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• 含氟化合物因其特殊的氟效应在近几十年来受到越来越多的关注.其中含有二氟甲基(CHF₂)化合物的合成研究备受青睐.主要原因如下: (1) CHF₂可以作为氢键供体官能团.氟原子的吸电子作用使得同碳氢原子具有一定的活性(HB acidity: 0.035 vs 0.165), 可以作为弱的氢键供体; (2) CHF₂可以作为一些官能团的生物电子等排体.氟原子与氢原子大小较接近, CHF₂可以替换活性分子中的甲基、甲氧基、羟基、氨基、巯基等; (3) CHF₂的引入可以调节分子的亲脂性.例如CHF₂替换芳香烃或烷烃分子中的甲基之后, 亲脂性减弱.与之相反, CHF₂替换分子中的羟基后, 亲脂性显著增加(log P 1.67 vs log P 3.02)^[1].这些因素促使二氟甲基官能团在药物和农药分子的设计中被广泛使用.

  3, 4-二取代-3-(二氟甲基)吡唑骨架的发现和应用是二氟甲基官能团在农药分子设计中的一个重大突破.这一含氟活性杂环骨架在1992年由美国孟山都公司发现, 它能够抑制琥珀酸脱氢酶(SDHIs), 具有作为杀菌剂的潜力^[2], 但是随后的十年并没有新的成果或药物上市.直到2004年, 巴斯夫(BASF SE)、先正达(Syngenta)、拜耳农作物科学(Bayer)等公司先后发展一系列含有3-(二氟甲基)吡唑骨架的农药明星分子^[3].目前已上市的有:巴斯夫研发的氟唑菌酰胺(年销售额约4.1亿美元), 先正达的苯并烯氟菌唑(年销售额约3亿美元), 先正达的氟唑环菌胺(年销售额约3亿美元), 拜耳作物科学研发的杀菌剂联苯吡菌胺(年销售额约1.7亿美元)等^[4].此外还有不少公司正在积极开发新型含有3-(二氟甲基)吡唑结构单元的杀菌剂药物分子(图 1).根据统计数据显示, 2016年, 琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHIs)类杀菌剂的全球销售额为16.92亿美元, 占152.46亿美元杀菌剂(包括非作物用杀菌剂)市场的11.1%.其中以3, 4-二取代-3-(二氟甲基)吡唑骨架为母核结构的杀菌剂占据SDHIs类产品市场的70%以上^[5].由此可见, 发展廉价、高效的方法构建3, 4-二取代-3-(二氟甲基)吡唑类化合物尤为重要.

  图 1

  

  图 1.  含有3-(二氟甲基)吡唑骨架的药物分子

  Figure 1.  Drug molecules containing 3-CHF₂-pyrazole skeleton

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  1.   3, 4-二取代-3-(二氟甲基)吡唑类化合物的合成

  由于市场应用取得的巨大成功, 3, 4-二取代-3-(二氟甲基)吡唑类化合物合成研究引起了众多的关注, 相关报道层出不穷.本文按照所用含氟砌块种类的不同, 主要从四个方面对3, 4-二取代-3-(二氟甲基)吡唑类化合物的构建进行简单介绍.

  1.1   以氟化试剂直接作为氟化底物

  利用氟化试剂在反应的后期通过取代或加成反应引入氟元素是合成含氟化合物的一个重要且行之有效的手段.常见的氟化试剂有:氟化钾、二乙胺基三氟化硫(DAST)、氢氟酸、氢氟酸盐等. 2005年, 拜尔生物^[6]利用二氯乙酰氯作为起始原料, 经过4~5步反应制得3, 4-二取代-3-(二氯甲基)吡唑类化合物4, 然后在氟化试剂(如三乙胺三氢氟酸盐)作用下实现3, 4-二取代-3-(二氟甲基)吡唑结构单元5的构建(Schemes 1b,1c).该方法虽然所用的起始原料二氯乙酰氯廉价易得, 但是总收率较低. 2008年, 先正达公司^[7]对该路线进一步优化, 巧妙地利用乙烯基醚作为底物, 与二氯乙酰氯反应, 得到丙烯酮中间体, 随后与甲基肼环化制得3-(二氯甲基)吡唑2, 利用三乙胺氢氟酸盐通过亲核取代实现3, 4-二取代-3-(二氟甲基)吡唑骨架的构建(Scheme 1a).虽然该方法各步收率较高, 但是反应条件较为苛刻, 例如:最后的插羰反应, 要求严格无水无氧, 而且需要较高的温度和压力.此外, 上述这种合成方法在环化过程中不可避免地产生4, 5-二取代的区域选择性异构体.

  图式 1

  

  图式 1.  以三乙胺三氢氟酸盐作为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯类化合物

  Scheme 1.  Synthesis of 3-CHF₂-pyrazole-4-carboxylate by using Et₃N•3HF

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  2009年, Kappe小组^[8]对上述合成方法进行优化.在最后氟化过程采用了微波反应法, 在极短的时间内实现了3-(二氯甲基)吡唑类化合物的脱氯氟化(Scheme 2).该反应收率较高, 但对于4-位连接有酯基取代基的3-(二氯甲基)吡唑反应过程中有部分酯水解现象(比例10%).此外该反应对温度和时间都需要严格控制, 温度过高或过低、时间过长都会导致副反应的发生.

  图式 2

  

  图式 2.  微波法实现3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯的合成

  Scheme 2.  Synthesis of 3-CHF₂-pyrazole-4-carboxylate by microwave irradiation

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  2011年, Bolea小组^[9]利用β-酮酸酯类化合物制得单取代吡唑类化合物8, 在二异丙基氨基锂(LDA)催化作用下, 选择性的实现了吡唑3-位醛基的引入, 制得吡唑醛类化合物9, 最后通过氟化试剂DAST, 以中等的收率实现了3, 4-二取代-3-(二氟甲基)吡唑酰胺类化合物10的合成(Scheme 3).该反应虽然只有中等的收率, 但是巧妙的通过官能团醛基的引入, 为DAST氟化提供了高的位点选择性.

  图式 3

  

  图式 3.  DAST用于3-(二氟甲基)吡唑类化合物的合成

  Scheme 3.  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by using DAST

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  2014年, 樊小彬小组^[10]利用氰基烯胺类化合物11作为起始原料, 与水合肼反应制得吡唑腈类化合物12, 随后在紫外光照条件下, 与氯气通过自由基反应制得3-(二氯甲基)吡唑.接着在氟化试剂氟化氢、三乙胺三氢氟酸盐、吡啶氟化氢络合液等作用下实现脱氯氟化, 制得3-(二氟甲基)吡唑腈类化合物13.最后通过甲基化、水解反应得到3, 4-二取代-3-(二氟甲基)吡唑羧酸类化合物7 (Scheme 4).该反应各步反应收率都达到90%, 反应效果较好, 显示了这条路线的优良合成应用价值.

  图式 4

  

  图式 4.  以HF作为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸

  Scheme 4.  Construction of 3-CHF₂-pyrazole-4-CO₂H by using HF

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  2017年, Maruoka课题组^[11]使用二氟甲基乙酸碘苯16作为氟源, 与吡唑羧酸酯15在紫外光照条件下通过自由基反应实现3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯类化合物3的合成(Scheme 5).该反应虽然收率较低, 只有22%的核磁收率, 但是成功地实现了缺电子芳杂环吡唑的直接二氟甲基化, 具有较高的深入研究价值.

  图式 5

  

  图式 5.  3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯类化合物的合成

  Scheme 5.  Synthesis of 3-CHF₂-pyrazole-4-carboxylate by direct difluoromethylation of pyrazole

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  2018年, 马军安小组^[12]在该课题组前期研究工作^[13]的基础上, 使用硝基烯烃和重氮乙腈直接构建出3-(甲酰基)吡唑类化合物19, 随后利用氟化剂DAST通过亲核加成反应实现了一系列3-(二氟甲基)吡唑类化合物20的合成.该反应底物普适性较好, 收率高达95%.其中呋喃环取代的3-(二氟甲基)吡唑类化合物21在高碘酸钠和三氯化钌的作用下, 氧化开环得到3, 4-二取代-3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸类化合物(Scheme 6).该方法路线简短、底物易得, 具有优良的合成应用价值.

  图式 6

  

  图式 6.  以氟化试剂DAST作为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸

  Scheme 6.  Construction of 3-CHF₂-pyrazole-4-CO₂H by using DAST

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  1.2   以二氟乙酸及其衍生物作为氟砌块

  二氟乙酸及其衍生物因其价廉易得且含有二氟甲基官能团, 也是一类重要的二氟甲基合成砌块.常见化合物主要包括:二氟乙酸、二氟乙酸乙酯、二氟乙酸甲酯、二氟乙酰卤等.

  二氟乙酸的沸点相比于其常见的衍生物较高, 更加便于储存.但是由于其活性相对较低, 直接利用二氟乙酸实现3-(二氟甲基)吡唑合成的报道相对较少. 2013年, 王宇小组^[14]报道了一条使用二氟乙酸22实现3-(二氟甲基)吡唑类化合物合成的通用路线.作者首先利用丙炔醇制得丙炔酸乙酯, 随后与二甲胺通过加成反应实现氨基丙烯酸酯23的合成.接着在三光气的参与下, 与二氟乙酸反应制得含二氟甲基的双羰基中间体24, 最后通过水合肼环化、硫酸二甲酯甲基化制得目标产物3, 4-二取代3-(二氟甲基)吡唑羧酸酯类化合物(Scheme 7).该方法总收率较高, 区域选择性异构体比例较少, 此外作者很好的完成百克级的大量实验, 体现了该方法优良的应用价值.

  图式 7

  

  图式 7.  以二氟乙酸作为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯

  Scheme 7.  Construction of 3-CHF₂-pyrazole-4-carboxylate by using CF₂HCO₂H

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  二氟乙酸酯类化合物通常是由二氟乙烯^[15]、二氟乙腈^[16]等含氟原料制得.相比于二氟乙酸, 二氟乙酸酯类化合物活性更高, 被大量地应用于3-(二氟甲基)吡唑的构建. 1995年, Talley小组^[17]利用二氟乙酸乙酯(26)合成了含二氟甲基的1, 3二酮类化合物28, 随后与芳基肼类化合物环化制得3, 5-二取代-3-(二氟甲基)吡唑类化合物29, 收率最高可达93% (Scheme 8a), 但是1, 3-二酮类化合物合成吡唑类化合物也存在区域选择性问题^[18], 该报道并未指出3-(二氟甲基)吡唑类化合物所占的比例. 2005年, Norris小组^[19]同样使用4, 4-二氟-1-芳基-1, 3-丁二酮与芳基肼31反应制得3-(二氟甲基)吡唑类化合物(Scheme 8b).作者研究发现以异丙醇作为溶剂, 不加催化剂时, 该反应进行较慢, 需要反应1~5 d, 而且5-(二氟甲基)吡唑7异构体较多, 比例可达25%.当在反应体系中加入硫酸之后, 该反应只需1 h即可完全反应, 此外5-(二氟甲基)吡唑占比降至3%.

  图式 8

  

  图式 8.  通过含二氟甲基的1, 3二酮类化合物实现二氟甲基吡唑的构建

  Scheme 8.  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by CHF₂-con- taining 1, 3-diketone compounds

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  2006年, Gosselin小组^[20]使用10 mol•L^－1盐酸催化1, 3-丁二酮类化合物28与芳基肼31反应, 制得了一系列3-(二氟甲基)吡唑类化合物(Scheme 9).该方法对3-(二氟甲基)吡唑类化合物的区域选择性有着较为明显的提高, 最高可达99.8%.但是上述几种方法得到产物都是3, 5位二取代吡唑29, 并不能够直接构建出3, 4-二取代3-(二氟甲基)吡唑结构单元.

  图式 9

  

  图式 9.  盐酸催化实现3-(二氟甲基)吡唑类化合物的构建

  Scheme 9.  Hydrochloric acid-catalyzed synthesis of 3-CHF₂-pyrazoles

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  2008年, 巴斯夫Markus小组^[21]以二氟乙酸酯类化合物作为起始原料, 在碱性条件下, 与乙酸乙酯作用实现二氟乙酰乙酸乙酯(36)的合成, 接着在原甲酸三乙酯的作用下, 制得2-(乙氧基亚甲基)-4, 4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(37), 最后与甲基肼反应合成重要的母核结构3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯(Scheme 10).该方法因其原料价廉、路线简短易操作、收率较高, 在随后的合成研究中被广泛地应用^{[7, 22, 23]}, 此外, 该路线也是目前工业上普通采用的方法^[24].

  图式 10

  

  图式 10.  以二氟乙酸酯类作为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑类化合物

  Scheme 10.  Synthesis of 3-CHF₂-pyrazoles by using difluoroacetates

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  同年该公司Rack等^[25]在上述工作的基础上, 利用三氟甲基烯酮38的脱氟氢化反应, 实现关键中间体37的合成, 随后与甲基肼环化以较好的收率制得3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯类化合物.使用该方法目标产物的区域选择性较好, 3-(二氟甲基)吡唑占比可达94% (Scheme 11).

  图式 11

  

  图式 11.  以二氟乙酸酯类作为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑类化合物

  Scheme 11.  Synthesis of 3-CHF₂-pyrazoles by using difluoroacetates

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  与此同时, 先正达公司^[7]报道以二氟甲基烯酮中间体37作为起始原料, 在甲基胺的作用下, 生成乙烯基胺类化合物40, 随后加入氯胺和氢化钠, 制得3, 4-二取代- 3-(二氟甲基)吡唑羧酸酯类化合物(Scheme 12).该方法虽然合成路线短, 收率较高, 但是氯胺(NH₂Cl)的现场制备及严格的温度控制影响其实际应用^[26].

  图式 12

  

  图式 12.  利用二氟乙酸酯衍生物构建3-(二氟甲基)吡唑类化合物

  Scheme 12.  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by using difluo- roacetate derivatives

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  2008年, 先正达公司^[7]尝试以二氟乙酸乙酯(26)作为底物, 直接与甲基肼反应, 制得二氟乙酰肼类化合物, 随后与丙炔酸酯通过环加成反应直接得到3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯(Scheme 13).该方法虽然路线短, 但是文中并未给出反应的收率和区域选择性.

  图式 13

  

  图式 13.  以二氟乙酸乙酯为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯

  Scheme 13.  Synthesis of 3-CHF₂-pyrazoles by using ethyl difluoroacetate

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  2010年, 该公司Bowden小组^[26]利用二氟乙酸甲酯35与水合肼反应制得二氟乙酰肼41, 通过多聚甲醛与钯碳的甲基化反应引入甲基, 随后与丙炔酸酯通过环化反应得到目标产物(Scheme 14).该反应虽然甲基化这一步收率较低, 而且环化反应没有给出收率, 但是文中提到可以拿到3-(二氟甲基)吡唑.

  图式 14

  

  图式 14.  利用水合肼实现3-(二氟甲基)吡唑类化合物的构建

  Scheme 14.  Construction of 3-(difluoromethyl)pyrazoles by methyl difluoroacetate

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  2011年, Dochnahl小组^[23]以二氟甲基烯酮中间体37作为起始原料, 在对甲苯磺酸的催化下, 与苯甲醛衍生的腙42反应, 以83%的收率拿到3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯.该方法虽然腙42制备较为复杂, 但是在反应体系中, 作者并未检测到异构体的存在, 具有良好的应用价值(Scheme 15).

  图式 15

  

  图式 15.  利用二氟甲基烯酮实现3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯的构建

  Scheme 15.  Construction of 3-CHF₂-pyrazole-4-carboxylate by using difluoroacetate derivatives

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  二氟氯甲基官能团也可以作为二氟甲基的来源, 反应后期通过还原脱氯即可得到二氟甲基官能团. 2011年, Langer课题组^[27]利用氯代二氟甲基羧酸酯衍生物43 (或44)与烷基肼作用, 合成了一系列二氟氯甲基吡唑类化合物45.随后在三丁基氢化锡和偶氮二异丁腈(AIBN)的作用下还原氢化, 制得3-(二氟甲基)吡唑类化合物46.该方法环化收率较高, 但是自由基脱氯反应收率较低, 此外文中并未提到区域选择性的问题(Scheme 16).

  图式 16

  

  图式 16.  利用二氟氯乙酸酯的衍生物构建3-(二氟甲基)吡唑类化合物

  Scheme 16.  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by using difluo- rochloroacetate derivatives

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  2012年, 索尔维集团Braun小组^[28]同样使用二氟氯甲基羧酸酯的衍生物47与甲基肼作用, 制得3-(氯二氟甲基)吡唑羧酸酯(90).随后在锌粉和氟化铯的作用下还原氢化, 制得3, 4-二取代-3-(二氟甲基)吡唑羧酸酯类化合物(Scheme 17).该方法虽然脱氯收率较高, 但是环化的区域选择性较差, 异构体5-(二氟甲基)吡唑比例可达15%.

  图式 17

  

  图式 17.  利用二氟氯乙酸酯衍生物合成3-(二氟甲基)吡唑类化合物

  Scheme 17.  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by using difluo- rochloroacetate derivatives

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  2008年, Sosnovskikh小组^[29]以含二氟甲基的1, 3二酮类化合物49为底物, 在低温下与甲基肼作用, 合成了一系列3, 4-二取代-3-(二氟甲基)吡唑酮类化合物50 (Scheme 18).该方法利用环状中间体很好的解决了异构体5-(二氟甲基)吡唑的产生, 具有良好的应用价值.

  图式 18

  

  图式 18.  利用1, 3二酮类化合物实现二氟甲基吡唑类化合物合成

  Scheme 18.  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by using 1, 3-di- ketones

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  从上面的总结可以看出, 利用生成的1, 3二羰基类化合物与肼类化合物的环化反应是构建3-(二氟甲基)吡唑环的有效方法.二氟乙酰卤也可以通过该方法实现3, 4-二取代-3-(二氟甲基)吡唑的构建.

  2005年, 拜尔农作物科学公司^[30]利用二氟乙酰卤作为氟源, 与N, N-二甲氨基丙烯酸酯(23)反应制得二氟甲基双羰基中间体24, 最后与甲基肼环化得到3-(二氟甲基)吡唑羧酸酯类化合物(Scheme 19a).该方法路线短, 收率高, 但是也存在一些问题.首先反应条件较为苛刻, 其次第二步环化反应中5-(二氟甲基)-吡唑异构体比例较高, 可达9%.随后, 巴斯夫公司科研人员^[31]对于该类合成方法进行补充, 利用二氟乙酰氟(51)作为氟源, 与3-(1-哌啶基)丙烯酸乙酯(52)反应制得二氟甲基双羰基中间体53, 随后与甲基肼环化得到3-(二氟甲基)吡唑羧酸酯类化合物(Scheme 19b).该方法相比前一路线, 合成过程中异构体副产物明显减少(比例降至3%), 反应收率提高至97%, 表现出良好的应用价值.

  图式 19

  

  图式 19.  以二氟乙酰卤作为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯

  Scheme 19.  Construction of 3-CHF₂-pyrazole-4-carboxylate by using difluoroacetyl halide

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  2008年, Zierke小组^[32]利用二氟乙酰氯(54)与乙基乙烯基醚反应, 制得二氟甲基丙烯酮中间体55, 随后直接加入甲基肼环化制得3-(二氟甲基)吡唑(6), 最后通过N-溴代琥珀酰亚胺的溴代反应得到4-溴-3-(二氟甲基)吡唑化合物57 (Scheme 20).该方法虽然各步反应收率较高, 但是5-(二氟甲基)吡唑(58)异构体比例较高, 达到30%.

  图式 20

  

  图式 20.  以二氟乙酰氯作为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯

  Scheme 20.  Construction of 3-CHF₂-pyrazole-4-carboxylate by using difluoroacetyl chloride

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  2009年, Pazenok小组^[33]以二氟乙酰氯作为氟源, 与N, N-二甲氨基丙烯酸酯反应制得二氟甲基双羰基中间体24, 与苯腙类化合物59通过双键的亲核取代反应, 制得二氟甲基腙类中间体60, 随后在对甲苯磺酸的作用下, 自环化得到3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯类化合物(Scheme 21).该方法很好地解决了反应区域选择性的问题, 以90%的收率得到单一构型的3-(二氟甲基)吡唑, 具有良好的应用价值.

  图式 21

  

  图式 21.  以二氟乙酰氯的衍生物为底物合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯

  Scheme 21.  Synthesis of 3-CHF₂-pyrazole-4-carboxylate with derivatives of difluoroacetyl chloride

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  2016年, 王明春小组^[34]利用腙类化合物与炔酸酯作用, 生成氨基丙烯酸酯类化合物61, 以二氟乙酰氯作为氟源, 反应得到二氟甲基腙类中间体60.随后在盐酸的作用下环化制得3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯类化合物(Scheme 22).与Pazenok小组路线相比, 该路线在反应后期引入二氟甲基, 减少氟损失.此外, 本方法也以较高的收率得到单一构型的目标产物.

  图式 22

  

  图式 22.  以二氟乙酰氯作为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯

  Scheme 22.  Construction of 3-CHF₂-pyrazole-4-carboxylate by using difluoroacetyl chloride

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  1.3   以含氟重氮类化合物作为氟砌块

  含氟重氮也是一种重要的含氟砌块, 含氟重氮主要是通过含氟胺类化合物的重氮化反应制得, 早在20世纪40年代已有相关报道^[35], 常被用于各种含氟杂环的构建^[36].

  2015年, 乌克兰Mykhailiuk课题组^[37]使用二氟乙胺、乙酸、亚硝酸叔丁酯在氯仿中加热回流合成了二氟重氮乙烷(63), 随后直接在体系中加入缺电子炔烃, 通过[3+2]环加成反应合成了一系列3-(二氟甲基)吡唑类化合物(Scheme 23).这种一锅法合成3-(二氟甲基)吡唑不需要使用催化剂, 也不需要分离危险试剂, 一经报道就引起了广泛的关注.

  图式 23

  

  图式 23.  二氟重氮用于3-(二氟甲基)吡唑类化合物合成

  Scheme 23.  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by using CHF₂- CHN₂

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  2016年, Koenigs小组^[38]把流动相技术应用于3-(二氟甲基)吡唑类化合物的合成(Scheme 24).该技术的应用使得二氟重氮乙烷的合成相对安全, 操作简便, 此外收率也得到相应的提高, 最高可达99%.

  图式 24

  

  图式 24.  流动相技术应用于3-(二氟甲基)吡唑类化合物的合成

  Scheme 24.  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by using the technology of continuous flow synthesis

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  2017年, Mykhailiuk小组^[39]利用二氟重氮乙烷与缺电子烯烃的[3+2]环加成反应, 合成了一系列二氟甲基吡唑啉类化合物66.该类化合物在加热条件下经二氧化锰氧化得到3-(二氟甲基)吡唑类化合物(Scheme 25).

  图式 25

  

  图式 25.  二氟重氮用于3-(二氟甲基)吡唑类化合物的合成

  Scheme 25.  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by using CHF₂- CHN₂

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  同年, Jamison小组^[40]使用流动相技术, 以二氟重氮乙烷为氟源成功得到联苯吡菌胺农药类似物(Scheme 26).作者首先利用二氟乙胺通过流动相技术制得二氟重氮乙烷, 随后在体系中通入三甲基硅基丙炔酸酯, 制得多取代的3-(二氟甲基)吡唑68.在四丁基氟化铵(TBAF)的作用下脱除三甲基硅基, 最后通过碘甲烷的甲基化反应制得3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯类化合物.上述报道3, 4-二取代-3-(二氟甲基)吡唑类化合物的构建都是基于关键中间体二氟重氮乙烷, 但是二氟重氮乙烷是一种不稳定的有毒气体, 难以储存和大量使用的特性, 对其进一步的开发应用有一定的限制.

  图式 26

  

  图式 26.  利用二氟重氮合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯类化合物

  Scheme 26.  Construction of 3-CHF₂-pyrazole-4-carboxylate by using CHF₂CHN₂

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  2018年, 马军安小组^[41]开发出一种新型二氟重氮试剂-苯砜基二氟重氮乙烷69, 作者利用含氟砌块与乙烯基砜70反应, 可制得单取代的含氟吡唑类化合物71.随后经过甲基化、脱除砜基保护和溴代制得4-溴-1-甲基-3-(二氟甲基)吡唑(57) (Scheme 27).利用重氮试剂苯砜基二氟重氮乙烷可以区域选择性的构建出3, 4-二取代-3-(二氟甲基)吡唑类化合物, 不会产生异构体.此外, 含氟重氮试剂在室温条件下为稳定的黄色液体, 便于储存使用.

  图式 27

  

  图式 27.  利用苯砜基二氟重氮乙烷合成3-(二氟甲基)吡唑类化合物

  Scheme 27.  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by using PhSO₂- CF₂CHN₂

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  1.4   其它含氟砌块

  二氟甲基炔酮类化合物也常被用于构建含二氟甲基环状化合物. 1989年Linderman小组^[42]利用二氟甲基丙炔酮(73)与水合肼反应, 实现了3-(二氟甲基)吡唑类化合物的构建(Scheme 28).作者认为该反应机理可能为:首先通过肼对炔烃的迈克尔环加成、或者通过肼对酮羰基的加成形成中间体, 随后通过芳构化反应实现3-(二氟甲基)吡唑的高区域选择性合成.

  图式 28

  

  图式 28.  利用二氟甲基炔酮实现二氟甲基吡唑的选择性合成

  Scheme 28.  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by using difluoromethylalkyne

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  1990年, Hamper小组^[43]在上述工作的基础上, 以二氟甲基丙炔酸酯(75)作为氟源, 与甲基肼作用制得含羟基的3-(二氟甲基)吡唑类化合物(Scheme 29).该反应虽然条件温和, 操作简便, 但是反应收率较低, 原料制备较困难.

  图式 29

  

  图式 29.  利用二氟甲基炔酸酯实现二氟甲基吡唑类化合物的合成

  Scheme 29.  Synthesis of 3-CHF₂-pyrazoles with difluoromethylalkynate

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  2008年, 先正达公司^[7]以1, 1-二氟丙酮78作为起始原料, 与甲基肼反应制得二氟甲基腙类中间体79, 在三氯氧磷的催化下, 环化制得3-(二氟甲基)吡唑醛类化合物, 最后经过双氧水的氧化实现3-(二氟甲基)吡唑羧酸类化合物的合成(Scheme 30).该方法虽然路线短, 操作简便, 但是1, 1-二氟丙酮价格昂贵(1 g/100 RMB), 反应收率较低, 且异构体含量较高分离困难, 需要进一步的优化.

  图式 30

  

  图式 30.  以1, 1-二氟丙酮作为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸

  Scheme 30.  Construction of 3-CHF₂-pyrazole-4-CO₂H by using 1, 1-difluoroacetone

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  四氟乙基二甲胺(TFEDMA), 因其可提供二氟甲基官能团, 也常被用做二氟甲基合成砌块^[44]. TFEDMA主要是通过廉价的四氟乙烯和二甲胺在低温条件下制得^[44a]. 2008年, Nett小组^[45]利用TFEDMA与甲氧基丙烯酸甲酯82反应制得Vinamidinium盐83 (1, 5-二氮杂戊二烯盐), 随后在甲基肼的作用下环化制得3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯(Scheme 31a).该反应路线较短, 而且可以拿到中等的收率, 但是异构体5-(二氟甲基)吡唑较多(13%).与此同时, 拜尔公司Pazenok小组^[46]以甲氧基丙烯酸乙酯(86)作为起始原料, 并延长第二步反应时间, 以86%总收率, 92:8的区域选择性制得3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯类化合物(Scheme 31b). 2009年该小组^[32]利用丙烯酸酯的衍生物89代替上述反应过程中的甲氧基丙烯酸酯和甲基肼, 直接与三氟乙基二甲胺硼酸盐(88)反应以94%收率制得3-(二氟甲基)吡唑类化合物(Scheme 31c).在反应过程中, 作者并未检测到异构体的产生, 此外该方法的路线短, 收率较高, 具有良好的工业应用价值.

  图式 31

  

  图式 31.  以TFEDMA为原料合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯

  Scheme 31.  Construction of 3-CHF₂-pyrazole-4-carboxylic acid by using TFEDMA

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  2010年, 巴斯夫Nett小组^[47]再次使用四氟乙基二甲胺作为氟源合成3, 4-二取代-3-(二氟甲基)吡唑类化合物, 与上述方法不同的是, 在合成Vinamidinium盐过程中加入了吡啶作为催化剂, 但是反应收率和异构体的控制并没有进一步的提高(Scheme 32).

  图式 32

  

  图式 32.  以四氟乙基二甲胺作为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑类化合物

  Scheme 32.  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by using TFEDMA

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  2.   总结与展望

  得益于3, 4-二取代-3-(二氟甲基)吡唑结构单元在医药领域的大量应用, 3, 4-二取代-3-(二氟甲基)吡唑类化合物的合成近年来取得一系列重要的进展.本文主要从四个方面简要介绍了3-(二氟甲基)吡唑类化合物合成的方法.从中可以看出, 二氟乙酸及其衍生物在3-(二氟甲基)吡唑类化合物合成中占据重要的地位, 利用含氟重氮作为含氟砌块, 因其无异构体产生、较少添加剂的使用, 也表现出优良性能.目前合成3, 4-二取代-3-(二氟甲基)吡唑类化合物的方法已经相对成熟但仍有不足, 例如:利用含氟酯、含氟酰卤、TFEDMA等氟源合成过程中异构化和收率的问题; 以氟化试剂作为氟源, 位点选择性以及收率的问题等.因此发展高效、专一性、价廉的方法实现3, 4-二取代-3-(二氟甲基)吡唑类化合物的合成仍具有重大的研究价值

  
  
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  图 1  含有3-(二氟甲基)吡唑骨架的药物分子

  Figure 1  Drug molecules containing 3-CHF₂-pyrazole skeleton

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  图式 1  以三乙胺三氢氟酸盐作为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯类化合物

  Scheme 1  Synthesis of 3-CHF₂-pyrazole-4-carboxylate by using Et₃N•3HF

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  图式 2  微波法实现3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯的合成

  Scheme 2  Synthesis of 3-CHF₂-pyrazole-4-carboxylate by microwave irradiation

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  图式 3  DAST用于3-(二氟甲基)吡唑类化合物的合成

  Scheme 3  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by using DAST

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  图式 4  以HF作为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸

  Scheme 4  Construction of 3-CHF₂-pyrazole-4-CO₂H by using HF

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  图式 5  3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯类化合物的合成

  Scheme 5  Synthesis of 3-CHF₂-pyrazole-4-carboxylate by direct difluoromethylation of pyrazole

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  图式 6  以氟化试剂DAST作为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸

  Scheme 6  Construction of 3-CHF₂-pyrazole-4-CO₂H by using DAST

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  图式 7  以二氟乙酸作为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯

  Scheme 7  Construction of 3-CHF₂-pyrazole-4-carboxylate by using CF₂HCO₂H

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  图式 8  通过含二氟甲基的1, 3二酮类化合物实现二氟甲基吡唑的构建

  Scheme 8  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by CHF₂-con- taining 1, 3-diketone compounds

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  图式 9  盐酸催化实现3-(二氟甲基)吡唑类化合物的构建

  Scheme 9  Hydrochloric acid-catalyzed synthesis of 3-CHF₂-pyrazoles

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  图式 10  以二氟乙酸酯类作为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑类化合物

  Scheme 10  Synthesis of 3-CHF₂-pyrazoles by using difluoroacetates

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  图式 11  以二氟乙酸酯类作为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑类化合物

  Scheme 11  Synthesis of 3-CHF₂-pyrazoles by using difluoroacetates

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  图式 12  利用二氟乙酸酯衍生物构建3-(二氟甲基)吡唑类化合物

  Scheme 12  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by using difluo- roacetate derivatives

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  图式 13  以二氟乙酸乙酯为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯

  Scheme 13  Synthesis of 3-CHF₂-pyrazoles by using ethyl difluoroacetate

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  图式 14  利用水合肼实现3-(二氟甲基)吡唑类化合物的构建

  Scheme 14  Construction of 3-(difluoromethyl)pyrazoles by methyl difluoroacetate

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  图式 15  利用二氟甲基烯酮实现3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯的构建

  Scheme 15  Construction of 3-CHF₂-pyrazole-4-carboxylate by using difluoroacetate derivatives

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  图式 16  利用二氟氯乙酸酯的衍生物构建3-(二氟甲基)吡唑类化合物

  Scheme 16  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by using difluo- rochloroacetate derivatives

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  图式 17  利用二氟氯乙酸酯衍生物合成3-(二氟甲基)吡唑类化合物

  Scheme 17  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by using difluo- rochloroacetate derivatives

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  图式 18  利用1, 3二酮类化合物实现二氟甲基吡唑类化合物合成

  Scheme 18  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by using 1, 3-di- ketones

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  图式 19  以二氟乙酰卤作为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯

  Scheme 19  Construction of 3-CHF₂-pyrazole-4-carboxylate by using difluoroacetyl halide

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  图式 20  以二氟乙酰氯作为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯

  Scheme 20  Construction of 3-CHF₂-pyrazole-4-carboxylate by using difluoroacetyl chloride

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  图式 21  以二氟乙酰氯的衍生物为底物合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯

  Scheme 21  Synthesis of 3-CHF₂-pyrazole-4-carboxylate with derivatives of difluoroacetyl chloride

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  图式 22  以二氟乙酰氯作为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯

  Scheme 22  Construction of 3-CHF₂-pyrazole-4-carboxylate by using difluoroacetyl chloride

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  图式 23  二氟重氮用于3-(二氟甲基)吡唑类化合物合成

  Scheme 23  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by using CHF₂- CHN₂

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  图式 24  流动相技术应用于3-(二氟甲基)吡唑类化合物的合成

  Scheme 24  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by using the technology of continuous flow synthesis

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  图式 25  二氟重氮用于3-(二氟甲基)吡唑类化合物的合成

  Scheme 25  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by using CHF₂- CHN₂

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  图式 26  利用二氟重氮合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯类化合物

  Scheme 26  Construction of 3-CHF₂-pyrazole-4-carboxylate by using CHF₂CHN₂

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  图式 27  利用苯砜基二氟重氮乙烷合成3-(二氟甲基)吡唑类化合物

  Scheme 27  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by using PhSO₂- CF₂CHN₂

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  图式 28  利用二氟甲基炔酮实现二氟甲基吡唑的选择性合成

  Scheme 28  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by using difluoromethylalkyne

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  图式 29  利用二氟甲基炔酸酯实现二氟甲基吡唑类化合物的合成

  Scheme 29  Synthesis of 3-CHF₂-pyrazoles with difluoromethylalkynate

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  图式 30  以1, 1-二氟丙酮作为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸

  Scheme 30  Construction of 3-CHF₂-pyrazole-4-CO₂H by using 1, 1-difluoroacetone

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  图式 31  以TFEDMA为原料合成3-(二氟甲基)吡唑-4-羧酸酯

  Scheme 31  Construction of 3-CHF₂-pyrazole-4-carboxylic acid by using TFEDMA

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  图式 32  以四氟乙基二甲胺作为氟源合成3-(二氟甲基)吡唑类化合物

  Scheme 32  Construction of 3-CHF₂-pyrazoles by using TFEDMA

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