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• 21世纪以来, 杀虫剂的发展进入高效、低毒、环境友好时期.双酰胺类杀虫剂因对鳞翅目害虫高效, 且与其它常用杀虫药剂间无交互抗性, 同时对哺乳动物安全, 因此被广泛使用^[1-4].双酰胺类杀虫剂的主要品种有氟苯虫酰胺(Flubendiamide, 1)、氯虫苯甲酰胺(Chloran- traniliprole, 2)和溴氰虫酰胺(Cyantraniliprole, 3)^[5-8].由于氯虫苯甲酰胺等的大量推广使用, 其存在很大的抗性风险, 多种害虫的田间种群已对其产生了抗药性^[9-13].

  溴虫氟苯双酰胺(Broflanilide, 4)是一种全新的双酰胺类杀虫剂, 由日本三井化学公司开发并于2014年公开^[14], 不仅结构上不同于传统的双酰胺类杀虫剂, 结构变化为间二酰胺, 而且具有新颖的作用机制, 作用于昆虫的γ-氨基丁酸(GABA)受体^[15-19], 目前已经被国际杀虫剂抗性行动委员会(IRAC)划分为第30组化合物.

  环丙基作为一种重要的活性基团, 是具有高度张力的三元环状结构, 具有增强药物药效, 降低脱靶作用, 提高代谢稳定性, 增强药物与受体的亲和力以及改善药物解离度等优点^[20-21].鉴于此, 环丙基在药物化学中被广泛应用. 2018年, 全球药品销售TOP 200的药物中有10种药物含有环丙基结构.农药杀虫剂领域, 拟除虫菊酯类化合物普遍具有环丙烷结构^[22].日本石原产业公司2013年申请登记的环溴虫酰胺(Cyclaniliprole, 5), 同样具有环丙基结构^[23].

  图 1

  

  图 1.  化合物1~5的结构式

  Figure 1.  Chemical structures of compounds 1~5

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  为了解决抗性问题和寻找具有高杀虫活性的农药先导化合物, 本工作采用活性亚结构拼接的方法, 以溴虫氟苯双酰胺为先导化合物, 将环丙基结构片段引入溴虫氟苯双酰胺中, 合成了化合物6, 并对其构效关系进行了研究, 分别考察了化合物6中Q¹、Y¹、Y²和Y³部分结构变化对杀虫活性的影响(Scheme 1), 以期发现具有优良杀虫活性的化合物.对合成的化合物进行了¹H NMR, ¹³C NMR和HRMS表征.初步杀虫活性测试结果表明, 部分化合物显示出了较好的杀虫活性.

  图式 1

  

  图式 1.  目标化合物6的设计策略

  Scheme 1.  Design strategy of the title compound 6

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  1.   结果与讨论

  1.1   化合物的合成

  采用Scheme 2所示的合成路线^[24-26], 经5步反应合成了目标化合物6a~6k.化合物的合成以2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯为起始原料, 经烷基化、酰胺化和水解化反应得到羧酸中间体11a~11k, 中间体11a~11k制得酰氯与苯胺反应, 最终得到目标产物6a~6k.

  图式 2

  

  图式 2.  目标化合物6a~6k的合成路线

  Scheme 2.  Synthetic route of compounds 6a~6k

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  1.2   化合物的杀虫活性

  目标化合物6a~6k对小菜蛾(Plutella xylostella)和二化螟(Chilo suppressalis)的杀虫活性测试结果见表 1.初步的生物活性测试结果显示, 部分目标化合物对小菜蛾表现出较好的杀虫活性.在测试浓度为1 mg/L时, 化合物6d、6e、6f对小菜蛾的杀虫活性大于或等于90%.当Q¹为苯基, Y¹为三氟甲基, Y²为七氟异丙基, Y³为溴原子时, 化合物6d在测试浓度为1 mg/L时对小菜蛾的死亡率为100%, 与对照药剂相当; 在测试浓度为0.1 mg/L时对小菜蛾的死亡率为100%, 优于对照药剂, 说明环丙甲基的引入具有增效作用.当Y¹为三氟甲基, Y²为七氟异丙基, Y³为溴原子时, Q¹分别选自噻吩基、异噻唑基、吡唑基、苯基, 对应化合物6a、6b、6c、6d在测试浓度为1 mg/L时对小菜蛾的死亡率分别为6.67%、3.33%、20.00%、100.00%, 说明Q¹选取苯基活性优于五元芳杂环基.当Q¹为苯基, Y²为七氟异丙基, Y³为溴原子时, Y¹分别选自三氟甲基、溴原子、甲基, 对应化合物6d、6e、6f在测试浓度为0.1 mg/L时对小菜蛾的死亡率分别为100.00%、20.00%、10.00%, 说明在此取代基策略下, Y¹选取吸电性更强的三氟甲基具有增效作用.当Q¹为苯基, Y¹为三氟甲基, Y³为溴原子时, Y²分别选自七氟异丙基、三氟甲基, 对应化合物6d、6i在测试浓度为1 mg/L时对小菜蛾的死亡率分别为100.00%、6.67%, 说明Y²选取亲脂性更强的七氟异丙基具有增效作用.对比化合物6e和6j, 1 mg/L测试浓度下对小菜蛾的杀虫活性分别为100.00%、0.00%, 同样说明Y²选取亲脂性更强的七氟异丙基具有增效作用.当Q¹为苯基, Y¹为甲基, Y²为七氟异丙基时, Y³分别选自溴原子、甲基, 对应化合物6f、6g在测试浓度为1 mg/L时对小菜蛾的死亡率分别为90.00%、46.67%, 说明Y³选取吸电性更强一些的溴原子活性优于甲基取代.当Q¹为苯基, Y²为七氟异丙基, Y¹和Y³由二甲基取代变化为二乙基取代时, 对应化合物6g、6h在测试浓度为1 mg/L时对小菜蛾的死亡率分别为46.67%、83.33%, 说明在此取代基策略下, 延长碳链长度具有增效作用.对比化合物6d和6k在1 mg/L测试浓度下对小菜蛾的杀虫活性分别为100.00%、10.00%, 说明苯环与酰胺基团之间插入双键化合物活性下降.此外, 部分目标化合物对二化螟均表现出较好的杀虫活性.在测试浓度为5 mg/L时, 化合物6d对二化螟的杀虫活性为100.00%, 与对照药剂相当; 在测试浓度为1 mg/L时二化螟的死亡率为80.00%, 优于对照药剂, 说明环丙甲基的引入具有增效作用.针对Q¹部分、Y¹部分、Y²部分、Y³部分以及引入双键的变化, 二化螟与小菜蛾有类似的构效关系.以溴虫氟苯双酰胺为对照药剂, 对化合物6d进行了小菜蛾和二化螟的LD₅₀值测定, 结果见表 2和表 3.由表 2和表 3可知, 化合物6d对小菜蛾和二化螟的LD₅₀值分别为0.03和0.64 mg/L, 均优于对照药剂溴虫氟苯双酰胺.这为今后间二酰胺类衍生物的分子设计与生物活性测试研究提供了重要的实验数据与结构选择模式.

  表 1

  

  表 1  目标化合物6a~6k的杀虫活性(死亡率/%)^a

  Table 1.  Insecticidal activities of title compounds 6a~6k

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  Compd.	Plutella xylostella			Chilo suppressalis
  	1 mg/L	0.1 mg/L		10 mg/L	5 mg/L	1 mg/L
  6a	6.67	—		0.00	—	—
  6b	3.33	—		3.33	—	—
  6c	20.00	—		13.33	—	—
  6d	100.00	100.00		100.00	100.00	80.00
  6e	100.00	20.00		—	16.67	—
  6f	90.00	10.00		—	0.00	—
  6g	46.67	—		—	0.00	—
  6h	83.33	—		—	40.00	—
  6i	6.67	—		—	0.00	—
  6j	0.00	—		—	0.00	—
  6k	10.00	—		—	0.00	—
  溴虫氟苯 双酰胺	100.00	66.67		100.00	100.00	33.33
  a “—”refers to not tested.

  表 2

  

  表 2  目标化合物6d对小菜蛾的LD₅₀值

  Table 2.  LD₅₀ value of compound 6d against Plutella xylostella

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  药剂	LD50/ (mg•L－1)	线性回归方程	相关系数	标准误差
  6d	0.03	y＝8.11x+17.41	0.94	0.02
  溴虫氟苯 双酰胺	0.07	y＝9.51x+16.08	0.95	0.03

  表 3

  

  表 3  目标化合物6d对二化螟的LD₅₀值

  Table 3.  LD₅₀ value of compound 6d against Chilo suppressalis

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  药剂	LD50/ (mg•L－1)	线性回归方程	相关系数	标准误差
  6d	0.64	y＝9.18x+6.77	0.96	0.42
  溴虫氟苯 双酰胺	1.27	y＝7.91x+4.17	0.98	0.88

  2.   结论

  本工作利用活性亚结构拼接的方法, 设计并合成了11个新型含环丙基的间二酰胺类化合物, 并通过¹H NMR, ¹³C NMR和HRMS对目标化合物进行了结构表征.杀虫活性测试表明, 部分化合物对小菜蛾和二化螟表现出了较好的杀虫活性.其中化合物6d、6e在1 mg/L测试浓度下对小菜蛾的杀虫活性为100%, 化合物6d在5 mg/L测试浓度下对二化螟的杀虫活性为100%.化合物6d对小菜蛾和二化螟都表现出了优异的杀虫活性, LD₅₀值分别为0.03和0.64 mg/L, 均优于对照药剂溴虫氟苯双酰胺, 具有一定的应用价值.目前该类化合物的结构衍生与生物活性研究正在进行中.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  Mercury 400 (Varian)或Mercury 500 (Varian)型核磁共振仪, TMS为内标, DMSO-d₆或CDCl₃为溶剂; Agilent 1290-6230 TOF高分辨质谱仪(HRMS); Agilent 1260- 6120 Quadrupole液相-质谱仪(LRMS); 层析硅胶(GF245)薄板(涤纶片基, 5×10 cm); 快速柱层析用硅胶(ZCX-II, 粗孔100~140目)为青岛海洋化工厂产品.所用溶剂和试剂均为市售, 分析纯或化学纯, 必要时经过干燥或蒸馏处理.

  3.2   中间体及目标化合物的合成

  3.2.1   中间体10的合成

  向装有磁子的反应瓶中依次加2-氟-3-胺基苯甲酸甲酯(20 g, 118.23 mmol)、溴甲基环丙烷(20.75 g, 153.70 mmol)、碳酸钾(21.24 g, 153.70 mmol)、N, N-二甲基甲酰胺(200 mL), 在回流条件下搅拌16 h, 层色谱(TLC)监测至反应不再进行时, 关闭加热, 结束反应.待反应液冷至室温后, 向反应液中加入水(200 mL), 用乙酸乙酯(100 mL)萃取, 有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后, 减压下浓缩, 残余物经柱色谱提纯[淋洗液为V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝10:1]得13.00 g淡黄色液体产物2-氟-3-[N-(环丙甲基)胺基]苯甲酸甲酯(8), 产率49.39%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.15 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.01 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 6.82 (t, J＝8.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.00 (d, J＝6.9 Hz, 2H), 1.17~1.07 (m, 1H), 0.58 (q, J＝5.5 Hz, 2H), 0.26 (q, J＝4.9 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 137.8, 137.7, 124.0, 123.9, 117.9, 115.6, 115.6, 52.1, 48.6, 10.6, 3.5. HRMS (ESI) cacld for C₁₂H₁₅FNO₂ [M+H]⁺ 224.1087, found 224.1082.

  将8 (10.00 g, 44.82 mmol)溶解在四氢呋喃(100 mL)中, 加入吡啶(4.25 g, 53.78 mmol), 滴加3-甲基噻吩-2-甲酰氯(9a) (8.60 g, 53.78 mmol), 常温搅拌4 h. TLC监测至反应不再进行时, 结束反应.向反应液中加入乙酸乙酯(50 mL), 有机层经依次用2 mol•L^－1盐酸溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤, 经无水硫酸钠干燥后, 减压下浓缩, 残余物经柱色谱提纯[淋洗液为V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝8:1], 得13.00 g无色液体产物2-氟-3-[N-(环丙甲基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(10a), 产率83.54%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.85 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J＝4.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J＝4.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.08~0.98 (m, 1H), 0.48~0.36 (m, 2H), 0.09 (q, J＝5.0 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 165.1, 141.6, 135.4, 131.4, 129.8, 129.3, 123.8, 123.7, 53.9, 52.5, 15.3, 9.6, 3.5. HRMS (ESI) cacld for C₁₈H₁₉FNO₃S [M+H]⁺ 348.1087, found 348.1063.

  采用与中间体10a类似的合成方法合成了中间体10b~10k.

  2-氟-3-[N-(环丙甲基)-3, 4-二氯异噻唑-5-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(10b):淡黄色液体, 产率67.24%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.95 (t, J＝6.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J＝6.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89~3.85 (m, 1H), 3.68~3.63 (m, 1H), 1.02 (s, 1H), 0.49 (d, J＝7.0 Hz, 2H), 0.16 (s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 163.6, 159.4, 159.0, 148.3, 134.7, 133.1, 124.3, 124.3, 53.9, 52.7, 9.2, 3.9, 3.3. HRMS (ESI) cacld for C₁₆H₁₄Cl₂- FN₂O₃S [M+H]⁺ 403.0086, found 403.0083.

  2-氟-3-[N-(环丙甲基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基]苯甲酸甲酯(10c):淡黄色液体, 产率63.53%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.96 (t, J＝6.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J＝6.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J＝13.8, 5.8 Hz, 2H), 7.14 (t, J＝52.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 1.04~0.98(m, 1H), 0.44 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 0.10 (d, J＝4.3 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 164.0, 162.5, 156.4, 146.9, 135.4, 132.1, 130.7, 124.3, 124.3, 120.3, 120.2, 115.4, 115.4, 112.1, 109.8, 107.4, 53.6, 52.6, 39.4, 9.3, 3.8, 3.2. HRMS (ESI) cacld for C₁₈H₁₉F₃N₃O₃ [M+H]⁺ 382.1379, found 382.1377.

  2-氟-3-[N-(环丙甲基)苯甲酰胺基]苯甲酸甲酯(10d~10j):淡黄色液体, 产率70.28%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.78 (t, J＝6.1 Hz, 1H), 7.37~7.14 (m, 6H), 7.09~7.01 (m, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.59 (s, 1H), 1.05 (s, 1H), 0.43 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 0.10 (s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 164.1, 135.6, 135.3, 131.1, 129.8, 127.9, 127.7, 123.8, 123.8, 53.6, 52.4, 9.5, 3.8, 3.2. HRMS (ESI) cacld for C₁₉H₁₉FNO₃ [M+H]⁺ 328.1349, found 328.1344.

  2-氟-3-[N-(环丙甲基)肉桂酰胺]苯甲酸甲酯(10k):淡黄色液体, 产率30.33%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.01 (t, J＝6.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J＝6.3 Hz, 1H), 7.57~7.49 (m, 2H), 7.42~7.37 (m, 2H), 7.29 (s, 3H), 6.47 (d, J＝16.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J＝15.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95~3.89 (m, 1H), 3.50 (dd, J＝14.0, 7.3 Hz, 1H), 0.98 (d, J＝7.1 Hz, 1H), 0.43 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 0.11 (t, J＝5.0 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.5, 146.6, 143.4, 135.6, 134.9, 132.1, 130.6, 129.8, 128.9, 128.7, 128.3, 127.9, 124.3, 124.2, 117.5, 53.0, 52.6, 9.6, 3.9, 3.2. HRMS (ESI) cacld for C₂₁H₂₁FNO₃ [M+H]⁺ 354.1505, found 354.1497.

  3.2.2   中间体11的合成

  将10a (13.00 g, 37.42 mmol)溶解在甲醇(130 mL)中, 加入10%的氢氧化钠水溶液(5.99 g, 149.68 mmol, 59.9 mL), 常温搅拌2 h后, TLC监测反应完全.减压下浓缩除去甲醇, 将浓缩后的残渣溶解在水(100 mL)中, 用乙酸乙酯(50 mL)萃取, 舍弃有机相, 用2 mol•L^－1盐酸水溶液调节水相的pH为7, 继续用乙酸乙酯(100 mL)萃取, 有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后, 减压下浓缩得10.00 g白色固体产物2-氟-3-[N-(环丙甲基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺基]苯甲酸(11a), 产率80.16%. m.p. 128~129 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.93 (t, J＝6.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J＝6.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J＝4.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J＝4.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.12~1.00 (m, 1H), 0.50~0.41 (m, 2H), 0.11 (d, J＝15.0 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.1, 165.5, 141.8, 136.1, 132.1, 129.9, 129.1, 123.9, 123.9, 54.1, 15.3, 9.5, 3.5. HRMS (ESI) cacld for C₁₇H₁₅FNO₃S [M－H]^－ 332.0757, found 332.0755.

  采用与中间体11a类似的合成方法合成了11b~11k.

  2-氟-3-[N-(环丙甲基)-3, 4-二氯异噻唑-5-甲酰胺基]苯甲酸(11b):白色固体, 产率75.24%, m.p. 132~133 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.90 (s, 1H), 7.31~7.19 (m, 1H), 7.05 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 3.01 (d, J＝6.9 Hz, 2H), 1.13 (tt, J＝12.4, 6.2 Hz, 1H), 0.67~0.50 (m, 2H), 0.27 (q, J＝5.0 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.3, 137.9, 137.7, 124.1, 118.6, 116.9, 116.8, 116.8, 116.7, 48.7, 10.6, 3.5. HRMS (ESI) cacld for C₁₅H₁₀Cl₂FN₂O₃S [M－H]^－ 386.9773, found 386.9769.

  2-氟-3-[N-(环丙甲基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基]苯甲酸(11c):白色固体, 产率73.68%, m.p. 131~132 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.16 (s, 1H), 7.92 (t, J＝6.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 0H), 7.42 (t, J＝6.9 Hz, 1H), 7.20~7.12 (m, 2H), 7.00 (t, J＝52.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 0.96~0.83 (m, 1H), 0.34 (q, J＝5.1 Hz, 2H), 0.01 (d, J＝4.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.1, 162.9, 136.0, 132.6, 131.0, 124.4, 115.2, 109.8, 107.4, 53.8, 39.4, 9.3, 3.8, 3.25. HRMS (ESI) cacld for C₁₇H₁₅F₃N₃O₃ [M－H]^－ 366.1066, found 366.1058.

  2-氟-3-[N-(环丙甲基)-苯甲酰胺基]苯甲酸(11d~11j):白色固体, 产率80.48%, m.p. 107~108 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.09 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.44~7.04 (m, 7H), 3.94 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 1.06 (s, 1H), 0.44 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 0.11 (s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.5, 167.7, 135.9, 135.3, 131.8, 130.0, 127.9, 127.7, 123.9, 123.9, 119.1, 53.8, 9.4, 3.8, 3.2. HRMS (ESI) cacld for C₁₈H₁₅FNO₃ [M－H]^－ 312.1036, found 312.1034.

  2-氟-3-[N-(环丙甲基)-肉桂酰胺]苯甲酸甲酯(11k):白色固体, 产率50.22%, m.p. 165~166 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.11 (t, J＝6.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J＝15.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J＝6.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J＝14.0 Hz, 6H), 6.21 (d, J＝15.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J＝14.0, 7.1 Hz, 1H), 3.52 (dd, J＝14.0, 7.2 Hz, 1H), 1.07~0.96 (m, 1H), 0.44 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 0.12 (t, J＝5.0 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 142.0, 135.2, 131.7, 129.8, 128.8, 127.8, 120.7, 118.0, 52.3, 9.5, 3.4, 2.9. HRMS (ESI) cacld for C₂₀H₁₇FNO₃ [M－H]^－ 338.1192, found 338.1193.

  3.2.3   目标化合物6的合成

  向反应瓶中依次加2-氟-3-(N-(环丙甲基)苯甲酰胺基)苯甲酸(0.40 g, 1.28 mmol)、甲苯(6 mL), 二氯亚砜(0.75 g, 6.40 mmol), 在140 ℃下搅拌反应2 h, 减压下浓缩, 将浓缩后的残渣溶解在四氢呋喃(3 mL)中待用.将2-溴-6-三氟甲基-4-七氟异丙基苯胺(0.52 g, 1.28 mmol)溶解在四氢呋喃(4 mL)中, 在－70 ℃下滴加二异丙基氨基锂(0.77 mL, 1.54 mmol), 5 min后滴加上一步合成的2-氟-3-[N-(环丙甲基)苯甲酰胺基]苯甲酰氯的四氢呋喃溶液, 在－70 ℃下搅拌30 min, 升至室温继续搅拌30 min. TLC监测至反应不再进行时结束反应.向反应液中加入水(20 mL), 用乙酸乙酯(20 mL)萃取, 有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后, 减压下浓缩, 残余物经柱色谱提纯[淋洗液为V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝3:1]得0.25 g N-[2-溴-4-(1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-3-[N-(环丙甲基)苯甲酰胺基]-2-氟苯甲酰胺(6d), 产率27.84%.

  采用与目标化合物6d类似的方法合成6a~6c、6e~6k.

  N-[2-溴-4-(1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-3-[N-(环丙甲基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺基]-2-氟苯甲酰胺(6a):黄色固体, 产率30.14%, m.p. 159~160 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.66 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (dt, J＝15.2, 6.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J＝4.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.03 (s, 1H), 0.42 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 0.15~0.05 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 165.2, 161.0, 156.8 (d, ¹J_C-F＝248.1 Hz), 141.5, 137.3, 136.7, 135.9 (d, ²J_C-F＝40.4 Hz), 135.0, 134.5 (d, ²J_C-F＝10.9 Hz), 131.7, 131.6 (d, ²J_C-F＝14.5 Hz), 130.7 (q, ²J_C-F＝31.0 Hz), 129.8, 129.2, 127.9 (d, ²J_C-F＝21.4 Hz), 127.1 (d, ²J_C-F＝38.4 Hz), 125.0 (d, ³J_C-F＝4.2 Hz), 123.3, 122.0 (q, ¹J_C-F＝271.6 Hz), 120.6 (d, ²J_C-F＝11.4 Hz), 120.0 (qd, ¹J_C-F＝283.6, ²J_C-F＝25.9 Hz), 94.3~87.0 (m), 54.2, 15.2, 9.7, 3.5. HRMS (ESI) cacld for C₂₇H₁₇BrF₁₁- N₂O₂S [M－H]^－ 721.0018, found 721.0007.

  N-[2-溴-4-(1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-3-[N-(环丙甲基)-3, 4-二氯异噻唑-5-甲酰胺基]-2-氟苯甲酰胺(6b):黄色固体, 产率35.20%, m.p. 81~82 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.70 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (t, J＝7.1 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.42 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.75~3.65 (m, 1H), 1.09~0.95 (m, 1H), 0.44 (d, J＝7.2 Hz, 2H), 0.15 (s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 160.3, 159.6, 156.6 (d, ¹J_C-F＝248.6 Hz), 154.0, 148.5, 136.4, 134.7, 134.5 (d, ²J_C-F＝11.0 Hz), 133.4, 130.8 (q, ²J_C-F＝29.5Hz), 129.1 (d, ²J_C-F＝15.2 Hz), 128.2 (d, ²J_C-F＝21.4 Hz), 127.3, 125.6 (d, ³J_C-F＝4.3 Hz), 123.3, 122.0 (q, ¹J_C-F＝271.8 Hz), 121.3, 121.0 (d, ²J_C-F＝11.1 Hz), 120.0 (qd, ¹J_C-F＝283.1, ²J_C-F＝26.5 Hz), 97.5~84.7 (m), 54.1, 9.3, 3.7 (d, ²J_C-F＝39.3 Hz). HRMS (ESI) cacld for C₂₅H₁₂BrCl₂F₁₁N₃O₂S [M－ H]^－ 775.9035, found 775.9031.

  N-[2-溴-4-(1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-3-[N-(环丙甲基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基]-2-氟苯甲酰胺(6c):黄色固体, 产率25.20%, m.p. 80~81 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.65 (s, 1H), 8.43 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 7.83~7.60 (m, 2H), 7.44 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.12 (td, J＝54.1, 10.7 Hz, 2H), 3.89~3.54 (m, 5H), 1.06~0.99 (m, 1H), 0.41 (d, J＝7.1 Hz, 2H), 0.07 (s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 162.6 (d, ²J_C-F＝15.1 Hz), 160.8, 156.6 (d, ¹J_C-F＝248.8 Hz), 139.3, 136.6, 135.0, 134.5 (d, ²J_C-F＝10.8 Hz), 132.1 (d, ²J_C-F＝39.6 Hz), 130.7 (q, ²J_C-F＝29.9 Hz), 130.5, 128.1 (d, ²J_C-F＝21.1 Hz), 127.3 (d, ³J_C-F＝2.3 Hz), 125.5 (d, ³J_C-F＝4.2 Hz), 123.3, 122.0 (q, ¹J_C-F＝271.5 Hz), 121.5 (d, ²J_C-F＝12.2 Hz), 121.2 (d, ²J_C-F＝11.2 Hz), 120.0 (qd, ¹J_C-F＝258.5, ²J_C-F＝27.3 Hz), 115.2, 109.8 (t, ¹J_C-F＝234.5 Hz), 100.5~85.1 (m), 53.6 (d, J＝38.7 Hz), 39.4 (d, J＝43.9 Hz), 39.4, 9.4, 3.3 (d, ²J_C-F＝39.4 Hz). HRMS (ESI) cacld for C₂₇H₁₇BrF₁₃N₄O₂ [M－H]^－ 755.0327, found 755.0316.

  N-[2-溴-4-(1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-3-[N-(环丙甲基)苯甲酰胺基]-2-氟苯甲酰胺(6d):白色固体, 产率27.84%, m.p. 172~173 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.60 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (d, J＝22.2 Hz, 2H), 7.31 (brs, 6H), 3.70 (d, J＝20.0 Hz, 2H), 1.03 (brs, 1H), 0.41 (d, J＝7.5 Hz, 2H), 0.09 (s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 170.0, 162.6, 154.8 (d, ¹J_C-F＝253.6 Hz), 138.7, 135.8, 134.0 (d, ²J_C-F＝10.5 Hz), 133.7, 131.8~131.6 (m), 131.0 (q, ²J_C-F＝30.3 Hz), 129.7, 128.7 (d, ³J_C-F＝5.5 Hz), 127.9, 127.3, 126.3 (d, ²J_C-F＝21.3 Hz), 124.6 (d, ³J_C-F＝4.4 Hz), 123.6 (d, ²J_C-F＝13.3 Hz), 122.7, 122.2 (q, ¹J_C-F＝273.0 Hz), 119.5 (td, ¹J_C-F＝286.0 Hz, ²J_C-F＝27.8 Hz), 90.8 (dt, ¹J_C-F＝203.6 Hz, ²J_C-F＝33.67 Hz), 53.0, 9.4, 3.3, 3.2. HRMS (ESI) cacld for C₂₈H₁₇BrF₁₁N₂O₂ [M－H]^－ 701.0298, found 701.0310.

  N-[2, 6-二溴-4-(1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-七氟丙-2-基)苯基]- 3-[N-(环丙甲基)苯甲酰胺基]-2-氟苯甲酰胺(6e):白色固体, 产率27.40%, m.p. 76~77 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.15~7.85 (m, 4H), 7.63~7.49 (m, 1H), 7.48~7.15 (m, 6H), 3.86 (d, J＝65.5 Hz, 2H), 1.15 (brs, 1H), 0.57~0.39 (m, 2H), 0.20 (d, J＝30.6 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 170.0, 161.7, 154.8 (d, ¹J_C-F＝258.2 Hz), 139.4, 135.7, 133.7, 131.8~131.2 (m), 129.7, 129.0, 128.9, 128.5, 127.9, 127.8, 127.4, 126.6 (d, ²J_C-F＝21.3 Hz), 128.8 (d, ³J_C-F＝1.79 Hz), 124.6 (d, ³J_C-F＝4.2 Hz), 118.5 (td, ¹J_C-F＝285.4 Hz, ²J_C-F＝27.68 Hz), 89.6 (dt, ¹J_C-F＝177.8 Hz, ²J_C-F＝28.7 Hz), 53.0, 9.4, 3.4, 3.2. HRMS (ESI) cacld for C₂₇H₁₇Br₂F₈N₂O₂ [M－ H]^－ 710.9529, found 710.9545.

  N-[2-甲基-4-(1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-七氟丙-2-基)-6-溴苯基]-3-[N-(环丙甲基)苯甲酰胺基]-2-氟苯甲酰胺(6f):黄色固体, 产率26.99%, m.p. 87~88 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.95 (d, J＝37.9 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.55~7.49 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35~7.20 (m, 6H), 3.83 (d, J＝55.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.12 (brs, 1H), 0.55~0.41 (m, 2H), 0.18 (d, J＝25.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 170.0, 161.8, 154.6 (d, ¹J_C-F＝251.1 Hz), 140.3, 138.6, 135.8, 133.4, 131.8~131.2 (m), 129.7, 128.8, 127.9, 127.4, 126.8 (d, ²J_C-F＝11.8 Hz), 126.5 (d, ²J_C-F＝9.5 Hz), 125.1 (d, ²J_C-F＝20.7 Hz), 124.6 (d, ³J_C-F＝4.3 Hz), 124.3, 124.1, 118.6 (td, ¹J_C-F＝285. Hz, ²J_C-F＝28.0 Hz), 90.4 (dt, ¹J_C-F＝201.8 Hz, ²J_C-F＝33.8 Hz), 53.0, 18.6, 9.4, 3.4, 3.1. HRMS (ESI) cacld for C₂₈H₂₀BrF₈N₂O₂ [M－H]^－ 647.0580, found 647.0597.

  N-[2, 6-二甲基-4-(1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-七氟丙-2-基)苯基]-3-[N-(环丙甲基)苯甲酰胺基]-2-氟苯甲酰胺(6g):白色固体, 产率40.13%, m.p. 82~83 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.07~7.91 (m, 1H), 7.51 (t, J＝7.7 Hz, 2H), 7.42~7.15 (m, 8H), 3.83 (d, J＝58.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.12 (s, 1H), 0.69~0.41 (m, 2H), 0.36~0.06 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ: 171.0, 160.7, 155.8 (d, ¹J_C-F＝249.7 Hz), 136.3 (d, ²J_C-F＝10.7 Hz), 135.6, 133.7, 131.3, 130.0, 127.8, 125.7, 125.5 (d, ²J_C-F＝10.4 Hz), 125.1 (d, ³J_C-F＝4.3 Hz), 120.5 (qd, ¹J_C-F＝284.0, ²J_C-F＝27.9 Hz), 104.4~86.0 (m), 54.0, 18.8, 9.7, 3.6. HRMS (ESI) cacld for C₂₉H₂₃F₈N₂O₂ [M－H]^－ 583.1632, found 583.1622.

  N-[2, 6-二乙基-4-(1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-七氟丙-2-基)苯基]- 3-[N-(环丙甲基)苯甲酰胺基]-2-氟苯甲酰胺(6h):白色固体, 产率50.13%, m.p. 68~69 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.99 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J＝7.9 Hz, 2H), 7.45~7.24 (m, 6H), 7.19 (d, J＝10.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J＝89.7 Hz, 2H), 2.59 (q, J＝7.7 Hz, 4H), 1.35~1.24 (m, 1H), 1.17 (t, J＝7.6 Hz, 6H), 0.49 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 0.19 (d, J＝36.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.9, 161.4, 142.3, 135.6, 135.0, 133.7, 131.4 (d, ³J_C-F＝2.2 Hz), 129.9, 127.8, 126.4 (d, ²J_C-F＝20.1 Hz), 125.2 (d, ³J_C-F＝4.2 Hz), 123.7 (d, ²J_C-F＝10.2 Hz), 120.5 (dd, ¹J_C-F＝284.0, ²J_C-F＝27.8 Hz), 95.6~88.5 (m), 54.0, 25.1, 14.0, 9.7, 3.6. HRMS (ESI) cacld for C₃₁H₂₇F₈N₂O₂ [M－H]^－ 611.1945, found 611.1930.

  N-[2-溴-4, 6-二(三氟甲基)苯基]-3-[N-(环丙甲基)苯甲酰胺基]-2-氟苯甲酰胺(6i):白色固体, 产率48.97%, m.p. 83~84 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.15 (s, 1H), 8.06~7.96 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.52 (t, J＝6.7 Hz, 1H), 7.38~7.15 (m, 6H), 3.82 (d, J＝61.3 Hz, 2H), 1.11 (s, 1H), 0.49 (d, J＝6.8 Hz, 2H), 0.17 (d, J＝26.6 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 170.0, 162.5, 154.8 (d, ¹J_C-F＝255.7 Hz), 138.8, 135.7, 134.2 (d, ³J_C-F＝3.9 Hz), 133.6, 131.9~131.1 (m), 130.6 (q, ²J_C-F＝30.64 Hz), 130.0 (q, ²J_C-F＝33.66 Hz), 129.7, 128.8, 127.8, 127.4, 124.6 (d, ³J_C-F＝4.5 Hz), 123.7 (d, ²J_C-F＝13.5 Hz), 123.3, 122.3 (q, ¹J_C-F＝271.69 Hz), 121.9 (q, ¹J_C-F＝272.72 Hz), 53.0, 9.4, 3.3, 3.1. HRMS (ESI) cacld for C₂₆H₁₇BrF₇N₂O₂ [M－H]^－ 601.0362, found 601.0374.

  N-[2, 6-二溴-4-三氟甲氧基苯基]-3-[N-(环丙甲基)苯甲酰胺基]-2-氟苯甲酰胺(6j):白色固体, 产率38.23%, m.p. 98~99 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.36 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.42~7.18 (m, 6H), 3.69 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 1.1~0.95 (m, 1H), 0.48~0.35 (m, 2H), 0.18~0.05 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.0, 160.6, 156.1 (d, ¹J_C-F＝247.4 Hz), 148.1, 138.5, 135.5, 134.3, 133.5, 132.3, 131.5, 130.0, 127.9, 125.0 (d, ³J_C-F＝4.3 Hz), 124.8, 124.1, 124.0 (d, ³J_C-F＝6.8 Hz), 121.0, 120.1 (q, ¹J_C-F＝257.3 Hz), 119.0, 53.9, 30.2, 9.7, 3.6. HRMS (ESI) cacld for C₂₅H₁₇Br₂F₄N₂O₃ [M－ H]^－ 626.9542, found 626.9536.

  N-[2-溴-4-(1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-3-[N-(环丙甲基)肉桂酰胺]-2-氟苯甲酰胺(6k):白色固体, 产率18.23%, m.p. 121~122 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.78 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (t, J＝6.1 Hz, 1H), 7.75~7.67 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.48~7.38 (m, 2H), 7.38~7.30 (m, 3H), 6.35 (d, J＝15.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 0.97 (s, 1H), 0.41 (d, J＝6.8 Hz, 2H), 0.11 (s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 169.8, 165.7, 160.8 (d, ³J_C-F＝3.3 Hz), 156.6 (d, ¹J_C-F＝249.1 Hz), 146.1, 143.4, 136.5, 135.3, 134.5, 134.3 (d, ²J_C-F＝10.6 Hz), 132.1, 130.7 (q, ²J_C-F＝30.4), 130.5 (d, ²J_C-F＝15.1 Hz), 130.3 (d, ²J_C-F＝12.4 Hz), 129.7, 128.6 (d, ²J_C-F＝14.5 Hz), 128.0 (d, ³J_C-F＝8.5 Hz), 127.4 (d, ²J_C-F＝51.4 Hz), 125.3 (d, ³J_C-F J＝4.2 Hz), 123.1, 122.0 (q, ¹J_C-F＝271.6 Hz), 120.9 (d, ²J_C-F＝11.4 Hz), 120.0 (qd, ¹J_C-F＝284.4, ²J_C-F＝27.2 Hz), 117.1 (d, ²J_C-F＝15.8 Hz), 97.3~83.6 (m), 53.0, 9.4, 3.3 (d, ²J_C-F＝37.4 Hz). HRMS (ESI) cacld for C₃₀H₁₉BrF₁₁N₂O₂ [M－H]^－ 727.0454, found 727.0443.

  3.3   生物活性测试

  试虫小菜蛾Plutella xylostella和二化螟Chilo suppressalis由上海晓明检测技术服务有限公司提供, 为室内连续化饲养3龄幼虫.称取10 mg目标化合物, 用1 mL N, N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解, 配制成10 g/L母液.用0.05%的吐温水稀释, 配制成所需浓度待测液.

  小菜蛾杀虫活性测试采用浸叶碟饲喂法:将甘蓝叶碟浸入药液中10 s, 晾干后置于培养皿中, 每皿4碟, 培养皿内放滤纸保湿.每皿接小菜蛾试虫10头, 3次重复.置于光照培养箱内, 温度25 ℃, 光照14 h，黑暗10 h培养.药后3 d调查死活虫数, 并进行统计分析.

  二化螟杀虫活性测试采用稻茎浸渍法:温室内用直径为9 cm、高10 cm的塑料盆钵培养水稻, 待水稻长至株高约25 cm时, 选择健壮的、长势一致的水稻幼苗, 剪取地上部分, 去叶, 保留稻茎, 约8 cm长, 备用.将药液倒入培养皿中(药液量约40 mL), 将稻茎浸入药液.浸渍10 s后取出, 放置于阴凉处晾干.玻璃指形管底部放保湿棉球, 每管放入5根处理后稻茎, 接三龄二化螟幼虫10头, 每处理重复3次, 用棉黑布封管口, 橡皮筋扎紧, 置于光照培养箱, 温度28 ℃, 黑暗培养.药后3天调查二化螟活虫数, 药后3 d同时调查总虫数, 计算各药剂处理的死亡率.

  辅助材料(Supporting Information)  中间体8, 10a~10k, 11a~11k及目标产物6a~6k的¹H NMR和¹³C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://siocjournal.cn/)上下载.

  
  
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  图 1  化合物1~5的结构式

  Figure 1  Chemical structures of compounds 1~5

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  图式 1  目标化合物6的设计策略

  Scheme 1  Design strategy of the title compound 6

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  图式 2  目标化合物6a~6k的合成路线

  Scheme 2  Synthetic route of compounds 6a~6k

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  表 1  目标化合物6a~6k的杀虫活性(死亡率/%)^a

  Table 1.  Insecticidal activities of title compounds 6a~6k

  Compd.	Plutella xylostella			Chilo suppressalis
  	1 mg/L	0.1 mg/L		10 mg/L	5 mg/L	1 mg/L
  6a	6.67	—		0.00	—	—
  6b	3.33	—		3.33	—	—
  6c	20.00	—		13.33	—	—
  6d	100.00	100.00		100.00	100.00	80.00
  6e	100.00	20.00		—	16.67	—
  6f	90.00	10.00		—	0.00	—
  6g	46.67	—		—	0.00	—
  6h	83.33	—		—	40.00	—
  6i	6.67	—		—	0.00	—
  6j	0.00	—		—	0.00	—
  6k	10.00	—		—	0.00	—
  溴虫氟苯 双酰胺	100.00	66.67		100.00	100.00	33.33
  a “—”refers to not tested.

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  表 2  目标化合物6d对小菜蛾的LD₅₀值

  Table 2.  LD₅₀ value of compound 6d against Plutella xylostella

  药剂	LD50/ (mg•L－1)	线性回归方程	相关系数	标准误差
  6d	0.03	y＝8.11x+17.41	0.94	0.02
  溴虫氟苯 双酰胺	0.07	y＝9.51x+16.08	0.95	0.03

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  表 3  目标化合物6d对二化螟的LD₅₀值

  Table 3.  LD₅₀ value of compound 6d against Chilo suppressalis

  药剂	LD50/ (mg•L－1)	线性回归方程	相关系数	标准误差
  6d	0.64	y＝9.18x+6.77	0.96	0.42
  溴虫氟苯 双酰胺	1.27	y＝7.91x+4.17	0.98	0.88

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