English

• 芳基肼以及芳基腙是重要的有机合成中间体, 被广泛用于合成吲哚^[1]、吲唑、吡唑^[2]、三唑^[3]等生物活性分子中常见的含氮杂环^[4].此外, 多种药物分子中也含有芳基肼结构单元, 如治疗高血压的肼屈嗪和抗炎药保泰松等.因此, 这类中间体制备方法的开创和改进一直是有机合成研究中的重要内容之一.

  传统的芳基肼的制备方法中, 将苯胺氧化成相应的重氮盐, 再将重氮盐还原可得到芳基肼, 常用的还原剂包括锡(Ⅱ)盐和亚硫酸盐等.该方法反应条件较为苛刻, 官能团耐受性差, 会产生大量废盐.随着过渡金属催化的交叉偶联的发展, 尤其是各种碳氮键偶联反应的开发以及推广利用, 一系列合成芳基肼的替代方案被开发出来, 主要包括: (1)钯催化的Buchwald-Hartwig型反应^[5], 如钯催化的(拟)卤代芳烃与二苯甲酮腙^[6]或保护的酰肼的N-芳基化反应^[7]以及钯催化下(拟)卤代芳烃与肼的直接碳氮偶联反应^[8]; (2)铜催化的Ullmann型反应^[9], 如铜催化的(拟)卤代芳烃与酰肼^[10]、苯肼或水合肼^[11]的芳基化反应.其中, 以酰肼、腙为原料时, 反应结束后, 得到的碳氮键偶联产物为芳基肼衍生物, 后续的转化将得到未保护的芳基肼, 这样可以避免使用毒性较大的水合肼作为起始原料, 提高反应过程的安全性.

  在二苯甲酮腙的N-芳基化反应中, 通常使用反应活性较高的溴代芳烃^{[4a, 4c, 4f, 6b, 10c, 10d, 12]}及芳基碘^[10,11]作为起始原料, 以更加廉价的氯代芳烃为原料的反应仅有零星的报道^{[6c, 13]}.另一方面, 以芳基硼酸作为反应原料的Chan-Evans-Lam反应^[14]可以实现碳氮键的氧化偶联, 该类反应大多对环境中的水和氧不敏感, 反应条件简单, 操作方便, 近些年来获得了较好的发展.多种多样的N-亲核试剂都可与芳基硼酸发生Chan-Evans-Lam反应以构筑碳氮键, 但目前仍没有将二苯甲酮腙用于该类反应的报道.如果在适当的反应条件下, 实现氯代芳烃以及芳基硼酸与二苯甲酮腙的快速高效偶联, 将拓宽芳基腙以及芳基肼来源, 降低该类反应的成本, 增加其实用价值.基于本课题组先前的工作基础^[15], 本工作将氯化芳烃、芳基硼酸与二苯甲酮腙的碳氮键偶联反应分别在金属钯和铜的催化下完成, 得到一系列相应的芳基腙化合物.

  1.   结果与讨论

  1.1   氯代芳烃与二苯甲酮腙的反应

  在Buchwald-Hartwig反应中, 大位阻单齿膦配体的使用可以提高反应的效率, 促使氯代芳烃参与碳氮键偶联反应^[16].我们设想, 在钯催化的氯代芳烃与二苯甲酮腙的反应中使用大位阻单齿膦配体, 有可能得到预期的芳基腙类产物.基于以上设想, 首先研究了钯催化下氯苯(1a)与二苯甲酮腙(2a)的偶联反应.以乙醇为溶剂, 以氢氧化钠为碱, 两种反应物在0.5 mol%钯催化剂和1 mol% MePhos促进下90 ℃下反应5 h, 以67%的产率得到目标产物3a(表 1, Entry 1).

  表 1

  

  表 1  氯苯与二苯甲酮腙的反应优化^a

  Table 1.  Optimization of reactions between aryl chlorides and benzophenone hydrazones

  下载: 导出CSV

  Entry	Ligand	Base	Catalyst	Solvent	T/℃	Yieldb/%
  1	L1	NaOH	Pd(OAc)2	EtOH	90	67
  2	L1	NaOH	Pd(OAc)2	t-BuOH	90	82
  3	L1	NaOH	Pd(OAc)2	DMSO	90	N.R.c
  4	L1	NaOH	Pd(OAc)2	THF	90	N.R.c
  5	L1	NaOH	Pd(OAc)2	1, 4-Dioxane	90	N.R.c
  6	L1	NaOH	Pd(acac)2	t-BuOH	90	81
  7	L1	NaOH	Pd(dba)2	t-BuOH	90	74
  8	L1	NaOH	Pd(PPh3)4	t-BuOH	90	19
  9	L2	NaOH	Pd(OAc)2	t-BuOH	90	87
  10	L3	NaOH	Pd(OAc)2	t-BuOH	90	72
  11	L4	NaOH	Pd(OAc)2	t-BuOH	90	66
  12	L2	TEA	Pd(OAc)2	t-BuOH	90	N.R.c
  13	L2	DBU	Pd(OAc)2	t-BuOH	90	14
  14	L2	Na2CO3	Pd(OAc)2	t-BuOH	90	50
  15	L2	NaOH	Pd(OAc)2	t-BuOH	70	75
  a Reaction conditions: 1a (0.30 mmol, 1.0 equiv.), 2a (0.45 mmol, 1.5 equiv.), catalyst (0.0015 mmol, 0.5 mol%), ligand (0.003 mmol, 1 mol%), base (0.42 mmol, 1.4 equiv.), solvent (0.30 mL), 5 h. b Isolated yields. c No reaction.

  条件筛选发现反应溶剂对偶联反应产生非常大的影响.当以二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、二氧六环(1, 4-dioxane)作溶剂时, 无法得到目标产物, 而使用叔丁醇可得到比乙醇更好的反应收率(82%, Entry 2).当使用Pd(PPh₃)₄作为钯催化剂前体时, 反应产率仅为19%.产率的下降可能是由于PPh₃与L₁竞争配位引起的.对Buchwald型配体的筛选发现, 使用tBuDavePhos (L₂)可得到更高的收率(Entry 9).碱是影响收率的另一重要因素.使用无机强碱NaOH时得到87%的收率, 使用无机弱碱Na₂CO₃时收率明显下降(Entry 14), 而使用有机碱三乙胺(TEA)和1, 8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU) (Entries 12、13)时反应效果明显比无机碱差.最后, 反应温度降低时反应产率下降(Entry 15).因此, 最终确认最优反应条件为: Pd(OAc)₂为催化剂, L₂为配体, NaOH为碱, 两种原料于90 ℃的叔丁醇中反应5 h.

  对上述最优条件的底物适用性进行了考察.选取不同的芳基氯化物与二苯甲酮腙反应, 结果见表 2.从电性的角度看, 无论氯代芳烃上连有供电子基团还是吸电子基团, 与二苯甲酮腙的偶联反应均可发生, 且大多数能以60%~90%的产率得到相应的目标产物.甲氧基(3b, 88%; 3c, 90%)、三氟甲基(3e, 65%; 3m, 55%; 3o, 69%)、酮羰基(3f, 79%; 3g, 85%)、酯基(3l, 41%)、硝基(3h, 78%)均可与该反应体系兼容.从位阻的角度看, 2-甲氧基氯苯与3-甲氧基氯苯和4-三氟甲基氯苯与2-三氟甲基氯苯发生反应后得到相应的产物的产率相近, 说明邻位取代基的位阻对反应性并无明显的影响.

  表 2

  

  表 2  氯苯与二苯甲酮腙反应的底物适用范围

  Table 2.  Substrate scope of the reactions between aryl chlorides and benzophenone hydrazones

  下载: 导出CSV

  1.2   芳基硼酸与二苯甲酮腙的反应

  在完成钯催化的氯代芳烃与二苯甲酮腙的反应之后, 尝试了芳基硼酸与二苯甲酮腙的碳氮偶联反应(表 3).将1.0 equiv.的苯硼酸(4a)、1.5 equiv.的二苯甲酮腙、1.5 equiv.的醋酸铜和2.0 equiv.的吡啶氮氧化物混合于二氯甲烷溶剂中, 室温搅拌24 h, 以63%的产率得到目标产物.使用其他铜盐, 反应产率将明显下降(Entries 2, 3).当反应体系中加入不同的双齿配体时, 得到50%~76%的产率, 其中四甲基乙二胺(TMEDA, Entry 5)以及氨基酸类配体(Entries 6, 7)将降低反应的产率, 而草酰二胺类配体L_A (Entry 8)的使用将使产率提升至76%.在此基础上, 反应体系中加入0.1 g 4 Å分子筛, 将使反应产率小幅提升至80% (Entry 10).延长反应时间至36或48 h并不会提高反应的产率.当将醋酸铜用量降至4a的0.15 equiv.时, 反应产率下降至71% (Entry 13).根据以上的结果分析, 最终确定了最优的反应条件, 即:以二氯甲烷作为溶剂, 醋酸铜作为反应的促进剂, 以N¹-苄基-N²-苯基草酰二胺为配体, 吡啶氮氧化物作为氧化剂, 4Å分子筛为添加剂, 实现芳基硼酸与二苯甲酮腙的碳氮偶联反应.

  表 3

  

  表 3  芳基硼酸与二苯甲酮腙的反应优化^a

  Table 3.  Optimization of reactions between aryl boronic acids and benzophenone hydrazones

  下载: 导出CSV

  Entry	Copper	Ligand	Time/h	Yieldb/%
  1	Cu(OAc)2	—	24	63
  2	CuTC	—	24	53
  3	Cu(OTf)2	—	24	32
  4	Cu(OAc)2	Salicylamide	24	52
  5	Cu(OAc)2	TMEDA	24	50
  6	Cu(OAc)2	β-Alanine	24	51
  7	Cu(OAc)2	L-Alanine	24	64
  8	Cu(OAc)2	LA	24	76
  9	Cu(OAc)2	LB	24	70
  10	Cu(OAc)2	LA	24	80c
  11	Cu(OAc)2	LA	36	75c
  12	Cu(OAc)2	LA	48	77c
  13	Cu(OAc)2	LA	24	71c, d
  a Reaction conditions: 4a (0.15 mmol, 1.0 equiv.), 2a (0.225 mmol, 1.5 equiv.), Cu salts (0.225 mmol, 1.5 equiv.), ligand (0.015 mmol, 10 mol%), oxidant (0.30 mmol, 2.0 equiv.), solvent (1.0 mL), 24 h. b Isolated yield. c 4 Å MS (100 mg). d Catalyst (0.0225 mmol, 15 mol%), ligand (0.045 mmol, 30 mol%).

  在筛选出的最优的反应条件下, 对二苯甲酮腙与芳基硼酸的反应进行了底物的拓展, 研究了含有不同取代基的芳基硼酸与二苯甲酮腙的反应, 结果如表 4所示.相对于氯代芳烃的反应, 芳基硼酸的反应产率普遍较低, 通常可以以中等到良好的产率(42%~75%)得到目标产物.当芳基硼酸连接有氟、氯和溴等卤素原子时(5e, 5f, 3d), 反应可正常进行, 说明该反应可与上述的钯催化卤苯的碳氮键偶联相互补充, 也有利于所得到目标分子的后续修饰和官能团化.

  表 4

  

  表 4  芳基硼酸与二苯甲酮腙反应的底物适用范围

  Table 4.  Substrate scope of reactions between aryl boronic acids and benzophenone hydrazones

  下载: 导出CSV

  1.3   二苯甲酮-苯腙水解制备苯肼

  上述反应所得到的苯腙可在盐酸与乙醇的体系下进行水解反应(Eq. 1), 常温下搅拌24 h, 反应后无需进行柱层析分离, 以少量的二氯甲烷进行3~4次的洗脱, 即可得到白色的芳基肼盐酸盐产物, 反应产率56%.

  (1)

  2.   结论

  报道了两种二苯甲酮腙的N-芳基化反应, 以制备二苯甲酮-芳基腙类化合物.两种方法分别为钯催化下与氯代芳烃的Buchwald-Hartwig反应(反应产率41%~90%)以及铜促进的与芳基硼酸的Chan-Evans-Lam反应(反应产率45%~75%).反应所得的芳基腙化合物可方便地水解为芳基肼, 避免了水合肼在芳基肼合成中的使用, 为该类化合物的合成提供了一条相对安全、低毒的路径.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  ¹H NMR (400 MHz)和¹³C NMR (101 MHz)采用Bruker Ascend-400 MHz核磁共振仪测定; 红外测试使用Thermo Fisher Nicolet 6700 FT-IR红外光谱仪利用ATR (Attenuated Total Reflectance)方法测试.柱层析使用青岛海洋化工生产的200~300目硅胶, 实验所用溶剂和试剂(包括原料2a)均未经后续处理纯化.

  3.2   实验方法

  3.2.1   氯代芳烃的反应

  依次向25 mL的反应管中加入0.30 mmol芳基氯化物, 0.45 mmol二苯甲酮腙, 0.0015 mmol醋酸钯, 0.003 mmol配体和0.42 mmol氢氧化钠, 以氮气置换反应管内气体.在氮气保护条件下加入0.30 mL叔丁醇, 在90 ℃油浴中反应5 h, 冷却至室温.反应液经过抽滤、乙酸乙酯洗涤, 滤液转移到50 mL的鸡心瓶中, 蒸除溶剂.粗产物经柱层析纯化[洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯(V:V＝100:1)]得到相应的产物.

  二苯甲酮苯腙(3a): 71 mg, 黄色固体, 产率87%. m.p. 135~136 ℃ (lit.^[12e] m.p. 134~135 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.63~7.54 (m, 4H), 7.54~7.45 (m, 2H), 7.35~7.29 (m, 4H), 7.28~7.21 (m, 3H), 7.08 (dd, J＝8.5, 0.9 Hz, 2H), 6.84 (t, J＝7.3 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 144.6,144.2,138.4,132.8,129.7,129.3,129.2,129.2,128.2,128.0,126.5,120.1,113.0.

  二苯甲酮-2-甲氧基苯腙(3b): 80 mg, 黄色固体, 产率88%. m.p. 154~156 ℃ (lit.^[12e] m.p. 155~156 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.99 (s, 1H), 7.68 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.62~7.49 (m, 5H), 7.37~7.27 (m, 5H), 6.98 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 6.82~6.75 (m, 2H), 3.68 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 145.4,144.8,138.6,134.3,133.1,129.6,129.1,128.2,127.9,126.6,121.6,119.2,112.4,110.1, 55.6.

  二苯甲酮-3-甲氧基苯腙(3c): 82 mg, 黄色固体, 产率90%. m.p. 102~103 ℃ (lit.^[12e] m.p. 102~103 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.59~7.48 (m, 6H), 7.33~7.27 (m, 5H), 7.12 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.55 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 160.9,146.0,144.3,138.3,132.8,130.0,129.7,129.3,129.2,128.2,128.1,126.5,105.7,105.7, 98.8, 55.3.

  二苯甲酮-3-氟苯腙(3d): 54 mg, 黄色油状物, 产率62%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.61~7.51 (m, 6H), 7.33 (d, J＝8.0 Hz, 5H), 7.14 (q, J＝12.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.52 (t, J＝8.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 164.0 (d, J＝243 Hz), 146.4 (d, J＝11 Hz), 145.2,138.1,132.6,130.3 (d, J＝10 Hz), 129.8,129.5,129.1,128.4,128.3,126.7,108.6 (d, J＝2.0 Hz), 106.5 (d, J＝22 Hz), 100.2 (d, J＝26 Hz); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －112.32; IR (ATR) ν: 3451, 1611, 1274, 1258, 1074,759,698 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₆FN₂ [M+H]⁺ 291.1292, found 291.1295.

  二苯甲酮-2-三氟甲基苯腙(3e): 66 mg, 黄色油状物, 产率65%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.65~7.47 (m, 6H), 7.40 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.35~7.32 (m, 5H), 6.86 (d, J＝8.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 148.2,141.9,137.5,134.5,132.1,130.4,130.3,129.4,129.0,128.9,126.9,126.6 (q, J＝6 Hz), 124.9 (q, J＝270 Hz), 119.8,114.6,111.4 (q, J＝29 Hz); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO- d₆) δ: －60.70; IR (ATR) ν: 3374, 1516, 1321, 1303, 1166,788,754 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₆F₃N₂ [M+ H]⁺ 341.1260, found 341.1263.

  二苯甲酮-2-乙酰基苯腙(3f): 74 mg, 黄色油状物, 产率79%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.73 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.40 (q, J＝8.0 Hz, 6H), 7.34~7.27 (m, 4H), 7.23~7.12 (m, 3H), 2.33 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 158.8,158.5,139.2,137.9,135.2,132.1,130.0,129.9,129.7,129.6,129.0,128.9,128.6,128.2,128.1,126.8, 19.9; IR (ATR) ν: 3431, 1701, 1612, 1359, 1301, 1099,792,735 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₉N₂O (M+ H)⁺ 315.1492, found 315.1495.

  二苯甲酮-4-乙酰基苯腙(3g): 80 mg, 黄色油状物, 产率85%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.89 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.63~7.55 (m, 5H), 7.34 (d, J＝8.0 Hz, 5H), 7.09 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 196.6,148.3,146.9,130.6,130.1,129.8,129.6,129.3,129.0,128.7,128.3,128.3,126.8,112.2, 26.2; IR (ATR) ν: 3445, 1705, 1609, 1347, 1297, 1099,847,789 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₉N₂O [M+H]⁺ 315.1492, found 315.1495.

  二苯甲酮-4-硝基苯腙(3h): 74 mg, 黄色固体, 产率78%. m.p. 154~155 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.16 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.64~7.57 (m, 5H), 7.37~7.33 (m, 5H), 7.10 (d, J＝12.0 Hz, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 149.4,148.7,140.4,137.4,131.8,129.9,129.9,129.2,128.9,128.4,127.1,126.1,112.0; IR (ATR) ν: 3318, 1597, 1612, 1499, 1311, 1265, 1092,835,773 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₆N₃O₂ [M+H]⁺ 318.1237, found 318.1239.

  二苯甲酮-1-萘腙(3i): 72 mg, 黄色固体, 产率74%. m.p. 155~107 ℃ (lit.^[12e] m.p. 155~156 ℃). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.19 (s, 1H), 7.78 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.67 (dd, J＝8.0, 8.0 Hz, 4H) 7.59 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J＝8.0, 8.0 Hz, 3H), 7.42~7.28 (m, 6H), 7.24 (d, J＝12.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 146.4,139.3,138.2,134.2,132.9,129.9,129.5,129.1,128.8,128.3,128.3,126.8,126.7,125.6,125.0,121.9,119.9,119.0,108.1.

  二苯甲酮-2-氟苯腙(3j): 51 mg, 黄色油状物, 产率59%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.73 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (t, J＝8.0 Hz, 4H), 7.52 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J＝8.0 Hz, 5H), 7.12 (t, J＝4.0 Hz, 1H), 6.94 (q, J＝8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J＝8.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 149.8 (d, J＝238 Hz), 146.3,138.2,133.1 (d, J＝9 Hz), 132.4,129.8,129.5,128.9,128.3,128.2,126.7,124.8 (d, J＝3 Hz), 119.4 (d, J＝6 Hz), 114.7 (d, J＝17 Hz), 114.5 (d, J＝2 Hz); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －137.69; IR (ATR) ν: 3351, 1622, 1288, 1256, 1190,815,746 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₆FN₂ [M+H]⁺ 291.1292, found 291.1293.

  二苯甲酮-3, 5-二氟苯腙(3k): 76 mg, 黄色油状物, 产率82%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.61~7.52 (m, 6H), 7.32 (s, 1H), 6.60 (d, J＝12 Hz, 2H), 6.26 (t, J＝8 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 163.9 (dd, J＝243, 15 Hz), 146.9 (t, J＝13 Hz), 146.2,137.7,132.3,129.8,129.6,128.9,128.7,128.3,126.8, 96.0 (d, J＝29 Hz), 94.9 (t, J＝26 Hz); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －109.72; IR (ATR) ν: 3398, 1635, 1475, 1269, 1247, 1058,786 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₅F₂N₂ [M+H]⁺ 309.1197, found 309.1195.

  二苯甲酮-4-甲氧羰基苯腙(黄色油状物): 41 mg, 黄色油状物, 产率41%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.94 (d, J＝28.0 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.60~7.54 (m, 5H), 7.33 (s, 5H), 7.08 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 167.1,148.1,146.5,137.8,132.3,131.4,129.8,129.6,129.0,128.6,128.3,126.8,121.3,112.1, 51.7; IR (ATR) ν: 3259, 1698, 1599, 1277, 1261, 1173,842,822 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₉N₂O₂ [M+H]⁺ 331.1441, found 331.1445.

  二苯甲酮-3-三氟甲基苯腙(3m): 56 mg, 黄色油状物, 产率55%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.62~7.48 (m, 6H), 7.34~7.30 (m, 7H), 7.23 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J＝8.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 146.6,145.2,139.0,133.5,130.4,130.1 (q, J＝31 Hz), 129.9,129.6,129.5,128.8,128.6,126.7,124.9 (q, J＝270 Hz), 116.9,115.5 (q, J＝4 Hz), 109.9 (q, J＝4 Hz); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －62.73; IR(ATR) ν: 3336, 1615, 1332, 1278, 1126,805,764,701 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₆F₃N₂ [M+H]⁺ 341.1260, found 341.1265.

  三二苯甲酮-1, 3, 5-三苯腙(3n): 121 mg, 黄色油状物, 产率61%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.60~7.50 (m, 5H), 7.46 (s, 3H), 7.35~7.29 (m, 4H), 6.62 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 146.3,145.1,138.1,132.6,129.8,129.4,129.1,128.2,126.6,105.0, 95.4; IR (ATR) ν: 3455, 1604, 1228,827 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₄₅H₃₇N₆ [M+H]⁺ 661.3074, found 661.3072.

  二苯甲酮-4-三氟甲基苯腙(3o)^{[12a, 17]}: 70 mg, 黄色固体, 产率69%. m.p. 93~95 ℃(lit.^[12a] m.p. 85~86); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.81 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.64~7.46 (m, 8H), 7.33 (d, J＝8.0 Hz, 4H), 7.12 (d, J＝8.0 Hz, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 147.1,146.2,137.9,137.6,132.4,132.3,130.1,129.8,129.6,129.0,128.6,128.3,126.8,126.6 (q, J＝4 Hz), 121.6 (q, J＝33 Hz), 112.4; ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ: －59.37.

  3.2.2   芳基苯硼酸的反应

  向25 mL的反应管中加入0.15 mmol芳基硼酸、0.225 mmol二苯甲酮腙、0.225 mmol醋酸铜、0.30 mmol吡啶-N-氧化物和100 mg分子筛, 用移液枪加入1.0 mL二氯甲烷.反应管用橡皮塞封口, 在室温下搅拌24 h, 反应完毕后, 过滤反应混合物, 并用乙酸乙酯洗涤滤饼, 旋蒸滤液除去溶剂.粗产物经柱层析纯化[洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯(V:V＝100:1)]得到相应的产物.

  二苯甲酮-苯腙(3a)^[12e]: 33 mg, 黄色固体, 产率80%.

  二苯甲酮-3-甲基苯腙(5b)^[12e]: 18 mg, 黄色油状物, 产率42%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.80 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J＝8.0 Hz, 4H), 7.49 (q, J＝8.0 Hz, 2H), 7.33~7.29 (m, 4H), 7.12 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J＝8.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 2.31(s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 144.6,144.0,139.1,138.5,129.7,129.2,129.2,128.2,126.5,121.0,113.5,110.2, 21.6.

  二苯甲酮-4-三氟甲氧基苯腙(5c): 27 mg, 黄色油状物, 产率51%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.80 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.59 (t, J＝8.0 Hz, 3H), 7.54 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J＝8.0 Hz, 3H), 7.34~7.31 (m, 4H), 7.08 (q, J＝8.0 Hz, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 143.4,137.6,132.4,130.1,129.8,129.4,129.0,128.3,128.2,126.6,122.3,116.2,113.5; ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ: －57.28; IR (ATR) ν: 3339, 1620, 1318, 1254, 1209,827,786 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₆F₃N₂O [M+H]⁺ 357.1254, found 357.1256.

  二苯甲酮-3-甲氧基苯腙(3c)^[12e]: 20 mg, 黄色固体, 产率45%.

  二苯甲酮-4-氯苯腙(5e): 33 mg, 黄色固体, 产率71%. m.p. 115~117 ℃ (lit.^[12e] m.p. 116~117 ℃). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.58~7.46 (m, 6H), 7.32 (q, J＝8.0 Hz, 5H), 7.19 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.00 (t, J＝12.0 Hz, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 144.9,143.3,137.6,132.5,130.1,129.8,129.1,129.1,128.3,128.2,126.6,124.6,114.1.

  二苯甲酮-4-溴苯腙(5f)^[12e]: 39 mg, 黄色油状物, 产率75%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.60~7.52 (m, 5H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (d, J＝8.0 Hz, 7H), 6.96 (d, J＝8.0 Hz, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 145.0,143.7,138.1,132.5,132.0,130.1,129.8,129.1,128.3,128.2,126.6,114.5,111.8.

  二苯甲酮-3-氟苯腙(3d): 22 mg, 黄色油状物, 产率50%.

  3.2.3   二苯甲酮-苯腙水解制备苯肼

  向25 mL反应管中加入0.2 mmol 3a, 2.0 mL乙醇/浓盐酸混合液(V:V＝10:1), 混合物在室温下搅拌24 h, 反应完成后过滤得到粗产物, 二氯甲烷洗涤可得到纯化的盐酸苯肼(3aa), 白色固体, 产率56%. m.p. 223~224 ℃ (lit.^[12e] m.p. 222~224 ℃). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.32 (d, J＝32.0 Hz, 3H), 7.28 (t, J＝8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J＝8.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 146.1,129.4,121.8,115.0.

  辅助材料(Supporting Information) 化合物3a~3o, 5b, 5c, 5e, 5f, 3aa的¹H NMR和¹³C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  
  
• 1. [1]

     Humphrey, G. R.; Kuethe, J. T. Chem. Rev. 2006, 106, 2875. doi: 10.1021/cr0505270

  2. [2]

     Fustero, S.; Sánchez-Roselló, M.; Barrio, P.; Simón-Fuentes, A. Chem. Rev. 2011, 111, 6984. doi: 10.1021/cr2000459

  3. [3]

     (a) Xu, Z.; Wang, D.-S.; Yu, X.; Yang, Y.; Wang, D. Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 3332.
     (b) Yang, Y.; Qin, A.; Zhao, K.; Wang, D.; Shi, X. Adv. Synth. Catal. 2016, 358, 1433.
     (c) Hu, X.; Yang, B.; Yao, W.; Wang, D. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 3296(in Chinese).
     (胡昕宇, 杨伯斌, 姚玮, 王大伟, 有机化学, 2018, 38, 3296.)
     (d) Huang, R.; Yang, Y.; Wang, D.-S.; Zhang, L.; Wang, D. Org. Chem. Front. 2018, 5, 203.
     (e) Wu, Q.; Pan, L.; Du, G.; Zhang, C.; Wang, D. Org. Chem. Front. 2018, 5, 2668.

  4. [4]

     (a) Wang, L.; Woods, K. W.; Li, Q.; Barr, K. J.; McCroskey, R. W.; Hannick, S. M.; Gherke, L.; Credo, R. B.; Hui, Y.-H.; Marsh, K.; Warner, R.; Lee, J. Y.; Zielinski-Mozng, N.; Frost, D.; Rosenberg, S. H.; Sham, H. L. J. Med. Chem. 2002, 45, 169.
     (b) Köhling, P.; Schmidt, A. M.; Eilbracht, P. Org. Lett. 2003, 5, 3213.
     (c) Kuethe, J. T.; Wong, A.; Qu, C.; Smitrovich, J.; Davies, I. W.; Hughes, D. L. J. Org. Chem. 2005, 70, 2555.
     (d) Jukes, R. T. F.; Bozic, B.; Hartl, F.; Belser, P.; De Cola, L. Inorg. Chem. 2006, 45, 8326.
     (e) Zhang, T.; Bao, W. J. Org. Chem. 2013, 78, 1317.
     (f) Dubost, E.; Stiebing, S.; Ferrary, T.; Cailly, T.; Fabis, F.; Collot, V. Tetrahedron 2014, 70, 8413.
     (g) Wei, W.; Wang, Z.; Yang, X.; Yu, W.; Chang, J. Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 3378.

  5. [5]

     (a) Schlummer, B.; Scholz, U. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1599.
     (b) Hartwig, J. F. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1534.
     (c) Ruiz-Castillo, P.; Buchwald, S. L. Chem. Rev. 2016, 116, 12564.

  6. [6]

     (a) Hartwig, J. F. Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 2090.
     (b) Wagaw, S.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10251.
     (c) Mauger, C.; Mignani, G. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 773.

  7. [7]

     (a) Wang, Z.; Skerlj, R. T.; Bridger, G. J. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3543.
     (b) Arterburn, J. B.; Rao, K. V.; Ramdas, R.; Dible, B. R. Org. Lett. 2001, 3, 1351.
     (c) Lim, Y.-K.; Lee, K.-S.; Cho, C.-G. Org. Lett. 2003, 5, 979.
     (d) Halland, N.; Nazaré, M.; Alonso, J.; R'Kyek, O.; Lindenschmidt, A. Chem. Commun. 2011, 47, 1042.

  8. [8]

     (a) Lundgren, R. J.; Stradiotto, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 8686.
     (b) DeAngelis, A.; Wang, D.-H.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 3434.

  9. [9]

     Ley, S. V.; Thomas, A. W. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 5400. (b) Bhunia, S.; Pawar, G. G.; Kumar, S. V.; Jiang, Y.; Ma, D. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 16136. doi: 10.1002/anie.200300594

  10. [10]

      (a) Wolter, M.; Klapars, A.; Buchwald, S. L. Org. Lett. 2001, 3, 3803.
      (b) Lam, M. S.; Lee, H. W.; Chan, A. S. C.; Kwong, F. Y. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 6192.
      (c) Jiang, L.; Lu, X.; Zhang, H.; Jiang, Y.; Ma, D. J. Org. Chem. 2009, 74, 4542.
      (d) Xiong, X.; Jiang, Y.; Ma, D. Org. Lett. 2012, 14, 2552.

  11. [11]

      Chen, J.; Zhang, Y.; Hao, W.; Zhang, R.; Yi, F. Tetrahedron 2013, 69, 613. doi: 10.1016/j.tet.2012.11.014

  12. [12]

      (a) Wagaw, S.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6621.
      (b) Mauger, C. C.; Mignani, G. A. Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 1065.
      (c) Lefebvre, V.; Cailly, T.; Fabis, F.; Rault, S. J. Org. Chem. 2010, 75, 2730.
      (d) Goodyear, A.; Linghu, X.; Bishop, B.; Chen, C.; Cleator, E.; McLaughlin, M.; Sheen, F. J.; Stewart, G. W.; Xu, Y.; Yin, J. Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 605.
      (e) Wu, W.; Fan, X.-H.; Zhang, L.-P.; Yang, L.-M. RSC Adv. 2014, 4, 3364.
      (f) Chen, Z.; Huo, Y.; An, P.; Wang, X.; Song, C.; Ma, Y. Org. Chem. Front. 2016, 3, 1725.

  13. [13]

      (a) Shen, Q.; Shekhar, S.; Stambuli, J. P.; Hartwig, J. F. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 1371.
      (b) Tardiff, B. J.; Stradiotto, M. Eur. J. Org. Chem. 2012, 2012, 3972.

  14. [14]

      (a) Qiao, J.; Lam, P. Synthesis 2010, 829.
      (b) Sanjeeva Rao, K.; Wu, T.-S. Tetrahedron 2012, 68, 7735.
      (c) Corbet, J.-P.; Mignani, G. Chem. Rev. 2006, 106, 2651.
      (d) Allen, S. E.; Walvoord, R. R.; Padilla-Salinas, R.; Kozlowski, M. C. Chem. Rev. 2013, 113, 6234.
      (e) Ma, X. P.; Liu, F. P.; Mo, D. L. Chin. J. Org. Chem. 2017, 37, 1069(in Chinese).
      (马小盼, 刘凤萍, 莫冬亮, 有机化学, 2017, 37, 1069.)

  15. [15]

      (a) Liu, S.; Zu, W.; Zhang, J.; Xu, L. Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 9288. (b) Liu, S.; Xu, L. Asian J. Org. Chem. 2018, 7, 1856.
      (c) Zu, W.; Liu, S.; Jia, X.; Xu, L. Org. Chem. Front. 2019, 6, 1356.
      (d) Liang, X.; Xu, L.; Li, C.; Jia, X.; Wei, Y. Tetrahedron 2019, 75, 721.
      (e) Liu, S.; Xu, L.; Wei, Y. J. Org. Chem. 2019, 84, 1596.

  16. [16]

      (a) Surry, D. S.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 6338.
      (b) Surry, D. S.; Buchwald, S. L. Chem. Sci. 2011, 2, 27.

  17. [17]

      Li, X.; He, L.; Chen, H.; Wu, W.; Jiang, H. J. Org. Chem. 2013, 78, 3636. doi: 10.1021/jo400162d

• 表 1  氯苯与二苯甲酮腙的反应优化^a

  Table 1.  Optimization of reactions between aryl chlorides and benzophenone hydrazones

  Entry	Ligand	Base	Catalyst	Solvent	T/℃	Yieldb/%
  1	L1	NaOH	Pd(OAc)2	EtOH	90	67
  2	L1	NaOH	Pd(OAc)2	t-BuOH	90	82
  3	L1	NaOH	Pd(OAc)2	DMSO	90	N.R.c
  4	L1	NaOH	Pd(OAc)2	THF	90	N.R.c
  5	L1	NaOH	Pd(OAc)2	1, 4-Dioxane	90	N.R.c
  6	L1	NaOH	Pd(acac)2	t-BuOH	90	81
  7	L1	NaOH	Pd(dba)2	t-BuOH	90	74
  8	L1	NaOH	Pd(PPh3)4	t-BuOH	90	19
  9	L2	NaOH	Pd(OAc)2	t-BuOH	90	87
  10	L3	NaOH	Pd(OAc)2	t-BuOH	90	72
  11	L4	NaOH	Pd(OAc)2	t-BuOH	90	66
  12	L2	TEA	Pd(OAc)2	t-BuOH	90	N.R.c
  13	L2	DBU	Pd(OAc)2	t-BuOH	90	14
  14	L2	Na2CO3	Pd(OAc)2	t-BuOH	90	50
  15	L2	NaOH	Pd(OAc)2	t-BuOH	70	75
  a Reaction conditions: 1a (0.30 mmol, 1.0 equiv.), 2a (0.45 mmol, 1.5 equiv.), catalyst (0.0015 mmol, 0.5 mol%), ligand (0.003 mmol, 1 mol%), base (0.42 mmol, 1.4 equiv.), solvent (0.30 mL), 5 h. b Isolated yields. c No reaction.

  下载: 导出CSV

  表 2  氯苯与二苯甲酮腙反应的底物适用范围

  Table 2.  Substrate scope of the reactions between aryl chlorides and benzophenone hydrazones

  下载: 导出CSV

  表 3  芳基硼酸与二苯甲酮腙的反应优化^a

  Table 3.  Optimization of reactions between aryl boronic acids and benzophenone hydrazones

  Entry	Copper	Ligand	Time/h	Yieldb/%
  1	Cu(OAc)2	—	24	63
  2	CuTC	—	24	53
  3	Cu(OTf)2	—	24	32
  4	Cu(OAc)2	Salicylamide	24	52
  5	Cu(OAc)2	TMEDA	24	50
  6	Cu(OAc)2	β-Alanine	24	51
  7	Cu(OAc)2	L-Alanine	24	64
  8	Cu(OAc)2	LA	24	76
  9	Cu(OAc)2	LB	24	70
  10	Cu(OAc)2	LA	24	80c
  11	Cu(OAc)2	LA	36	75c
  12	Cu(OAc)2	LA	48	77c
  13	Cu(OAc)2	LA	24	71c, d
  a Reaction conditions: 4a (0.15 mmol, 1.0 equiv.), 2a (0.225 mmol, 1.5 equiv.), Cu salts (0.225 mmol, 1.5 equiv.), ligand (0.015 mmol, 10 mol%), oxidant (0.30 mmol, 2.0 equiv.), solvent (1.0 mL), 24 h. b Isolated yield. c 4 Å MS (100 mg). d Catalyst (0.0225 mmol, 15 mol%), ligand (0.045 mmol, 30 mol%).

  下载: 导出CSV

  表 4  芳基硼酸与二苯甲酮腙反应的底物适用范围

  Table 4.  Substrate scope of reactions between aryl boronic acids and benzophenone hydrazones

  下载: 导出CSV
•