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• 苄基异喹啉生物碱是一类重要的生物碱, 在植物中分布广泛^[1].例如Neolitacumonine (1a)^[2]、Mollinedine (1b)^[3]和Papaverine (1c)^{[3, 4]}(图 1)就是从多种植物中分离出来的典型天然苄基异喹啉生物碱, 而且苄基异喹啉生物碱1a~1c具有较好的生物活性^[5], 多年来化学家对它们的全合成产生了浓厚兴趣^[6].为了研究苄基异喹啉生物碱及其类似物的生理活性, 我们期望寻求一条苄基异喹啉生物碱的温和且高效的通用全合成路线.

  图 1

  

  图 1.  目标化合物苄基异喹啉生物碱1a~1c

  Figure 1.  Targeted benzylisoquinoline alkaloids 1a~1c

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  对于苄基异喹啉生物碱的新的通用合成路线, 反合成设计如Scheme 1所示.苄基异喹啉生物碱1由化合物A钯碳氢解苄位脱氧得到, 化合物A由化合物B乙酰化得到, 化合物B由化合物C羰基还原得到, 1-苯甲酰基异喹啉C由1-苄基二氢异喹啉D经铜催化氧化芳构化串联反应得到, 化合物D由酰胺E经Bischler-Napieral- ski反应环化得到, 酰胺E由芳基乙胺F和酰氯G反应得到, 胺F由芳香醛H经缩合还原两步反应得到, 酰氯G由相应的羧酸I氯化得到.

  图式 1

  

  图式 1.  苄基异喹啉生物碱的通用反合成设计路线

  Scheme 1.  General retrosynthetic analysis of benzylisoquinoline alkaloids

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  1.   结果与讨论

  根据反合成设计, 以3, 4-二甲氧基苯甲醛和胡椒醛为起始原料, 完成了三个苄基异喹啉生物碱1a~1c的全合成, 其合成路线如Scheme 2所示.

  图式 2

  

  图式 2.  异喹啉生物碱1a~1c的全合成

  Scheme 2.  Total syntheses of isoquinoline alkaloids 1a~1c

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  参照本实验室已有方法^[7], 醛经乙二胺(ethylene- diamine, EDA)催化与硝基甲烷发生缩合, 得到硝基烯烃2a和2b, 收率分别为89%和91%.然后2a和2b与氢化铝锂在四氢呋喃(THF)中回流反应, 双键和硝基同时还原得到2-芳基乙胺3a和3b^[8], 收率分别为87%和76%.然后胺和3 equiv.碳酸钾固体溶于二氯甲烷和水的混合溶液, 并于冰浴下加入相应的新鲜制备的酰氯(酰氯由2-芳基乙酸与2 equiv.的氯化亚砜在二氯甲烷中回流反应制得^[9]; 对于生物碱Neolitacumonine 1a, 因其结构中有酚羟基存在, 不利于后面的反应, 所以先对原料中的羟基用苄基进行保护^[10], 再继续反应).反应得到酰胺化合物4a~4c, 收率分别为85%、80%和82%.接下来化合物4a~4c和3 equiv.的三氯氧磷在乙酸乙酯中回流, 经过Bischler-Napieralski^[11]环化反应得到5a~5c.我们发现在室温下化合物5a~5c和5a'~5c'会发生互变异构, 很难通过柱层析分离, 所以它们不经分离直接进行下步反应.根据本实验室已有方法^[12], 互变异构化合物5a~5c和5a'~5c'与0.1 equiv.无水溴化铜、2 equiv. 1, 8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(1, 8-diazabi- cyclo[5.4.0]undec-7-ene, DBU)在二甲基亚砜溶液中于35 ℃下暴露于空气(氧气)中进行氧化芳构化反应, 即在铜催化和空气氧化的作用下实现苄位氧化和芳构化的串联反应, 从而得到1-苯甲酰基异喹啉6a~6c, 收率分别为84%、76%和82%.然后化合物6a~6c在比例为5:1的四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中, 室温下用3 equiv.的硼氢化钠还原羰基^[13]得到化合物7a~7c, 收率分别为93%、92%和93%.接下来化合物7a~7c和1.2 equiv.的乙酸酐、1.5 equiv.的三乙胺、0.1 equiv.的4-二甲氨基吡啶(4-Dimethylaminopyridine, DMAP)在乙酸乙酯溶液中反应, 羟基经乙酰基保护得到化合物8a~8c, 收率分别为94%、93%和94%.最后, 化合物8a~8c在比例为5:1的乙酸乙酯和乙酸的混合溶剂中, 60 ℃下反应经质量分数为10%的Pd/C催化氢解^[14], 发生苄位脱乙酰氧基反应得到目标苄基异喹啉生物碱1a~1c, 收率分别为88%、92%和91%.

  另外, 关于“苄位还原脱氧”的讨论如下:苄基异喹啉生物碱1可以由化合物6经黄鸣龙还原^[15]一步反应得到.例如, 将化合物6b和6c与3 equiv.的氢氧化钾和4 equiv.的水合肼在三甘醇(triethylene glycol)中195 ℃下反应, 得到化合物1b和1c, 收率分别为31%、33%.接着又依据相关文献^[16]利用改进的黄鸣龙反应进行尝试, 化合物6b和6c与1.3 equiv.的甲氧酰基肼在乙酸催化下乙醇中回流反应, 制得甲氧酰基腙中间体, 然后将其与4 equiv.的氢氧化钾在三甘醇中140 ℃下反应, 得到1b和1c, 收率分别为37%、40%.可以看到这两种一步直接还原脱氧的方法收率都不高, 而采用钯催化三步脱氧反应制备1b和1c, 收率分别为79%和80%, 相对而言后者方法更好.

  2.   结论

  本文研究了一条苄基异喹啉生物碱的新的通用合成路线, 从价廉易得的原料胡椒醛或3, 4-二甲氧基苯甲醛出发, 经8步反应, 分别以42%、37%和37%的总收率全合成得到苄基异喹啉生物碱Neolitacumonine、Mollinedine和Papaverine.此路线的关键反应是经铜催化、空气氧化1-苄基二氢异喹啉化合物制得1-苯甲酰基异喹啉6a~6c, 以及钯碳催化氢解脱苄位乙酰氧基二步反应, 具有环境友好且收率较高等优点.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  ¹H NMR和¹³C NMR光谱使用Bruker AM-400仪器测定, TMS为内标; 红外光谱使用Nicolet Magna IR-550光谱仪测定, 均采用KBr压片; MS光谱使用HP1100 LC-MS分光仪测定; 熔点使用Mel-TEMP Ⅱ熔点仪测定.实验所用试剂和溶剂均为分析纯, 柱层析使用硅胶为青岛化工生产.

  3.2   实验方法

  3.2.1   芳基乙胺化合物的制备

  硝基烯烃化合物2a、2b的制备:芳基甲醛(20.00 mmol)溶于硝基甲烷(30 mL), 然后加入乙二胺(12.0 mg, 0.2000 mmol)反应液升温回流5 h, 反应结束[TLC检测, 展开剂V(CH₂Cl₂):V(正己烷)=1:2]后, 减压浓缩得到棕黄色固体粗产物, 用甲醇进行漂洗得到黄色固体2a (3.438 g, 17.80 mmol)、2b (3.807 g, 18.20 mmol), 收率分别为89%、91%.其结构表征数据与文献^[7]一致.

  2-芳基乙胺化合物3a、3b的制备:冰浴条件下氢化铝锂(3.416 g, 90.00 mmol)悬浮于四氢呋喃(30 mL)中, 然后将化合物2a或3b (15.00 mmol)溶于四氢呋喃(30 mL), 缓慢滴加到上述悬浮液中, 搅拌20 min后升温至回流, 反应9 h后结束.冰浴冷却反应液至0~8 ℃, 缓慢向反应液中加水(5 mL), 再慢慢加入氢氧化钠水溶液(5 mL, 2 mol/L)并移至室温下搅拌1 h.反应液用布氏漏斗抽滤, 滤饼用四氢呋喃洗涤两次, 滤液合并减压浓缩, 得到黄色油状粗产物.然后将其制成氨基盐酸盐进行纯化, 再碱化得到纯净的黄色油状产物3a (2.156 g, 13.05 mmol)、3b (2.066 g, 11.40 mmol), 收率分别为87%、76%.其结构表征数据与文献^[8]一致.

  3.2.2   酰胺化合物4a~4c的制备

  将2-芳基乙酸(11.00 mmol)溶于二氯甲烷(25 mL), 然后冰水浴下加入氯化亚砜(2.617 g, 22.00 mmol), 滴加完毕后升温至回流, 搅拌反应4 h后结束, 减压蒸馏浓缩, 粗产物再加入10 mL二氯甲烷溶解, 得到酰氢化合物备用.

  将2-芳基乙胺化合物3 (10.00 mmol)和碳酸钾(4.146 g, 30.00 mmol)溶于二氯甲烷(20 mL)与水(10 mL)的混合溶剂中, 冰浴下缓慢加入制备好的酰氯化合物的二氯甲烷溶液(11.00 mmol, 10 mL), 继续搅拌反应1 h.反应结束后[TLC检测, 展开剂V(EtOAc):V(正己烷)＝1:1], 两相分离, 水层再用二氯甲烷(20 mL×2)萃取两次, 合并有机层, 无水硫酸镁干燥, 减压蒸馏去除溶剂得到粗产物固体, 用V(EtOH):V(H₂O)＝1:2的混合溶剂洗涤, 抽滤得到产物4a~4c.

  N-(3, 4-亚甲基二氧苯乙基)-2-(4-苄氧基苯基)乙酰胺(4a):白色固体3.310 g, 收率85%. m.p. 130~131 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.47~7.31 (m, 5H), 7.08 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 6.45 (dd, J＝7.9, 1.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.41~3.36 (m, 2H), 2.62 (t, J＝6.8 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.42, 158.17, 147.82, 146.21, 136.94, 132.46, 130.69 (2C), 128.75 (2C), 128.17, 127.59 (2C), 127.07, 121.69, 115.40 (2C), 109.12, 108.39, 100.99, 70.12, 42.98, 40.73, 35.23; IR (KBr) ν: 3244, 3063, 2905, 1630, 1552, 1508, 1447, 1350, 1247, 1173, 1015, 921, 813, 742, 696 cm^-1. HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₂₄NO₄ [M+ H]⁺: 390.1700, found 390.1707.

  N-(3, 4-亚甲基二氧苯乙基)-2-(3, 4-亚甲基二氧苯基)乙酰胺(4b):白色固体2.618 g, 收率80%. m.p. 124~125 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.73 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, J＝7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J＝1.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J＝7.9, 1.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.39~3.33 (m, 2H), 2.62 (t, J＝6.7 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.01, 148.06, 147.74, 146.89, 146.13, 132.30, 128.27, 122.64, 121.61, 109.72, 108.97, 108.60, 108.25, 101.19, 100.92, 43.39, 40.57, 35.08; IR (KBr) ν: 3294, 3070, 2904, 1645, 1545, 1502, 1490, 1443, 1363, 1250, 1189, 1040, 923, 858, 811 cm^-1.

  N-(3, 4-二甲氧基苯乙基)-2-(3, 4-二甲氧基苯基)乙酰胺(4c):白色固体2.947 g, 收率82%. m.p. 123~124 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.80 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.73~6.66 (m, 3H), 6.62 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 6.52 (dd, J＝8.1, 1.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.47 (s, 2H), 3.47~3.40 (m, 2H), 2.68 (t, J＝6.9 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.23, 149.21, 148.98, 148.26, 147.60, 131.02, 127.15, 121.58, 120.56, 112.36, 111.66, 111.40, 111.10, 55.83 (4C), 43.37, 40.57, 34.94; IR (KBr) ν: 3324, 3061, 2960, 2838, 1641, 1607, 1590, 1543, 1517, 1470, 1425, 1230, 1026, 856, 776, 704 cm^-1.

  3.2.3   1-苄基-3, 4-二氢异喹啉类化合物5a~5c的制备

  将酰胺化合物4 (10.00 mmol)溶于乙酸乙酯(40 mL)中, 再缓慢加入三氯氧磷(3.066 g, 20.00 mmol), 滴加完毕后反应液升温回流, 反应3 h后结束[TLC检测, 展开剂V(EtOAc):V(正己烷)＝1:1].减压蒸干溶剂, 加入二氯甲烷(40 mL), 用碳酸钾水溶液调节pH至弱碱性, 继续搅拌10 min, 两相分离, 水层再用二氯甲烷(20 mL×2)萃取, 合并有机层, 无水硫酸镁干燥, 减压蒸馏得到黄色固体, 直接进行下步反应.

  3.2.4   1-苯甲酰基-异喹啉化合物6a~6c的制备

  前一步制得的化合物5溶于二甲基亚砜(23 mL)中, 再加入1, 8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU) (3.045 g, 20.00 mmol)、溴化铜(0.2234 g, 1.000 mmol), 然后反应液在空气环境下35 ℃搅拌反应8~16 h, 反应结束[TLC检测, 展开剂V(EtOAc):V(正己烷)＝1:1]后, 加入二氯甲烷(40 mL)、质量分数为0.8%的稀氨水(100 mL), 两相分离, 水层再用二氯甲烷(20 mL×2)萃取, 合并有机层, 无水硫酸镁干燥, 减压蒸馏得到褐色油状物, 经快速柱层析分离(洗脱剂: CH₂Cl₂)得化合物6a~6c.

  (6, 7-亚甲基二氧基异喹啉基)(4-苄氧基苯基)甲酮(6a):白色固体3.221 g, 收率84%. m.p. 197~198 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-TFA) δ: 8.48 (d, J＝5.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J＝5.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.43~7.34 (m, 5H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.02 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 6.24 (s, 2H), 5.13 (s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-TFA) δ: 187.26, 164.87, 155.52, 151.69, 149.96, 139.33, 135.60, 133.15 (2C), 132.44, 128.76 (2C), 128.42, 127.98, 127.57 (2C), 123.91, 123.56, 115.41 (2C), 103.61, 103.56, 102.85, 70.51; IR (KBr) ν: 3060, 2916, 1649, 1597, 1571, 1498, 1465, 1419, 1383, 1251, 1040, 950, 869, 756, 699 cm^-1. HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₁₈NO₄ [M+H]⁺: 384.1230, found 384.1239.

  (6, 7-亚甲基二氧基异喹啉基)(3, 4-亚甲基二氧苯基)甲酮(6b):淡黄色固体2.442 g, 收率76%. m.p. 189~190 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃- TFA) δ: 8.42 (d, J＝6.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J＝6.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (dd, J＝8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.07 (s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-TFA) δ: 186.51, 156.01, 154.49, 151.99, 149.28, 149.04, 139.71, 131.67, 129.50, 129.12, 124.15, 123.51, 108.55, 108.50, 103.81, 103.73, 102.69 (2C); IR (KBr) ν: 3075, 2902, 1654, 1600, 1557, 1495, 1466, 1332, 1272, 1251, 1040, 961, 927, 857, 745, 622 cm^-1. HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₂NO₅ [M+H]⁺: 322.0710, found 322.0710.

  (6, 7-二甲氧基异喹啉基)(3, 4-二甲氧基苯基)甲酮(6c):白色固体2.898 g, 收率82%. m.p. 209~210 ℃ (lit.^[8] 209~210 ℃). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.44 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (dd, J＝8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.85 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 3.92 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 194.02, 153.80, 153.73, 153.18, 151.01, 149.04, 140.09, 133.96, 129.94, 126.93, 122.87, 121.27, 111.90, 109.94, 104.84, 104.07, 56.11 (2C), 56.02 (2C); IR (KBr) ν: 2971, 2934, 2836, 1657, 1582, 1505, 1460, 1324, 1269, 1227, 1140, 1025, 860, 749, 636 cm^-1.

  3.2.5   化合物7a~7c的制备

  将化合物6 (10.00 mmol)溶于四氢呋喃(30 mL)和甲醇(6 mL)的混合溶剂, 缓慢加入硼氢化钠(1.135 g, 30.00 mmol)搅拌反应2 h, 反应结束[TLC检测, 展开剂V(EtOAc):V(正己烷)＝1:2]后, 减压浓缩溶剂, 加入乙酸乙酯(40 mL)和水(20 mL), 搅拌至气泡不再产生.两相分离, 水层再用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取, 合并有机层, 无水硫酸镁干燥, 减压蒸干溶剂得到白色固体.用V(EtOH):V(H₂O)＝1:1混合溶剂洗涤, 得到化合物7a~7c.

  (6, 7-亚甲基二氧基异喹啉基)(4-苄氧基苯基)甲醇(7a):白色固体3.584 g, 收率93%. m.p. 206~208 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.38 (d, J＝5.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J＝5.3 Hz, 1H), 7.39~7.28 (m, 5H), 7.22 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.00 (s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃-TFA) δ: 159.33, 156.09, 155.64, 151.26, 139.08, 136.43, 131.24, 129.49, 129.02 (2C), 128.61 (2C), 128.12, 127.46 (2C), 123.11, 122.01, 115.50 (2C), 103.97, 103.56, 102.28, 71.09, 69.95; IR (KBr) ν: 3307, 3038, 2915, 1607, 1586, 1501, 1466, 1382, 1233, 1033, 938, 860, 753, 705 cm^-1. HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₂₀NO₄ [M+H]⁺: 386.1387, found 386.1389.

  (6, 7-亚甲基二氧基异喹啉基)(3, 4-亚甲基二氧苯基)甲醇(7b):白色固体2.974 g, 收率92%. m.p. 169~170 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.35 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.86 (dd, J＝7.9, 1.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.86 (d, J＝8.8 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 156.81, 150.69, 148.39, 147.94, 147.26, 139.24, 137.40, 135.16, 122.25, 121.48, 120.63, 108.33, 107.86, 103.24, 101.76, 101.05, 100.80, 72.20; IR (KBr) ν: 3350, 3069, 2907, 1587, 1499, 1489, 1465, 1322, 1270, 1252, 1035, 981, 936, 869, 650 cm^-1.

  (6, 7-二甲氧基异喹啉基)(3, 4-二甲氧基苯基)甲醇(7c):白色固体3.305 g, 收率93%. m.p. 135~136 ℃ (lit.^[6c] 135~137 ℃). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.38 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (dd, J＝8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J＝3.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 156.57, 152.64, 149.81, 149.32, 148.74, 138.88, 136.24, 133.52, 120.95, 120.21, 119.82, 110.94, 110.57, 105.25, 103.23, 72.61, 56.03, 55.87, 55.81 (2C); IR (KBr) ν: 3340, 3064, 2940, 2838, 1620, 1569, 1511, 1403, 1322, 1272, 1236, 1160, 1135, 1065, 1020, 885, 862, 762, 655 cm^-1.

  3.2.6   化合物8a~8c的制备

  将化合物7 (5.000 mmol)溶于乙酸乙酯(15 mL), 冰水浴下加入乙酸酐(0.6130 g, 6.000 mmol)、三乙胺(0.7589 g, 7.500 mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP) (0.0611 g, 0.5000 mmol), 加完后反应瓶移至室温, 搅拌反应3 h后结束[TLC检测, 展开剂V(EtOAc):V(正己烷)＝1:2].加入水(10 mL)两相分离, 水层再用乙酸乙酯萃取(10 mL×2), 合并有机层, 无水硫酸镁干燥.减压蒸馏得到淡黄色油状物, 经柱层析[洗脱剂V(EtOAc):V(正己烷)＝1:4]分离得到白色固体产物8a~8c.

  (6, 7-亚甲基二氧基异喹啉基)(4-苄氧基苯基)甲基乙酸酯(8a):白色固体2.009 g, 收率94%. m.p. 150~152 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.43 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (d, J＝5.9 Hz, 1H), 7.41~7.34 (m, 7H), 7.34~7.28 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.04 (dd, J＝7.6, 1.0 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.22 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.52, 158.81, 155.22, 150.42, 148.51, 141.19, 136.80, 135.32, 130.63, 129.23 (2C), 128.61 (2C), 128.03, 127.49 (2C), 122.97, 120.40, 114.90 (2C), 103.25, 101.69, 100.90, 75.41, 69.98, 21.32; IR (KBr) ν: 3033, 2918, 1730, 1608, 1587, 1507, 1468, 1371, 1228, 1033, 937, 860, 752, 702 cm^-1. HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₂₂NO₅ [M+H]⁺: 428.1492, found 428.1491.

  (6, 7-亚甲基二氧基异喹啉基)(3, 4-亚甲基二氧苯基)甲基乙酸酯(8b):白色固体1.699 g, 收率93%. m.p. 179~180 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.41 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J＝4.8 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J＝8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J＝5.2 Hz, 2H), 5.90 (d, J＝4.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.41, 154.97, 150.44, 148.55, 147.86, 147.63, 141.17, 135.32, 132.05, 122.94, 121.56, 120.47, 108.35, 108.26, 103.25, 101.71, 101.22, 100.78, 75.44, 21.30; IR (KBr) ν: 3052, 2891, 1721, 1584, 1500, 1465, 1370, 1267, 1233, 1036, 976, 950, 879, 637 cm^-1. HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₆NO₆ [M+H]⁺: 366.0972, found 366.0976.

  (6, 7-二甲氧基异喹啉基)(3, 4-二甲氧基苯基)甲基乙酸酯(8c):白色固体1.868 g, 收率94%. m.p. 156~157 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.43 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (dd, J＝11.2, 1.9 Hz, 2H), 6.80 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.50, 154.52, 152.52, 149.95, 149.10 (2C), 140.80, 133.69, 130.80, 121.63, 120.49, 119.65, 111.02, 110.81, 105.34, 103.00, 75.48, 56.02, 55.99, 55.88, 55.85, 21.32; IR (KBr) ν: 3075, 2936, 2836, 1727, 1620, 1593, 1514, 1454, 1373, 1344, 1236, 1159, 1139, 1025, 871, 815, 724 cm^-1. HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₂₄NO₆ [M+H]⁺: 398.1598, found 398.1593.

  3.2.7   苄基异喹啉生物碱1a~1c的制备

  将化合物8 (5.000 mmol)溶于乙酸乙酯(20 mL), 加入质量分数为10%的Pd/C (0.2000 g)、乙酸(4 mL), 反应瓶密闭抽真空通入氢气60 ℃反应10~20 h反应结束[TLC检测, 展开剂V(EtOAc):V(正己烷)＝1:3], 滤除固体, 滤液中加入碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性, 两相分离, 水层再用乙酸乙酯萃取(20 mL×2), 合并有机层无水硫酸镁干燥, 减压蒸馏得到黄色油状物, 柱层析[洗脱剂V(EtOAc):V(正己烷)＝1:4]纯化得到纯净产物1a~1c.

  1-(4-羟基苄基)-6, 7-亚甲基二氧基异喹啉(Neolitacu- monine 1a)^[2b]:得白色固体1.625 g, 收率88%. m.p. 200~202 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.25 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.66 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.17 (s, 2H), 4.38 (s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 158.42, 155.34, 150.05, 148.05, 140.76, 134.48, 129.86, 129.32 (2C), 123.31, 119.12, 115.01 (2C), 102.79, 101.79, 101.54, 40.26; IR (KBr) ν: 3420, 2918, 1609, 1583, 1514, 1467, 1244, 1037, 950, 866 cm^-1.

  1-(3, 4-亚甲基二氧基苄基)-6, 7-亚甲基二氧基异喹啉(Mollinedine 1b):白色固体1.414 g, 收率92%. m.p. 172~174 ℃ (lit.^[6h] 168~169 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.34 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.75~6.67 (m, 3H), 6.04 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.44 (s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 158.00, 150.36, 148.33, 147.72, 145.98, 141.28, 135.05, 133.25, 124.19, 121.41, 119.49, 109.00, 108.28, 103.16, 101.80, 101.58, 100.86, 42.06; IR (KBr) ν: 2917, 1582, 1495, 1466, 1443, 1253, 1216, 1033, 923, 855, 778 cm^-1.

  1-(3, 4-二甲氧基苄基)-6, 7-二甲氧基异喹啉(Papave- rine 1c):白色固体1.544 g, 收率91%. m.p. 147~149 ℃ (lit.^[6c] 145~147 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.34 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.83~6.78 (m, 2H), 6.74 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 157.71, 152.51, 149.83, 149.01, 147.51, 140.73, 133.52, 132.13, 122.91, 120.49, 118.78, 111.83, 111.14, 105.28, 104.19, 56.01, 55.85 (2C), 55.79, 42.09; IR (KBr) ν: 2938, 2836, 1617, 1589, 1564, 1507, 1416, 1343, 1262, 1235, 1156, 1141, 1027, 985, 862, 823 cm^-1.

  3.2.8   经黄鸣龙还原制备1b~1c

  黄鸣龙法:将化合物6b或6c (3.000 mmol)溶于三甘醇(10 mL), 加入氢氧化钾(0.5049 g, 9.000 mmol)、85%的水合肼(7.067 g, 12.00 mmol), 120 ℃下反应1.5 h并使反应瓶中的水蒸除, 然后升温至195 ℃, 约4 h反应结束[TLC检测, 展开剂V(EtOAc):V(正己烷)＝1:2].反应液冷却至室温, 加入水(20 mL)和乙醚(20 mL)分离, 水层再用乙醚萃取(30 mL×2), 合并有机层, 无水硫酸镁干燥, 减压蒸馏去除溶剂, 得到黄色油状物, 柱层析[洗脱剂V(EtOAc):V(正己烷)＝1:4]纯化得到纯净产物1b (0.2858 g, 0.9300 mmol)、1c (0.3360 g, 0.9900 mmol), 收率分别为31%、33%.

  改进法:将化合物6b或6c (3.000 mmol)溶于乙醇(10 mL), 加入甲氧酰基肼(0.3513 g, 3.900 mmol)和几滴乙酸, 升温至回流反应12 h, 蒸干溶剂快速柱层析, 分离得到中间体腙.另取一反应瓶, 加入氢氧化钾(0.6733 g, 12.00 mmol)和三甘醇(10 mL), 升温至100 ℃, 然后加入制得的中间体腙, 继续升温至140 ℃, 约5 h后反应结束[TLC检测, 展开剂V(EtOAc):V(正己烷)＝1:2].反应液冷却至室温, 加入水(20 mL)和乙醚(20 mL)分离, 水层再用乙醚萃取(30 mL×2), 合并有机层, 无水硫酸镁干燥, 减压蒸馏去除溶剂得到黄色油状物, 柱层析[洗脱剂V(EtOAc):V(正己烷)＝1:4]纯化得到纯净产物1b 0.3411 g、1c 0.4073 g, 收率分别为37%、40%.

  辅助材料(Supporting Information)  化合物1和4~8的¹H NMR和¹³C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  
  
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  图 1  目标化合物苄基异喹啉生物碱1a~1c

  Figure 1  Targeted benzylisoquinoline alkaloids 1a~1c

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  图式 1  苄基异喹啉生物碱的通用反合成设计路线

  Scheme 1  General retrosynthetic analysis of benzylisoquinoline alkaloids

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  图式 2  异喹啉生物碱1a~1c的全合成

  Scheme 2  Total syntheses of isoquinoline alkaloids 1a~1c

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