English

• Buchwald-Hartwig偶联反应可直接形成C—N键, 生成相关含氮化合物, 被广泛应用于天然产物和药物合成中^[1].其中, 由于嘧啶-2-胺是许多抗肿瘤药物(例如伊马替尼碱)中的常见结构(图 1), 其衍生物的Buchwald-Hartwig偶联反应尤其重要^[2].该反应可实现嘧啶-2-胺结构的引入, 并可应用于嘧啶-2-胺的修饰, 为药物合成提供了强有力的工具.然而, 目前催化技术存在一些问题, 如使用贵金属、高用量配体、催化剂不可回收以及低催化剂转化数等^[3].因此, 从实际应用出发, 开发催化剂可回收、无配体的高效催化方法是一个很有意义的研究课题.

  另一方面, 纳米催化剂是催化领域的发展前沿之一^[4].其中, 以聚苯胺为载体的纳米金属催化剂, 有很强的实用价值^[5].苯胺价格低廉, 适合大规模应用.虽然苯胺有毒, 但聚苯胺毒性较小^[6].此外, 与无机配体相比, 聚苯胺取代基可调控催化剂性能, 从而使得催化剂能够适用于各种反应场合^[7].随着催化氧化技术的飞速发展^[8], 合成聚苯胺的绿色方法已成熟^[9], 为相关催化剂的工业化应用奠定了基础.最近, 我们课题组设计制备了聚苯胺负载铜催化剂, 并将之应用到嘧啶-2-胺衍生物的Buchwald-Hartwig偶联反应中, 开发出一种无需额外配体的高效方法.

  图 1

  

  图 1.  含有嘧啶-2-胺的抗肿瘤药伊马替尼碱的结构式

  Figure 1.  Chemical structure of the anti-tumor drug of imatinib base containing pyrimidin-2-amine

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  1.   结果与讨论

  由于药物中间体合成项目需要, 我们课题组开始研究通过Buchwald-Hartwig偶联修饰嘧啶-2-胺的实用催化方法.铜是一种廉价金属, 被广泛用于催化偶联反应^[10].因此, 选择铜为催化金属合成聚苯胺负载铜催化剂(Cu@PANI), 用于催化反应.该催化剂可以由苯胺与醋酸铜的混合溶液在过氧化氢氧化下制备, 是一种黑色粉末.随后研究该催化剂在碘苯(1a)与N-甲基嘧啶-2-胺(2a)的偶联反应中的应用.首先对反应中所使用的碱进行筛选, 分别用氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠和叔丁醇钾在初始条件下进行反应.研究结果表明, 使用氢氧化钾和碳酸钠能促进反应, 但不能产生预计的偶联产物(表 1, Entries 1, 2);使用氢氧化钠能促进反应, 产物产率仅为48% (表 1, Entry 3);幸运的是, 强碱叔丁醇钾可促进反应发生, 以令人满意的产率获得偶联产物(表 1, Entry 4).反应中, 使用两倍于碘苯的物质的量的碱是最佳条件, 增加或减少碱的用量都会导致反应产率下降(表 1, Entries 5, 6 vs. 4).随后对反应溶剂进行了考察, 发现1, 4-二氧六环是最佳溶剂, 其它溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚矾(DMSO)以及甲苯都不适用于该反应(表 1, Entries 4 vs. 7~9).

  表 1

  

  表 1  碱与溶剂的筛选^a

  Table 1.  Alkali and solvent screening

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  Entry	Base(equiv.)b	Solvent	3ac/%
  1	KOH (2)	1, 4-Dioxane	Trace
  2	Na2CO3 (2)	1, 4-Dioxane	Trace
  3	NaOH (2)	1, 4-Dioxane	48
  4	t-BuOK (2)	1, 4-Dioxane	72
  5	t-BuOK (1)	1, 4-Dioxane	43
  6	t-BuOK (3)	1, 4-Dioxane	61
  7	t-BuOK (2)	DMF	Trace
  8	t-BuOK (2)	DMSO	0
  9	t-BuOK (2)	Toluene	Trace
  a A mixture of 1a (1 mmol), 2a (1.5 mmol), Cu@PANI (20 mg) and base in 2 mL of solvent was stirred at 110 ℃ for 24 h under N2 protection. b On the basis of the molar amount of 1a.

  随后, 在确定了反应所使用的碱和溶剂的基础上, 对反应条件进一步进行优化.首先, 减少催化剂会导致产物产率明显下降(表 2, Entries 3 vs. 1, 2), 而增加催化剂的用量对最终的产率没有太大的影响(表 2, Entries 3 vs. 4).其次, 降低反应温度, 原料转化不完全, 从而降低产物产率(表 2, Entries 5, 6).升高温度会产生一系列的副产物(可通过薄层层析检测到), 同样导致产物产率下降(表 2, Entry 7).最后, 反应时间为24 h最佳, 缩短反应时间不利于原料充分转化(表 2, Entries 8, 9), 延长反应时间会导致产物产率有所降低(表 2, Entry 10).

  表 2

  

  表 2  反应条件的优化^a

  Table 2.  Optimization of the reaction conditions

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  Entry	Catalyst (mg)	Temp./℃	Time/h	3ab/%
  1	Cu@PANI (10)	110	24	29
  2	Cu@PANI (15)	110	24	54
  3	Cu@PANI (20)	110	24	72
  4	Cu@PANI (25)	110	24	71
  5	Cu@PANI (20)	25	24	0
  6	Cu@PANI (20)	80	24	46
  7	Cu@PANI (20)	140	24	69
  8	Cu@PANI (20)	110	2	Trace
  9	Cu@PANI (20)	110	12	54
  10	Cu@PANI (20)	110	48	67
  a 1a (1 mmol), 2a (1.5 mmol), t-BuOK (2 mmol) and Cu@PANI were stirred in 2 mL of 1, 4-dioxane under N2 protection. b On the basis of the molar amount of 1a.

  在最优的条件下对底物进行了一系列的拓展, 以研究反应的底物适应性.实验结果表明, 当苯环上引入吸电子基团时, 其碳卤键较活泼, 可以很好地发生反应(表 3, Entries 2~4).苯环上连有给电子基团时, 其电子云密度有所提高, 降低了碳卤键的反应活性(表 3, Entries 5~8 vs. 1~4).这种现象在苯环被甲氧基取代时最为明显(表 3, Entry 6).当苯环上引入两个给电子基团时, 其产物产率比仅连有一个给电子基团时有明显的下降(表 3, Entries 7 vs. 5), 而这与前述电子效应对产物产率的影响趋势相吻合.此外, 芳环邻位引入甲氧基, 对反应的产物产率影响不大(表 3, Entry 8).受空间位阻影响, 碘萘的反应产物产率较低(表 3, Entry 9).此外, 该催化剂对硫有一定的容忍性, 在催化碘代噻吩反应时, 可以以中等产率获得产物(表 3, Entry 10).需要注意的是, 该催化剂体系目前只适用于N-甲基嘧啶-2-胺(2a).如使用一级胺2b, 即使与活性较弱的4-甲氧基碘苯反应, 也会生成N-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-胺(氮上发生一次偶联)与N, N'-二(4-甲氧苯基)嘧啶-2-胺(氮上发生两次偶联)的混合物, 并且由于两种产物极性相似难以分离, 导致该反应在合成上没有意义(表 3, Entry 11).此外, 由于非均相催化剂载体位阻较大, 若嘧啶-2-胺氮上带有较大位阻基团, 例如N-异丙基基嘧啶-2-胺, 则难以与碘苯发生偶联(表 3, Entry 12).

  表 3

  

  表 3  底物扩展^a

  Table 3.  Substrate extension

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  Entry	Ar	R (2)	Product	Yieldb/%
  1	Ph	Me (2a)	3a	72
  2	4-ClC6H4	Me (2a)	3b	72
  3	4-BrC6H4	Me (2a)	3c	68
  4	4-FC6H4	Me (2a)	3d	73
  5	4-MeC6H4	Me (2a)	3e	71
  6	4-MeOC6H4	Me (2a)	3f	63
  7	3, 5-(Me)2C6H3	Me (2a)	3g	64
  8	2-MeOC6H4	Me (2a)	3h	70
  9		Me (2a)	3i	65
  10		Me (2a)	3j	54
  11	4-MeOC6H4	H (2b)	Mixture
  12	Ph	i-Pr (2c)	No reaction
  a 1 (1 mmol), 2 (1.5 mmol), t-BuOK (2 mmol) and Cu@PANI (20 mg) were stirred in 1, 4-dioxane (2 mL) at 110 ℃ for 24 h under N2 protection. b On the basis of the molar amount of 1a.

  作为非均相催化剂, Cu@PANI可通过离心分离的方法从反应体系中分离, 并重复使用.在10倍放大的反应中(1a与2a偶联), 该催化剂表现出色, 在对分离过程中损失的催化剂质量进行补充后, 催化剂可重复使用5次而不失活(图 2).此外, 电感耦合等离子体发射光谱(ICP-MS)分析表明, 该催化剂中含铜量为0.68%, 而据此计算, 催化剂转化数在254(对应54%产率)到366(对应78%产率)之间.

  2.   结论

  聚苯胺负载铜是一种易制备的廉价金属催化剂.将该催化剂用于催化嘧啶-2-胺的Buchwald-Hartwig偶联反应, 可以以较高催化剂转化数实现嘧啶-2-胺的修饰, 反应效率较高.值得一提的是, 由于聚苯胺载体氮对铜有一定的配位效应, 该催化剂在使用时无需添加配体, 并且, 作为非均相催化剂, 它可以重复使用, 从而大大降低了催化剂成本.该催化剂有望广泛应用于制药工业, 而我们课题组正在对其稳定性、耐久性以及大量合成工艺, 作进一步研究.

  图 2

  

  图 2.  催化剂回收与循环使用测试

  Figure 2.  Recycle and reuse of the catalyst

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  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  熔点由WRS-2A电子熔点仪测定; 红外谱图通过Antaris Ⅱ傅里叶变换红外分析仪获得; 核磁共振测试使用Bruker Avance 400型核磁共振仪(氢核磁共振频率400 MHz, 碳-13核磁共振频率100 MHz, 使用氘代氯仿作溶剂, 四甲基硅作内标物); 质谱用Thermo Trace DSQ Ⅱ质谱仪测定; 元素分析用Elementar Vario EL cube元素分析仪测定.催化剂铜含量由PerkinElmer Optima 7300DV电感耦合等离子体发射光谱仪测定.化学试剂与溶剂直接从药品供应商处购买.其中, 化学试剂纯度不低于98%, 溶剂皆为分析纯, 并且直接使用.

  3.2   催化剂Cu@PANI的合成

  将4.7 mL苯胺溶解在50 mL 1 mol/L的HCl水溶液中.与此同时, 将22.7 mg一水合醋酸铜溶于另外50 mL HCl水溶液中(1 mol/L).然后, 将上述溶液混合在一起, 加入1 mL质量分数为30%的过氧化氢水溶液.该混合物在室温下放置24 h.用氢氧化钠水溶液(1 mol/L)中和后, 所得沉淀离心分离, 并用去离子水清洗三次, 然后在65 ℃真空烘箱中干燥1 h, 即可制成Cu@PANI催化剂.

  3.3   Cu@PANI催化嘧啶-2-胺衍生物的Buchwald- Hartwig偶联反应

  将1.5 mmol嘧啶-2-胺衍生物、20 mg Cu@PANI、2 mmol叔丁醇钾以及一个磁力搅拌子放入10 mL反应管中.充氮气保护后, 往反应管中注入含有1 mmol卤代烃的2 mL 1, 4-二氧六环溶液.反应体系在磁力搅拌下110 ℃加热24 h.产物用制备薄层层析色谱分离提纯(展开剂:石油醚/乙酸乙酯, V/V==5/1).

  N-甲基-N-苯基嘧啶-2-胺(3a):白色固体, m.p. 51.4~52.8 ℃ (lit.^[11a] 49~51 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.34 (d, J=4.7 Hz, 2H), 7.41 (t, J=7.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.23 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.56 (t, J=4.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 161.8, 157.6, 145.5, 129.2, 126.5, 125.9, 110.7, 38.7; IR (KBr) v: 3023, 2927, 1948, 1577, 1536, 1494, 1398, 1315, 1219, 1178, 1108, 980, 787, 764, 686, 567 cm^-1; MS (EI, 70 eV) m/z (%): 185 (15, [M]⁺), 108 (100).

  N-(4-氯苯基)-N-甲基嘧啶-2-胺(3b):白色固体, m.p. 78.3~79.8 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.32 (d, J=4.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.58 (t, J=4.7 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 161.7, 157.7, 143.9, 131.0, 129.2, 127.8, 111.1, 38.6; MS (EI, 70 eV) m/z (%): 219 (15, [M]⁺), 108 (100); IR (KBr) v: 3027, 2927, 2857, 1903, 1577, 1545, 1490, 1393, 1311, 1214, 1182, 1090, 971, 833, 792, 571, 479 cm^-1. Anal. calcd for C₁₁H₁₀ClN₃: C 60.14, H 4.59; found C 60.20, H 4.58.

  N-(4-溴苯基)-N-甲基嘧啶-2-胺(3c):白色固体, m.p. 93.2~94.1 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.32 (d, J=4.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.58 (t, J=4.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 161.6, 157.7, 144.5, 132.2, 128.1, 118.9, 111.1, 38.5; IR (KBr) v: 3032, 2927, 2853, 1893, 1586, 1485, 1388, 1306, 1063, 970, 829, 783, 714, 631, 571, 479 cm^-1; MS (EI, 70 eV) m/z (%): 263 (15, [M]⁺), 108 (100). Anal. calcd for C₁₁H₁₀BrN₃: C 50.02, H 3.82; found C 50.09, H 3.84.

  N-(4-氟苯基)-N-甲基嘧啶-2-胺(3d):白色固体, m.p. 69.5~70.6 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.32 (d, J=4.1 Hz, 2H), 7.28~7.25 (m, 2H), 7.08 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.57 (t, J=4.3 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 161.8, 157.7, 128.4, 128.3, 116.2, 116.0, 110.8, 38.8; ¹⁹F NMR (242 MHz, CDCl₃) δ: -116.1; MS (EI, 70 eV) m/z (%): 203 (15, [M]⁺), 108 (100); IR (KBr) v: 3027, 2927, 1948, 1586, 1549, 1508, 1393, 1315, 1209, 1154, 1090, 980, 838, 792, 553 cm^-1. Anal. calcd for C₁₁H₁₀FN₃: C 65.01, H 4.96; found C 65.10, H 4.99.

  N-甲基-N-对甲苯基嘧啶-2-胺(3e):白色固体, m.p. 81.5~82.6 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.33 (d, J=4.7 Hz, 2H), 7.22 (s, 4H), 6.54 (t, J=4.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 161.1, 157.7, 143.5, 135.7, 130.0, 126.5, 111.3, 38.8, 21.9; MS (EI, 70 eV) m/z (%): 199 (26, [M]⁺), 108 (100); IR (KBr) v: 2927, 2849, 1586, 1503, 1458, 1393, 1282, 1228, 1095, 1027, 787, 746, 526 cm^-1. Anal. calcd for C₁₂H₁₃N₃: C 72.33, H 6.58; found C 72.25, H 6.61.

  N-(4-甲氧苯基)-N-甲基嘧啶-2-胺(3f):^[11b]白色固体, m.p. 133.1~134.2 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.31 (d, J=2.8 Hz, 2H), 7.25~7.20 (m, 2H), 6.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.53~6.51 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.48 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 162.2, 157.6, 157.5, 138.5, 127.9, 114.6, 110.3, 55.4, 38.9; IR (KBr) v: 2927, 1885, 1581, 1490, 1380, 1223, 1008, 801, 558 cm^-1; MS (EI, 70 eV) m/z (%): 215 (22, [M]⁺), 106 (100).

  N-(3, 4-二甲苯基)-N-甲基嘧啶-2-胺(3g):淡黄色油状物; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.31 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.07~7.01 (m, 2H), 6.52 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.26 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 162.1, 157.7, 143.2, 137.6, 134.5, 130.5, 127.8, 124.0, 110.4, 38.9, 20.0, 19.4; IR (film) v: 2927, 1728, 1591, 1485, 1393, 1136, 984, 798, 622 cm^-1; MS (EI, 70 eV) m/z (%): 213 (20, [M]⁺), 106 (100). Anal. calcd for C₁₃H₁₅N₃: C 73.21, H 7.09; found C 73.28, H 7.06.

  N-(2-甲氧苯基)-N-甲基嘧啶-2-胺(3h):^[11c]淡黄色油状物; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.31 (d, J=2 Hz, 2H), 7.20 (s, 4H), 6.53 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 162.0, 157.7, 142.9, 135.7, 129.9, 129.8, 126.5, 115.2, 110.5, 38.8, 21.1; IR (film) v: 3450, 3027, 2927, 2293, 1898, 1581, 1485, 1393, 1113, 984, 793, 553 cm^-1; MS (EI, 70 eV) m/z (%): 215 (20, [M]⁺), 106 (100).

  N-甲基-N-(2-萘基)嘧啶-2-胺(3i):白色固体, m.p. 81.2~82.1 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.31 (s, 2H), 7.92 (d, J=10 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57~7.53 (m, 1H), 7.50~7.47 (m, 1H), 7.45~7.44 (m, 1H), 7.42 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.55 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 162.0, 157.7, 143.1, 134.1, 131.7, 128.7, 127.7, 127.7, 126.2, 126.0, 125.7, 123.6, 111.0, 38.9; IR (KBr) v: 3042, 2940, 1577, 1485, 1398, 961, 801, 751, 764, 479 cm^-1; MS (EI, 70 eV) m/z (%): 235 (17, [M]⁺), 106 (100). Anal. calcd for C₁₅H₁₃N₃: C 76.57, H 5.57; found C 76.60, H 5.55.

  N-甲基-N-(3-噻吩基)嘧啶-2-胺(3j):淡黄色固体, m.p. 73.5~74.4 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.37 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.55 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 161.3, 157.7, 143.6, 125.4, 124.0, 114.5, 111.2, 38.4; MS (EI, 70 eV) m/z (%): 191 (13, [M]⁺), 106 (100); IR (KBr) v: 3082, 2945, 1554, 1471, 1398, 1205, 1067, 948, 783, 640, 539 cm^-1. Anal. calcd for C₉H₉N₃S: C 56.52, H 4.74; found C 56.61, H 4.77.

  辅助材料(Supporting Information)  化合物3a~3j的¹H NMR和¹³C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  
  
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     (e) Chen, C.; Cao, K.; Wei, Z.; Zhang, Q.; Yu, L. Mater. Lett. 2018, 226, 63.
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  5. [5]

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     (c) Liu, K.; Deng, J.; Zeng, T.; Chen, X.; Huang, Y.; Cao, Z.; Lin, Y.; He, W. Chin. Chem. Lett. 2020, 31, 1868.
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      (王峥, 杨柳, 刘慧兰, 谭英芝, 包文虎, 汪明, 唐子龙, 何卫民, 有机化学, 2018, 38, 2639.)
      (c) Fan, X.; Yi, R.; Wang, F.; Zhang, X.; Xu, Q.; Yu, L. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 2736(in Chinese). (范昕, 易容, 王芳, 张旭, 徐清, 俞磊, 有机化学, 2018, 38, 2736.)
      (d) Chen, F.; Chen, Y.; Cao, H.; Xu, Q.; Yu, L. J. Org. Chem. 2018, 83, 14158.

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  图 1  含有嘧啶-2-胺的抗肿瘤药伊马替尼碱的结构式

  Figure 1  Chemical structure of the anti-tumor drug of imatinib base containing pyrimidin-2-amine

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  图 2  催化剂回收与循环使用测试

  Figure 2  Recycle and reuse of the catalyst

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  表 1  碱与溶剂的筛选^a

  Table 1.  Alkali and solvent screening

  Entry	Base(equiv.)b	Solvent	3ac/%
  1	KOH (2)	1, 4-Dioxane	Trace
  2	Na2CO3 (2)	1, 4-Dioxane	Trace
  3	NaOH (2)	1, 4-Dioxane	48
  4	t-BuOK (2)	1, 4-Dioxane	72
  5	t-BuOK (1)	1, 4-Dioxane	43
  6	t-BuOK (3)	1, 4-Dioxane	61
  7	t-BuOK (2)	DMF	Trace
  8	t-BuOK (2)	DMSO	0
  9	t-BuOK (2)	Toluene	Trace
  a A mixture of 1a (1 mmol), 2a (1.5 mmol), Cu@PANI (20 mg) and base in 2 mL of solvent was stirred at 110 ℃ for 24 h under N2 protection. b On the basis of the molar amount of 1a.

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  表 2  反应条件的优化^a

  Table 2.  Optimization of the reaction conditions

  Entry	Catalyst (mg)	Temp./℃	Time/h	3ab/%
  1	Cu@PANI (10)	110	24	29
  2	Cu@PANI (15)	110	24	54
  3	Cu@PANI (20)	110	24	72
  4	Cu@PANI (25)	110	24	71
  5	Cu@PANI (20)	25	24	0
  6	Cu@PANI (20)	80	24	46
  7	Cu@PANI (20)	140	24	69
  8	Cu@PANI (20)	110	2	Trace
  9	Cu@PANI (20)	110	12	54
  10	Cu@PANI (20)	110	48	67
  a 1a (1 mmol), 2a (1.5 mmol), t-BuOK (2 mmol) and Cu@PANI were stirred in 2 mL of 1, 4-dioxane under N2 protection. b On the basis of the molar amount of 1a.

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  表 3  底物扩展^a

  Table 3.  Substrate extension

  Entry	Ar	R (2)	Product	Yieldb/%
  1	Ph	Me (2a)	3a	72
  2	4-ClC6H4	Me (2a)	3b	72
  3	4-BrC6H4	Me (2a)	3c	68
  4	4-FC6H4	Me (2a)	3d	73
  5	4-MeC6H4	Me (2a)	3e	71
  6	4-MeOC6H4	Me (2a)	3f	63
  7	3, 5-(Me)2C6H3	Me (2a)	3g	64
  8	2-MeOC6H4	Me (2a)	3h	70
  9		Me (2a)	3i	65
  10		Me (2a)	3j	54
  11	4-MeOC6H4	H (2b)	Mixture
  12	Ph	i-Pr (2c)	No reaction
  a 1 (1 mmol), 2 (1.5 mmol), t-BuOK (2 mmol) and Cu@PANI (20 mg) were stirred in 1, 4-dioxane (2 mL) at 110 ℃ for 24 h under N2 protection. b On the basis of the molar amount of 1a.

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