作用进入溶酶体, 当将DPP6注入小鼠体内时, 激光照射后会明显抑制肿瘤生长.

  图式 2

  

  图式 2.  DPP6的合成路线

  Scheme 2.  Synthetic route of DPP6

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  近红外双光子激发的PDT可以增加光敏剂(PS)在较深肿瘤的光透射率和降低对人体组织的光损伤.由于卟啉及其衍生物吸收可见光, 有效产生¹O₂, Schmitt等^[12]将DPP与锌卟啉通过乙炔基相连扩大π共轭体系, 并通过锌卟啉上的四个三甘醇链增加其亲水性, 设计合成了DPP7和DPP8(图 1), ¹O₂产率分别为58%和50%.由于扩大了π共轭体系, DPP7和DPP8的吸收红移至近红外区域, 在910 nm处的双光子吸收截面最大, 分别为1400和4000 GM.体外细胞实验表明, DPP7和DPP8具有良好的细胞渗透性和较低的暗毒性, 将它们与人胚胎肾细胞(HEK细胞)细胞培养2 h后即可获得稳定的荧光信号. DPP7的水溶性优于DPP8, 用DPP7孵育HeLa细胞2 h后, 以910 nm的光照射细胞300次, 细胞死亡率高于90%, 表明其具有较高的光毒性.

  图 1

  

  图 1.  DPP7~DPP9的分子结构

  Figure 1.  Chemical structures of DPP7~DPP9

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  将DPP7作为PDT的双光子吸收光敏剂、GdDOTA作为磁共振成像(MRI)探针, 将二者通过共价键偶联得到DPP9^[13](图 1), 可用于监测光敏剂的传递、受损区域的精确定位、高空间分辨率的成像以及成像和治疗一体化功能. DPP9在800~950 nm范围内双光子吸收截面积有两个最大值, 一个在800~840 nm范围内(σ₂≈750 GM), 另一个在910~940 nm范围内(σ₂≈1000 GM).体外细胞实验表明, 与DPP7相比, DPP9的细胞透渗能力降低, HeLa细胞与DPP9共孵育后24 h后才检测到最大荧光信号, 且其荧光亮度低于DPP7.将HeLa细胞与DPP9孵育24 h后, 以930 nm的光照射细胞4 h后, 20%的细胞死亡, 而在黑暗条件下DPP9导致细胞死亡率为50%, 推断DPP9双光子光毒性为30%.研究表明引入GdDOTA后, DPP9的细胞渗透速率及细胞杀伤力较DPP7都有所下降.

  2.   DPP类光热试剂用于PTT

  与光激活光敏剂生成ROS诱导癌细胞死亡的PDT相比, 光热治疗(Photothermal therapy, PTT)是一种利用光热转换剂(Photothermal conversion agent, PTCA)产生热量对癌细胞进行热消融的光治疗模式. PTT最大的优点在于无创或微创, 治疗过程中可减少患者痛楚, 提高治疗质量.然而PTT治疗中, 热休克蛋白(HSP)通常会过度表达^[14], 从而增加癌细胞的热应激耐受性, 降低热效应和PTT效果.由于近红外光对组织的穿透能力相对较高, 可以用于深部肿瘤的PTT, 因此, 设计合成具有高光热转换效率的近红外吸收光敏剂成为研究热点^[15].

  2.1   DPP小分子光热试剂

  董晓臣课题组^[16]合成了含二茂铁的光热试剂DPP10 (图 2), 二茂铁本身就是一种癌症治疗剂, 也是一个良好的电子供体, 有助于通过诱导电子转移(PET)过程淬灭荧光, 增强非辐射跃迁; 四氰基丁二烯是一个强电子受体, 将其引入到电子推拉体系会使DPP10吸收峰向近红外(NIR)区转移, 促进PET过程并提高DPP10的光热转换效率.研究表明DPP10的最大吸收波长在728 nm处, 将DPP10制成纳米颗粒后, 其最大吸收波长红移至733 nm, 光热转化效率达到59.1%.荧光光谱显示, DPP10的荧光大部分被淬灭, 411 nm光照射后并未检测到¹O₂产生, 证明PET过程有效淬灭了中心发色团的荧光和抑制¹O₂的产生.体外细胞实验表明, DPP10无暗毒性且光毒性高, 使用730 nm光照时, 其半数抑制浓度(IC₅₀)为13 μg·mL^-1.体内实验表明, DPP10可通过EPR作用富集在肿瘤区域, 静脉注射后6 h可以观察到清晰的光声信号, 注射剂量为0.4 mg·kg^-1时具有良好的癌细胞杀伤作用且无任何副作用.

  图 2

  

  图 2.  DPP10和DPP11的分子结构

  Figure 2.  Chemical structures of DPP10 and DPP11

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  噻吩DPP核具有平面骨架、强分子内电荷转移和易修饰的化学结构, 常被用作热疗试剂的组成部分, 宗山等^[17]合成了DPP11(图 2), 由于DPP环上取代基链长过短, 限制了分子内的强电荷转移, DPP11的最大吸收峰分别在565和604 nm处, 未能在最广泛使用的PTT激发波长808 nm下显示出最佳的光吸收系数. DPP11纳米粒子在水中的吸收光谱红移, 其吸收峰出现在589和645 nm处. DPP11最大荧光发射波长在636 nm处, 由于聚集引起的淬灭(ACQ)效应, DPP11纳米粒子没有荧光.在638 nm激光的照射下, DPP11纳米粒子的光热转换效率约为20%.体外细胞实验表明, DPP11纳米粒子在激光照射下表现出浓度依赖的细胞毒性, 细胞存活率均低于20%.体内实验表明, 注射DPP11纳米粒子后经激光照射治疗的肿瘤被显著抑制, 并且在原始肿瘤部位出现明显的黑色疤痕, PTT效果良好, 在治疗过程中, 小鼠的体重稳定增长, 表明纳米颗粒对正常组织和全身没有副作用, 但注射的纳米颗粒主要聚集在肝脏中, 这不利于光热疗法的应用.

  卟啉衍生物常用于荧光成像、PDT和PTT, 但许多卟啉衍生物在NIR区域吸光度低, 光稳定性较弱, 吴丰收等^[18]将DPP与卟啉偶联合成DPP12(图 3), 通过延长π共轭体系将其吸收红移至800 nm附近, DPP12的光热转换效率为62.5%, 在808 nm激光照射下, DPP12纳米粒子在体内能有效破坏癌细胞而无明显副作用, 注射DPP12纳米粒子8 h后, 肿瘤部位达到了最大的光声信号, 这表明DPP12由于EPR效应被动地靶向肿瘤组织.

  图 3

  

  图 3.  DPP12和DPP13的分子结构

  Figure 3.  Chemical structures of DPP12 and DPP13

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  董晓臣课题组^[19]以DPP13(图 3)为原料合成了近红外吸收效率高、在水中分散性好的有机纳米粒子.由于DPP13特殊的电子推拉结构, DPP13纳米粒子具有较高的光热转换效率, 近红外光照射50 s后DPP13纳米粒子温度从25 ℃升到55 ℃, 通过EPR效应促进肿瘤组织的选择性聚集, 可在肿瘤部位观察到较强的光声信号, 注射2 h后信号强度达到最大值, 即使在低剂量(0.16 mg·kg^-1)下, DPP13纳米粒子也表现出良好的肿瘤消融能力, 有望成为作为光声成像引导的光热治疗试剂.

  2.2   DPP共轭聚合物型光热剂

  共轭聚合物因其摩尔消光系数大、光稳定性强和生物相容性好等特点, 在癌症光疗领域引起了广泛的关注.将含噻吩侧翼的DPP制备成共轭聚合物, 通过扩大离域π电子体系, 提高光热转换效率.陈浩彬等^[20]合成了DPP聚合物(PDPP1)(图 4).通过控制反应条件得到不同分子量的聚合物, 分别为PDPP1-H (M_n=153 kDa)、PDPP1-M (M_n=104 kDa)和PDPP1-L (M_n=15 kDa), 这些来自同一个共轭骨架、不同尺寸的聚合物纳米颗粒在630至811 nm范围内显示出强吸收, PDPP1-H在772 nm的摩尔消光系数为1.7 L·g^-1·cm^-1, 比PDP- P1-L在756 nm的摩尔消光系数大1.2倍, 但PDPP1-H在808 nm激发下几乎没有荧光, 表明其激发态主要通过非辐射衰减发生跃迁, 使得PDPP1-H具有更高的光热转换效率和热稳定性.使用两亲性聚合物羧基官能化的聚苯乙烯接枝环氧乙烷作为包裹基质, 通过纳米沉淀方法制备PDPP1-H纳米粒子, 经过计算其光热转换效率为55%.体外细胞实验表明, 将MCF-7细胞与50 μg·mL^-1 PDPP1-H纳米粒子孵育6 h后, 用激光(0.5 W·cm^-2, 808 nm NIR)照射5 min后, 可观察到癌细胞被杀死.体内实验表明, 小鼠内注射PDPP1-H纳米粒子(1.0 mg·kg^-1)并用激光照射肿瘤5 min后, 纳米粒子通过EPR效应聚集在肿瘤部位, 相对于其他对照组, 肿瘤被有效地抑制, 表明PDPP1-H纳米粒子对肿瘤具有优异的PTT治疗效果.

  图 4

  

  图 4.  PDPP1和PDPP2的分子结构

  Figure 4.  Chemical structures of PDPP1 and PDPP2

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  李胜亮等^[21]合成了另一种DPP聚合物PDPP2(图 4). PDPP2纳米粒子最大吸收峰在808 nm, 光热转换效率高达60%. PDPP2纳米粒子表现出精准的胶质母细胞瘤靶向性, 在NIR激光照射下(808 nm, 0.5 W·cm^-2, 5 min), 可有效地诱导细胞死亡, 半抑制浓度(IC₅₀)为0.15 μg·mL^-1, 该IC₅₀比报道的药物低4.4×10⁴倍.

  郭亮等^[22]设计合成了低带隙的噻吩-苯-DPP噻吩单元的三嵌段聚合物PDPP3(图 5).由于具有电子给体- π桥-电子受(D-π-A)分子结构, PDPP3纳米粒子具有宽的吸收, 吸光范围在470到800 nm, 覆盖可见和近红外区域. PDPP3纳米粒子在671 nm激光照射下, 具有超高光热转换效率(68.1%).体内细胞实验表明, PDPP3纳米粒子通过EPR作用靶向肿瘤部位, 注射6 h后光声信号和PTT效果达到最佳, 这些实验结果表明PDPP3纳米粒子具有高空间分辨率和深层组织穿透力的光声成像能力.

  图 5

  

  图 5.  PDPP3和PDPP4的分子结构

  Figure 5.  Structures of PDPP3 and PDPP4

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  目前大多数DPP共轭聚合物仅在NIR-Ⅰ区域(700~900 nm)对光有响应, 急需发展在NIR-Ⅱ生物窗口(1000~1700 nm)具有更强的光吸收能力和光热转换能力的光热试剂.魏祖武等^[23]设计了NIR-Ⅱ区有强吸收的DPP聚合物PDPP4(图 5). PDPP4纳米粒子在600到1100 nm范围有宽吸收, 光热转化效率为49.5%, 并表现出对过表达叶酸受体的癌细胞的优异靶向能力, 注射PDPP4纳米颗粒的小鼠, 在1064 nm NIR激光照射10 min (1064 nm, 1 W·cm^-2)后温度可升高到57.2 ℃, PDPP4纳米粒子在体内光热消融肿瘤具有广阔的前景.

  为了提高DPP聚合物的水溶性, 卢晓梅等^[24]合成了水溶性的三嵌段DPP共轭聚合物PDPP5(图 6).由于引入了水溶性聚合物链段, PDPP5具有较好的水溶性(＞10 mg·mL^-1), 在水溶液中具有良好的分散性, PDPP5的NIR-Ⅱ成像深度约为7 mm, 荧光量子产率为1.0%.借助有效的NIR-Ⅱ发射(＞1000 nm), PDPP5可以有效地实现肿瘤的高穿透性NIR-Ⅱ荧光成像, 此外, PDPP5具有高光热转化效率(52%), 有望成为消融肿瘤的光热治疗剂.

  图 6

  

  图 6.  PDPP5的分子结构

  Figure 6.  Chemical structure of PDPP5

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  张伟等^[25]设计合成了由DPP和BODIPY组成的具有不同侧链结构的共轭聚合物PDPP6-1, PDPP6-2和PDPP6-3(图 7), 其最大吸收波长分别为733、873和638 nm, 当BODIPY的β和β'位上各有一个甲基时, 所得共轭聚合物的空间平面化和共轭度增加, 诱导PDPP6-2和PDPP6-3吸收光谱红移更接近于近红外区域, 有利于共轭聚合物在体内的应用.将PDPP6-2和PDPP6-3制备成纳米粒子后, 它们的光热转换效率分别为30.5%和31.1%.体外细胞实验表明, 将PDPP6-2和PDPP6-3纳米粒子与HeLa细胞共孵育, 激光照射后其凋亡率分别为75.98%和53.81%, 半数抑制浓度IC₅₀分别为6.65和11.63 μg·mL^-1.体内实验表明, 注射PDPP6-2和PDPP6-3纳米粒子的小鼠, 与其他对照相比, 激光照射后肿瘤的大小和体积均变得很小, 表明这两种纳米粒子有良好的光热效率和癌症抑制作用.

  图 7

  

  图 7.  PDPP6的分子结构

  Figure 7.  Chemical structures of PDPP6

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  3.   联合治疗

  与单一疗法的有限治疗效果和可能产生的副作用相比, 基于两种或两种以上治疗方法之间的协同增强相互作用, 多模式联合疗法具有各自单独治疗的共同优点, 并且在低剂量的治疗剂下产生更高的抗癌效果, 从而降低了使用大剂量试剂给人体组织带来的毒副作用.借助先进的纳米技术, 将两种或两种以上治疗剂共传递/共组装的多功能纳米材料, 通过多种治疗方式协同治疗肿瘤, 达到了提高治疗效果和减少副作用的目的.

  3.1   化学治疗-光热治疗联合治疗

  PTT治疗中, 热休克蛋白(HSP)通常会过度表达, 从而增加癌细胞的热应激耐受性, 导致PTT效果变差.某些抗癌药物在高温下表现出与热的协同作用, 使PTT产生的热直接提高药物的细胞杀伤作用, 并表现出较高的细胞毒性.因此, 为了提高PTT效果, 减少副作用, 可将PTT和化学疗法相结合, 降低HSP表达, 增强癌细胞的热敏感性, 提高抗癌效果.

  刘辉等^[26]将PDPP7(图 8)与抗癌药阿霉素(DOX)一起封装在由两亲性聚合物Pluronic F127形成的胶束中. PDPP7充当有机光热剂, 吸收近红外光(700~1000 nm)并转化为热量, 由于F127聚合物的热敏特性, 温度变化引起的胶束收缩/膨胀的“呼吸”效应可以增强DOX从胶束的释放.在37 ℃时, PDPP7胶束释放了约30%的DOX, 在808 nm激光照射下, PDPP7胶束中DOX的释放从33.3%增加到55.1%, 为对照组的1.7倍.体外实验表明, 单用化学疗法(DOX)或PTT都无法达到理想的抗肿瘤细胞治疗效果.结合化疗/PTT, 当PDPP7浓度为15 mg/L时, 细胞存活率降低至4.8%, 分别优于PDPP7处理(细胞存活率为61.8%)或DOX处理(细胞存活率为15.3%).

  图 8

  

  图 8.  PDPP7~PDPP11的分子结构

  Figure 8.  Chemical structures of PDPP7~PDPP11

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  光热触发脂质体的释放为改善脂质体纳米载体的递送效率提供了机会.曹越等^[27]将PDPP8(图 8)和姜黄素封装二棕榈酰磷脂酰胆碱中, 制备了一种近红外吸收的光热敏感脂质体, 具有700~900 nm的宽吸收.经过胞吞作用, 脂质体与细胞膜融合来促进细胞摄取, 脂质体在细胞内被降解后, 通过光热加速释放姜黄素.该光热敏感脂质体具有出色的近红外光热效应, 在808 nm激光照射下测得其光热转化效率约为38%.体外细胞实验表明, 在没有激光照射的情况下, 从脂质体中释放出约30%的姜黄素, 激光辐照下, 姜黄素释放率高达70%.体内细胞实验表明, 该脂质体也可用于光声成像, 静脉注射24 h后, 肿瘤中光声信号达到最强, 实现光声成像引导的光热/化疗联合治疗.

  含有维生素E和聚乙二醇1000的水溶性衍生物, 具有延长药物半衰期、增强细胞摄取和抑制P-糖蛋白以提高生物利用度的优点.曹越等^[28]开发了可吸收NIR光的生育酚基聚乙二醇-琥珀酸-胆固醇(TPGS-CHO)聚合物为包裹剂, 将PDPP9(图 8)和DOX共包封成纳米粒子, 该纳米粒子的光热转化效率为50%.与单独化疗或体外PTT相比, 联合治疗对癌细胞的毒性更大, 具有更好的抗肿瘤效果.

  水凝胶由于其优异生物相容性、高压缩性和水含量、可逆的体积变化, 可以方便地以溶液状态混合药物并实现药物封装, 并将药物直接输送到目标部位.半导体聚合物可以吸收NIR光, 将光转换为热量, 提高凝胶的局部温度, 从而控制水凝胶的释放行为.吴映洁等^[29]将PDPP10(图 8)、热敏性聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)与抗癌药物DOX结合在一起形成热响应水凝胶, 用808 nm NIR激光照射后该水凝胶表现出强烈的光热效应, 导致水凝胶的体积快速收缩, 产生“海绵”效应挤出封装的DOX, 诱导药物释放.在808 nm激光照射下, 测得PDPP10的光热转换效率为27%.体外细胞实验表明, 在808 nm NIR光照诱导药物释放后, DOX可以在2 h内进入HeLa细胞的细胞质, 并在12 h之内将DOX传递到细胞核中, 在激光照射下用热响应水凝胶与HeLa细胞共培养, 发现12 h后30%以上的HeLa细胞死亡, 24 h后细胞死亡率达到60%.

  PNIPAM水溶液在低于临界溶液温度时发生体积收缩, pH敏感的聚丙烯酸会随pH的变化发生电离和膨胀.徐玉等^[30]合成了PNIPAM和聚丙烯酸的聚合物作为包裹基质, 共负载PDPP11(图 8)和DOX抗癌药物制备多功能药物递送系统, 由于PDPP11具有光热效应、包裹基质具有pH/热响应特性, 该药物递送系统能够通过pH/NIR光可控地调节DOX释放, 用于光声成像引导的化疗-光热协同治疗.作为pH响应的“智能”单元, 聚丙烯酸链段会随pH变化发生离子化, 从而引起包裹基质收缩从而释放DOX药物.外部光刺激可以转化为热能, 该系统的光热转换效率为34.1%, 在酸性条件(pH~5.0)和光照下, 该药物递送系统的化疗药物释放量显著高于中性条件.将pH响应与光热响应结合, 同时有效地控制药物释放, 达到更好的治疗效果.

  3.2   光热治疗-光动力治疗联合治疗

  PDT依赖于光激发下产生的ROS来破坏癌细胞和诱导细胞凋亡, 因此细胞内有效的光敏剂传递是实现高效PDT的关键.由于适宜的温度升高能够增加细胞的膜通透性, 进而增强肿瘤细胞对光敏剂的摄取量以改善细胞内ROS浓度, 因此, 可通过PTT效应达到增强PDT的功效.此外, 温和的PTT可加速血液流动, 增加血管饱和O₂浓度, 也有利于提高PDT中的¹O₂产率.因此, 在治疗的过程中, 在PTT之后实施PDT治疗, 可达到提高治疗效率的目的.在某些情况下, 光热转换剂也可以作为光敏剂^[31], 使得PTT和PDT的联合使用获得同步的光杀灭效果.

  董晓臣等^[32-34]合成了3个具有电子推拉结构的三苯胺基官能化的DPP化合物DPP14~DPP16 (图 9), 实验结果表明, DPP15和DPP16的光热转化效率分别为34.5%和37.9%, 低于DPP14的光热转化效率(47%), 说明含呋喃的DPP表现出更高的光热转化效率. DPP14~DPP16单线态氧量子产率分别为40%, 33.6%和40.2%, 含硒吩和呋喃的DPP表现出更高的单线态氧量子产率.

  图 9

  

  图 9.  DPP14~DPP17的分子结构

  Figure 9.  Chemical structures of DPP14~DPP17

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  王琦等^[35]将DPP作为强电子受体与电子给体苯并二噻吩共轭, 合成一种A-D-A型小分子DPP17(图 9).用两亲性DSPE-mPEG5000包裹DPP17, 制备了多功能纳米粒子, DPP17纳米粒子在625 nm处显示最大吸收峰, 荧光发射在NIR-Ⅱ区域980 nm处出现最大峰, NIR-Ⅱ成像达到了9 mm的深度. DPP17纳米粒子的光热转化效率为23.0%, ¹O₂量子产率为49.3%. DPP17纳米粒子可实现NIR-Ⅱ荧光成像与光声成像, 其信号强度与浓度呈线性关系.实验结果表明, DPP17纳米粒子可以作为NIR-Ⅱ荧光/光声双模态成像引导的PTT/PDT联合治疗.

  以噻吩并[2, 3-b]吲哚作为电子供体单元和DPP作为电子受体单元, 杨静等^[36]设计合成了三种D-A-D型NIR吸收化合物DPP18~DPP20 (图 10), DPP18~DPP20的最大吸收波长分别在633, 626和661 nm处, 最大发射波长分别位于663, 654和695 nm处, 其单线态氧产率分别为48.3%, 11.5%和0.3%.将DPP18制成纳米粒子, 其光热转换效率为15.8%.体外细胞实验表明, DPP18纳米粒子的光毒性随浓度增加而增加, 半数最大抑制浓度(IC₅₀)为14 μg/mL, 表明DPP18纳米粒子具有PDT/PTT的双重抗癌作用.

  图 10

  

  图 10.  DPP18~DPP21的分子结构

  Figure 10.  Chemical structures of DPP18~DPP21

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  杨雪等^[37]将溴代吩噻嗪单元作为电子给体, 用富电子的噻吩[3, 2-b]并噻吩作为连接基, 设计合成了DPP21(图 10), 通过延长分子共轭长度、增加分子的平面性和增强分子内电荷转移的途径实现吸收波长红移, DPP21的两个吸收峰分别在588和635 nm处, 通过Br原子的重原子效应促进自旋-轨道偶联并增强系间窜越, DPP21的单线态氧量子产率为67%.通过纳米沉淀法制备DPP21纳米粒子, 其最大吸收峰发生红移, 分别位于602和650 nm处, 发射峰分别位于676, 730和820 nm处. DPP21纳米粒子的光热转化效率为35.7%.体内实验表明, 注射DPP21纳米粒子8 h后, 小鼠体内荧光信号达到最大, 激光照射治疗12 d后, 小鼠体内肿瘤完全消失.因此DPP21纳米粒子可以通过荧光成像引导的光热和光动力疗法抑制活体小鼠的肿瘤生长.

  在光敏剂的适当位置引入重原子(例如溴和碘)可以通过促进自旋轨道偶合来增加单线态氧产率.然而, 由于DPP光敏剂的单线态和三线态能级差较大, 导致重原子效应减弱和光敏剂系间窜越能力不足.董晓臣团队^[38]基于自旋转换策略, 设计合成了三苯基膦-Au(Ⅰ)修饰的DPP光敏剂DPP22(图 11), 研究表明DPP22作为自旋转换器大大提高了光敏剂的系间窜越速率与单线态氧产率, 将DPP22制备成纳米粒子, 测得其¹O₂量子产率为65%, 光热转换效率37.3%. DPP22纳米颗粒可通过实体瘤的EPR效应富集在肿瘤部位, 在光照条件下敏化氧气产生单线态氧, 引起氧化应激从而导致线粒体膜电位下降, 通过线粒体凋亡途径达到肿瘤消融的目的.

  图 11

  

  图 11.  DPP22和DPP23的分子结构

  Figure 11.  Chemical structures of DPP22 and DPP23

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  如何修饰载体使其在肿瘤区域特异性富集和进入肿瘤的深层区域, 是提高光治疗肿瘤效果的另一难点.王鹏等^[39]设计合成了NIR发射的有机分子DPP23(图 11), 用两亲性聚合物DSPE-PEG₂₀₀₀包裹制备成纳米粒子, DPP23纳米粒子在300~700 nm范围内具有宽吸收, 荧光发射在650~950 nm范围.通过孵育方式将DPP23纳米粒子装载到单核细胞后, 通过代谢标记方法和“Click反应”将环状Arg-Gly-Asp (cRGD)基团修饰到单核细胞表面, 提高单核细胞的肿瘤靶向能力.静脉注射后, 由于cRGD与内皮细胞和肿瘤细胞上过度表达的整合蛋白特异性结合, 大量经修饰的单核细胞渗透并积聚到乳腺肿瘤的深层.细胞凋亡后, DPP23纳米粒子在肿瘤深层逐渐释放和聚集, 通过荧光成像可精确检测肿瘤位置, 在660 nm激光照射下可以显着抑制肿瘤的生长.

  为了提高光敏剂的水溶性和水稳定性, 通常利用两亲性分子将疏水性光敏剂包裹制备成纳米粒子, 但存在光敏剂负载能力低及易泄漏的不足, 开发具有水溶性的聚合物光敏剂是解决上述问题的方法之一, 如水溶性共轭聚合物具有亲水性侧链, 已在生物制剂中大量使用而无需进一步封装.邓卫星等^[40]设计了水溶性两性离子聚合物PDPP12(图 12), 其最大吸收和发射分别位于660和790 nm处.由于其侧链上具有大量电荷使其具有优异的水溶性和稳定性, 可被肾脏排泄到尿液中, 通过肾脏过滤清除, 从而防止了胃肠道的污染. PDPP12在730 nm激光下具有PTT活性, 其光热转换效率为22.9%, 在635 nm激光照射下其单线态氧产率为37%.体外细胞实验表明, 与单独的PTT或PDT治疗相比, PTT和PDT联合治疗表现出更高的细胞毒性.荧光成像和光声成像显示, 由于EPR效应, PDPP12显示出有效的肿瘤聚集, 因此PDPP12可用于荧光成像和光声成像引导的PTT和PDT协同癌症治疗.

  图 12

  

  图 12.  PDPP12~PDPP14的分子结构

  Figure 12.  Chemical structures of PDPP12~PDPP14

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  史华夏等^[41]将水溶性线性聚合物聚乙二醇单甲醚共价结合到DPP分子上, 合成了水溶性PDPP13(图 12). PDPP13很容易地自组装成纳米粒子, 但由于发生了聚集诱导荧光淬灭, PDPP13纳米粒子没有荧光发射, 但在激光照射下会产生光声信号, 实验测得其光热转换效率为54%, ¹O₂量子产率为13%.体内光声(PA)成像表明注射4 h后PDPP13纳米粒子可积累在肿瘤部位, 通过协同光热/光动力疗法可有效抑制肿瘤生长, 而对正常组织无副作用.

  周思荣等^[42]合成了含电子推拉体系和NIR吸收的共轭聚合物PDPP14(图 12), 其近红外吸收范围在600~1000 nm之间, 季铵阳离子基团修饰的侧链使PDPP14可溶于水, 并促进其与带负电荷的细胞膜发生静电相互作用. PDPP14的亲水性侧链和疏水性主链通过亲疏水作用在水中自组装形成纳米颗粒, 其光热转换效率为31%, 体外细胞实验和体内实验表明, 采用PTT/PDT协同治疗具有良好的生物安全性, PDPP14纳米粒子可以有效杀死HeLa细胞并消除小鼠肿瘤.

  3.3   化学治疗-光动力治疗-光热治疗联合治疗

  化学疗法是目前治疗恶性肿瘤的主要临床选择.但是化学疗法药物通常具有水溶性差、非特异性、生物利用度低、血液/肾脏清除率快、肿瘤中的蓄积率低、多药耐药性严重以及脱靶等副作用.为了解决这些问题, 已经开发了包括脂质体囊泡、无机材料和聚合物纳米颗粒的药物载体来封装化疗剂, 但是许多载体的载药量低, 达到治疗效果的剂量易引起生物毒性.光动力疗法的功效受到肿瘤中低氧水平的限制, 而光热疗法则需要较高激光功率, 这会导致组织损伤.因而, 将抗癌药物、光敏剂和光热试剂有效地整合, 设计了兼具PDT、PTT和化学疗法的多功能纳米粒子, 实现了化疗、PDT和PTT的协同治疗^[43-44].有趣的是, 光激活光热试剂产生的热量可以增强肿瘤细胞对纳米载体的吸收, 加速抗癌药物和光敏剂释放到细胞质中, 大大增加了药物/ROS诱导DNA损伤的概率, 从而增强化疗和PDT疗效.

  董晓臣课题组^[45]将化疗药物苯丁酸氮芥和反式视黄酸共价结合到DPP上, 合成了DPP24和DPP25(图 13).通过纳米沉淀法将DPP24和DPP25制备成水溶性纳米颗粒, 在肿瘤弱酸性微环境(pH 6.0~6.8)和溶酶体的酸性条件(pH≈5.0)引发酯键断裂, 苯丁酸氮芥和反式视黄酸分子从纳米粒子中释放出来, 并在低功率照射下表现出有效的活性氧生成和光热转化.静脉注射上述2种纳米粒子4 h后, 小鼠体内肿瘤温度升高至45 ℃; 然后用氙气灯照射(＞510 nm, 40 mW/cm^-2)可以极大地抑制肿瘤的生长, 表明该纳米颗粒可以有效地杀死癌细胞.

  图 13

  

  图 13.  DPP24和DPP25的分子结构

  Figure 13.  Chemical structures of DPP24 and DPP25

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  王琦等^[46]设计合成了兼具有PTT和PDT功能的DPP26(图 14), DPP26的最大吸收和发射波长分别在686和1089 nm处, 光热转换效率为50.0%, ¹O₂产率为27.3%.将DPP26、化学治疗药物DOX、天然相变材料(PCM)和叶酸官能化的两亲脂质体物包封在一起, 可有效构建单个NIR激光触发的多效合一光热纳米粒子, 该纳米粒子最大吸收和发射波长分别在730和1076 nm处, 在730 nm激光照射下, 当温度升高到PCM基体的共晶点(39 ℃)以上, DOX可以从熔融状态的PCM基体中快速释放出来.对HeLa荷瘤小鼠静脉注射DPP26纳米粒子, 可以通过NIR-Ⅱ荧光/光声双模态成像准确观察肿瘤的大小和位置, 从而实时监测肿瘤, 该光热纳米粒子通过PTT/PDT/化学联合疗法显示出优异的抗肿瘤功效.

  图 14

  

  图 14.  DPP26的分子结构

  Figure 14.  Chemical structure of DPP26

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  3.4   光动力治疗-光热治疗联合血管阻断疗法

  肿瘤内血管既是肿瘤细胞氧和营养的传输通道, 同时也是肿瘤转移的渠道.早期研究发现通过阻断肿瘤血管可以有效抑制肿瘤生长, 同时阻止其转移.董晓臣课题组^[47]设计合成了具有抗血管生成功能和pH响应的DPP化合物27 (Scheme 3), 通过自组装形成的纳米粒子, 其最大发射在700 nm左右, 在酸性肿瘤微环境中具有pH响应的光热/光动力效果, 单线态氧量子产率在12.5 mmol/L三氟乙酸存在下, 其量子产率为39.7%, 酸性条件下(pH 5.0)比中性条件(pH 7.4)有更显著的温度增加(24.9 vs. 22.6 ℃).此外, 靶向血管内皮生长因子的抗血管生成试剂可通过27的酯键水解智能释放, 达到破环血管生成以抑制肿瘤细胞繁殖和转移的目的.体外动物实验结果表明, 27纳米粒子可完全消融肿瘤且没有复发, 该研究表明将血管阻断疗法与光热/光动力治疗整合为一种新的治疗策略, 可提高肿瘤治疗效果.

  图式 3

  

  图式 3.  DPP27的分子结构、质子化和抗血管生成试剂释放机理图

  Scheme 3.  Chemical structure, protonation and antiangiogenic agent release mechanism of DPP27

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  4.   结论与展望

  综上所述, PDT和PTT是一种有效、无创、无药物依赖性的癌症治疗新方法.由于DPP化合物具有结构易衍生化、光物理性能可调、摩尔吸光系数高等优点, 基于DPP的光敏剂和光热试剂已经得到很大发展, 但还有很多问题亟待解决, 如提高DPP光诊疗剂的光稳定性、水溶性、靶向性以及避免DPP光诊疗剂在体内被快速清除等.后续研究需要进一步设计合成同时具有高单线态氧量子产率、高光热转化率、主动靶向能力及高生物组织穿透能力的DPP光诊疗剂, 可从以下方面考虑: (1)与其他靶向基团(生物素、环肽、叶酸、适配体等)共价偶联, 提高DPP光诊疗剂对肿瘤的靶向性和富集作用; (2)与癌症治疗中其他疗法(化疗、放疗、生物治疗等)相结合, 通过纳米技术和EPR效应来提高DPP光诊疗剂的癌症治疗效果; (3)肿瘤的乏氧特征一直是限制PDT的重要因素, 利用物理载氧及化学产氧的方式来增效DPP光诊疗剂的PDT效果, 以解决临床肿瘤光动力学应用的瓶颈, 为下一代非侵入性的癌症治疗技术提供重要的理论指导和技术支持.

  
  
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  图式 1  DPP1~DPP5的分子结构

  Scheme 1  Chemical structure of DPP1~DPP5

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  图式 2  DPP6的合成路线

  Scheme 2  Synthetic route of DPP6

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  图 1  DPP7~DPP9的分子结构

  Figure 1  Chemical structures of DPP7~DPP9

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  图 2  DPP10和DPP11的分子结构

  Figure 2  Chemical structures of DPP10 and DPP11

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  图 3  DPP12和DPP13的分子结构

  Figure 3  Chemical structures of DPP12 and DPP13

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  图 4  PDPP1和PDPP2的分子结构

  Figure 4  Chemical structures of PDPP1 and PDPP2

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  图 5  PDPP3和PDPP4的分子结构

  Figure 5  Structures of PDPP3 and PDPP4

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  图 6  PDPP5的分子结构

  Figure 6  Chemical structure of PDPP5

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  图 7  PDPP6的分子结构

  Figure 7  Chemical structures of PDPP6

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  图 8  PDPP7~PDPP11的分子结构

  Figure 8  Chemical structures of PDPP7~PDPP11

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  图 9  DPP14~DPP17的分子结构

  Figure 9  Chemical structures of DPP14~DPP17

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  图 10  DPP18~DPP21的分子结构

  Figure 10  Chemical structures of DPP18~DPP21

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  图 11  DPP22和DPP23的分子结构

  Figure 11  Chemical structures of DPP22 and DPP23

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  图 12  PDPP12~PDPP14的分子结构

  Figure 12  Chemical structures of PDPP12~PDPP14

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  图 13  DPP24和DPP25的分子结构

  Figure 13  Chemical structures of DPP24 and DPP25

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  图 14  DPP26的分子结构

  Figure 14  Chemical structure of DPP26

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  图式 3  DPP27的分子结构、质子化和抗血管生成试剂释放机理图

  Scheme 3  Chemical structure, protonation and antiangiogenic agent release mechanism of DPP27

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  表 1  常见肿瘤治疗方法的机理和特点

  Table 1.  Mechanism and character of typical cancer treatment

  治疗方法	机理	特点
  手术	手术切除原发瘤体及周围的淋巴结	优点:适用于早、中期、没有发生局部和远处转移、瘤体一般较小的癌症 不足:无法解决癌细胞转移问题
  放疗	利用高能射线的电离作用来杀死癌细胞	优点:可杀灭肿瘤细胞、抑制生长繁殖 不足:治疗周期长, 毒副作用大, 存在并发症
  化疗	通过化学药物抑制机体肿瘤细胞的增长, 杀灭机体异常增生的细胞, 可有效控制病情的发展, 防止癌细胞扩散	优点:是白血病、淋巴瘤等恶性肿瘤的重要治疗手段, 对转移癌和残余癌可有效发挥其抑制和杀灭癌细胞的作用, 可作为手术治疗后的补充治疗 不足:很多癌细胞类型对化疗不敏感; 毒副作用明显, 破坏患者免疫功能, 容易造成体内残存的癌细胞扩散加快
  PDT	使用光活性的药物(光敏剂)和非热量光源, 在光激发下产生活性氧, 对癌细胞有选择性地进行光化学破坏, 而对周围的正常组织影响很小	优点:有效性、广谱性、可重复性、灵活性、微创性 不足:常见紫外-可见入射光的穿透能力不佳, 实体瘤内部氧含量较低, 且光敏剂在活性氧的作用下易发生光漂白使分子受损, 降低了光动力治疗的效率
  PTT	具有光热转换性能的材料富集于肿瘤部位后, 在外部光源(一般是近红外光)的照射下将光能转化为热能, 从而杀死癌细胞	优点:治疗时间短、治疗效果明显、材料无毒无害, 对人体副作用小 不足:激光的穿透能力有限, 深层次的肿瘤光热治疗的效果差; 强激光在破坏肿瘤的同时可能导致肿瘤附近正常器官被灼伤; 热休克蛋白增加癌细胞的热应激耐受性, 降低治疗效果
  血管阻断疗法	通过肿瘤血管抑制剂, 来抑制肿瘤新生血管增生因子VEGF的形成, 从而诱发血管内皮细胞自然凋亡, 破坏肿瘤新生血管网	优点:对肿瘤的复发和转移有效, 可提高肿瘤病人五年生存率, 对任何肿瘤都有效, 药物剂量小, 药效高, 无抗药性, 保护、激活免疫 不足:需与其他癌症治疗方法联合使用

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