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• 三嗪化合物^[1a]是一类重要的含氮杂环化合物, 普遍存在于自然界中^{[1b, 1c]}, 并且多为生物活性分子, 在医药和农药化学领域中具有巨大的应用潜力.其中, 1, 2, 4-三嗪是一种用途广泛的中间体, 可用于构筑各种氮杂环类衍生物^[2a~2d], 如Scheme 1a所示, 1, 2, 4-三嗪环可进一步与炔烃、烯烃、烯胺和酮等化合物合成吡啶类分子来构筑含氮桥环化合物^[2e~2l], 其中与张力烯烃(如TCO)或炔烃的反应可应用于生物正交试验.此外, 还可作为与锕系元素(Ⅲ)选择性络合的金属配体6以及DNA荧光探针7 (Scheme 1b). 1, 2, 4-三嗪含有多个不饱和位点, 可以通过氢化或加成等反应, 得到具有平面或椅式等构型的三嗪类化合物, 因此是一类重要的化学合成子.

  图式 1

  

  图式 1.  经由1, 2, 4-三嗪环合成的衍生物

  Scheme 1.  Derivatives synthesized via a 1, 2, 4-triazine ring

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  1, 2, 4-三嗪还具有多种生物活性^[3a~3g]如抗癫痫、抗癌、抗糖尿病、抗疟疾、抗真菌以及保护神经元细胞的作用^[4], 并且可以作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂^[5a]与新型乙酰胆碱酯酶抑制剂^[5b]等来治疗抑郁症和阿尔兹海默症等中枢神经系统疾病.目前已普遍使用的药物如抗肿瘤药替扎拉明(Tirapazamine)^[6a]、抗癫痫药拉莫三嗪(Lamotrigine)^[6b]和抗生素头孢曲松钠(Ceflriaxone Sodium)^[6c]等均含有1, 2, 4-三嗪骨架结构(图 1).

  图 1

  

  图 1.  含有1, 2, 4-三嗪环的药物活性分子

  Figure 1.  Pharmaceutically active molecule containing 1, 2, 4-triazine ring

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  替拉扎明(Tirapazamine)可通过在乏氧细胞中分解成自由基而损伤DNA产生细胞毒效应, 从而杀死癌细胞.如Scheme 2a, 替拉扎明主要的合成工艺路线虽然高效, 然而底物种类少, 不适用于衍生药物的合成与改良^[7].拉莫三嗪经典的合成方法如Scheme 2b所示, 以2, 3-二氯甲苯为起始原料, 经强酸氧化、酰化等反应后, 再由氢氧化钾处理发生闭环反应制得拉莫三嗪^[8].然而该方法涉及到剧毒物质氰化物以及强酸、强碱的使用, 为工业生产带来了一定的安全风险.头孢曲松钠(Ceflriaxone Sodium)属于β-内酰胺类抗生素, 具有低毒、广谱和不易过敏等优点.其目前可通过化学半合成方法制备(Scheme 2c), 由7-氨基头孢烷酸(7-ACA)与三嗪(TTZ)偶联得到7-氨基头孢三嗪(7-ACT), 之后再与AE-活性酯反应得到头孢曲松钠(CTR)^[9].工业生产中, 合成路线决定了生产成本和生产规模, 实现新型工业化需要发展绿色安全的原料和催化剂.综上所述, 基于三嗪化合物是一类重要的有机合成子并且具有广泛的药理作用, 因此发展三嗪环的高效合成方法具有重要的研究意义.

  图式 2

  

  图式 2.  含有三嗪环骨架药物的合成方法

  Scheme 2.  Synthetic method containing triazine ring skeleton drug

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  经典的合成1, 2, 4-三嗪化合物的方法如Scheme 3所示: (ⅰ) 1, 4-二酮与肼的反应^[10a]; (ⅱ)氨基腙与1, 2-二酮的缩合反应^[10b]; (ⅲ)过量的乙酰基腙与α-溴代酮的偶联反应^[10c]; (ⅳ) α-酮肟、腙和醛的脱水环化反应^[10d].但是大部分的合成方法都具有底物种类有限, 制备繁琐, 反应条件苛刻以及区域选择性差等问题.

  图式 3

  

  图式 3.  1, 2, 4-三嗪经典合成方法

  Scheme 3.  Classical synthesis method of 1, 2, 4-triazine

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  随着绿色发展理念的深入人心, “环境友好”和“步骤与原子经济性高”的有机合成技术越来越受到现代化工、医药与材料行业的关注.近几年, 过渡金属催化合成含氮杂环化合物的反应在国内外有了较大的进展^[11a], 包括铱、钯等过渡金属借助一些生物大分子或有机手性配体作为催化剂^[11a~11d].此外, 在最近的一些报道中, 利用非金属催化剂和氧化剂, 在碱性环境中也可以高效地合成三嗪类化合物.使用过渡金属或非金属化合物作为催化剂, 同时利用串联反应, 可以降低成本, 减少合成步骤, 简化后处理, 提高收率, 目前在许多化合物的合成中都有所应用^[12~15].因此, 本文主要综述了近年来1, 2, 4-三嗪化合物的串联合成方法进展与其在各领域的应用.

  1.   过渡金属催化合成1, 2, 4-三嗪化合物

  2013年, 郭红超与胡向平小组^[16]合作发现, 以亚甲胺叶立德与偶氮甲碱亚胺作为原料, 在手性铜盐和手性P, N配体^[17]共同作用下, 于－5 ℃的二氯甲烷溶液中发生[3+3]环加成反应, 以良好至优秀的分离收率得到1, 2, 4-三嗪类衍生物.研究发现, 二茂铁基手性P, N配体种类对反应选择性影响较大, 如图 2所示, 经筛选发现使用L2配体, ee值可达到96%.

  图 2

  

  图 2.  二茂铁手性P, N配体

  Figure 2.  Ferrocenyl P, N ligands

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  此外, 该反应效果受取代基吸/供电子效应影响.当R¹为常见的吸电子基团或带有给电子基团的芳基时, 反应均有较高的收率和选择性, 但当R¹为脂肪链时, 不发生反应. R²对反应的影响较为复杂, 如Eq. 1, 连有给电子取代基的芳基会使反应的收率下降, 当R²含有吸电子基团时, 作者认为可能由于几个连续基团会产生较大的位阻, 邻位取代的芳基降低了反应选择性, 而间位和对位取代的芳基较大地提高非对应异构体选择性.

  (1)

  作者还发现所得产物用酸处理时, 能以95%的收率得到产物的非对映异构体, 但是光学纯度会有所降低(Eq. 2).

  (2)

  2014年, 刘群小组^[18]以催化量的铜盐使α-异氰化物与1, 3-偶氮甲亚胺发生[3+3]交叉环加成反应, 反应在1 h内即可完成.除了主产物以外, 同时还会生成多取代的吡咯产物, 使用作者所述的最优方法, 以良好到优秀的收率得到三嗪产物(Eq. 3).此外, 作者发现R¹为4-硝基苯基时没有得到目标产物, 可能由于较大的空间位阻影响, 而R³和R⁴则有很好的基团耐受性.反应的机理为:异氰基乙酸酯16a在CuI和1, 8-二氮杂环十一烯(DBU)存在下, 形成α-铜酰异氰化物20或互变异构体19.然后, 20或21与亚胺17a进行亲核加成反应形成中间体22, 异腈插入N—Cu键得到亚氨基-铜中间体23, 然后质子化得到1, 2, 4-三嗪18aa (Scheme 4).

  (3)

  图式 4

  

  图式 4.  铜盐催化异氰酸酯与1, 3-偶氮甲亚胺可能的反应机理

  Scheme 4.  Possible reaction mechanism between isocyanate and 1, 3-azomethyleneimine catalyzed by copper salt

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  该小组还尝试以邻炔基苯磺酰肼24为原料, AgOTf为催化剂, 在二氯乙烷(DCE), 60 ℃条件下原位生成硝基喹啉鎓叶立德中间体25, 再与异氰化物16a在DBU催化下反应, 得到三嗪化合物26 (Scheme 5). R基可以为各种取代的芳环和烷基等, 有中等至优秀的分离收率.总的来说, 使用上述的两种催化体系, 能从易得的原料异氰化物简单快速合成各种1, 2, 4-三嗪衍生物, 同时具有高区域选择性和底物基团耐受性.

  图式 5

  

  图式 5.  三氟甲烷磺酸银催化过程

  Scheme 5.  Silver trifluoromethanesulfonate catalytic process

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  2018年, 宣俊与肖文精小组^[19]提出以邻炔基苯磺酰肼及α-卤代酰胺为原料合成三嗪化合物, 在10 mol% AgOTf催化及碳酸钾(2 equiv.)存在条件下, 分别原位生成C, N-环偶氮甲亚胺及氮杂-氧基阳离子活性化合物, 再经历[3+3]环加成得到三嗪化合物(Scheme 6).该反应实现了以原位生成的活性化合物作为反应的中间体, 最高可达到97%的分离收率, 其中副产物为卤代物.

  图式 6

  

  图式 6.  原位生成三嗪化合物过程

  Scheme 6.  In situ formation of triazine compounds

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  作者将R¹替换为了各种取代的磺酰基, 给电子(Me)和吸电子基团(F, Cl, CN, NO₂)都可以被成功地引入苯磺酰基部分苯环的邻位或对位, 以优秀的收率(82%~97%)得到相应的环加成产物.该反应没有明显的电子效应和位阻效应.然而, 以大位阻的2, 4, 6-三甲基苯磺酰基取代的酰肼为底物时, 反应无法发生.此外, R²为丁基和环丙基等烷基取代基仍然有80%~90%的分离收率.作者在对底物α-卤代酰胺拓展中发现, R⁵位置上的烷氧基是发生[3+3]环加成反应所必须的基团.

  该方法利用可原位生成活性中间体的底物作为反应原料, 能够以良好至优秀的产率获得异喹啉-稠合三嗪衍生物.作者又在此三嗪环结构的基础上合成了具有潜在生物活性的1-氨基异喹啉衍生物33 (Eq. 4).

  (4)

  2019年, 马军安小组^[20]使用银催化三氟重氮乙烷(34)和甘氨酸亚胺35, 通过[3+3]偶极环加成反应得6-三氟甲基四氢-1, 2, 4-三嗪36, 再经过2, 3-二氯-5, 6-二氰对苯醌(DDQ)氧化脱氢后得到6-三氟甲基-1, 2, 4-三嗪37 (Scheme 7).

  图式 7

  

  图式 7.  银催化的[3+3]偶极环加成反应

  Scheme 7.  Silver-catalyzed [3+3] dipolar cycloaddition reaction

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  为了阐明这种[3+3]偶极环加成反应的机理, 作者设计了几个同位素标记实验.如Scheme 8所示, 分别使用氘标记的三氟重氮乙烷D₁-34和甘氨酸亚胺D₂-35a在标准条件下反应, 作者发现四氢三嗪环(D₁-36a, D₂-36a)的C(5)和C(6)位的氘与氢的比率与起始原料的相同, 表明在反应过程中C(5)和C(6)位没有发生C—H键断裂.然后通过使用酯基α位氘代的甘氨酸亚胺D₃-35a作为反应物, 在四氢三嗪环D₃-36a的N(1)和N(2)位上没有氘引入.此外, 在反应体系中加入D₂O后, 检测到了N(1)和N(2)位氘代四氢三嗪D₄-36a.因此, 环加成物的N(1)和N(2)位与水之间存在质子交换.作者还通过¹⁹F NMR发现反应过程可能存在含氟中间体.

  图式 8

  

  图式 8.  机理实验

  Scheme 8.  Mechanism experiment

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  根据上述机理实验, 反应可能的过程为:在AgOAc和Cs₂CO₃存在下, 甘氨酸亚胺38最初转化为银配位的烯醇化物39; 随后烯醇化物39和三氟重氮乙烷34发生[3+3]偶极环加成反应, 通过一个椅式的六元过渡态(TS)得到六元环复合物40; 随后发生一次1, 3-氢迁移反应, 同时由CsHCO₃提供质子, 再通过一次1, 3-氢迁移反应得到最终产物42 (Scheme 9).该方法可用于制备含有三氟甲基的高官能团化1, 2, 4-三嗪, 此外, 作者发现所得三嗪产物具有高反应活性, 可用于生物正交试剂合成.

  图式 9

  

  图式 9.  可能的反应过程

  Scheme 9.  Possible reaction process

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  2009年, 王彦广和林旭锋小组^[21]发现, 以氮杂环丙烷与腙为底物, 在Cu(OTf)₂催化下, 可以实现亲核开环/分子间串联氧化氨化反应, 以中等到良好的收率得到四氢-三嗪类化合物, 反应以空气中的氧气为氧化剂, 水作为副产物(Eq. 5).反应过程涉及铜催化的亲核开环反应和铜催化的分子内C—H酰胺化反应, 在有氧条件下通过Cu(Ⅱ)催化的N-甲苯磺酰肼和腙的串联反应, 一锅合成四氢-1, 2, 4-三嗪.此外, 使用廉价的铜催化剂和空气作为理想的氧化剂是该方法的一个巨大优势.

  (5)

  反应可能机理如Scheme 10所示, 首先二价铜催化的氮杂环丙烷43a和腙44a发生区域选择性亲核开环反应, 生成α-肼基胺类中间体47.然后有两种可能的反应途径: (1)铜催化的直接氧化酰胺化得到四氢-1, 2, 4-三嗪49(途径A); (2)亲核加成得到六氢-1, 2, 4-三嗪48, 然后再于铜和空气作用下氧化得到四氢-1, 2, 4-三嗪49(路径B).作者发现, 在无空气条件下, 即便有Cu(OTf)₂存在, α-肼基胺47不能转化为终产物49或六氢-1, 2, 4-三嗪48, 用NaH处理α-肼基胺, 也没有六氢-1, 2, 4-三嗪生成, 并且所投入体系中的α-肼基胺都可以被回收.作者认为这些结果表明六氢-1, 2, 4-三嗪可能不是反应中间体, 途径A是最可能的反应过程.

  图式 10

  

  图式 10.  两种可能的反应过程

  Scheme 10.  Two possible reaction processes

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  同年, Moody小组^[22]利用铜卡宾, 通过对酰肼的N—H的插入反应来合成1, 2, 4-三嗪化合物(Scheme 11).反应先通过α-重氮-β-羰基酯对酰肼的N—H插入反应得到52, 随后与氨发生芳构化反应得到1, 2, 4-三嗪化合物53.之后可继续与降冰片等发生Diels-Alder反应合成吡啶类化合物54.

  图式 11

  

  图式 11.  铜(Ⅱ)催化N—H插入合成1, 2, 4-三嗪化合物

  Scheme 11.  Copper(Ⅱ) catalyzed N—H insertion synthesis of 1, 2, 4-triazine compounds

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  2017年, 翁志强小组^[23]以炔与叠氮化合物为原料, 在三氟乙酸酐促进下, 中断CuI催化的Click反应, 实现了3-三氟甲基-1, 2, 4-三嗪酮类化合物的合成(Scheme 12).该反应是基于三氟乙酰基强吸电子性的特点, 将其引入到Click反应中间体上, 诱导该三氮唑中间体发生氮-氮键断裂开环, 再与三氟乙酸发生亲核加成, 最后发生自身环化反应后再进行缩合和芳构化生成3-三氟甲基-1, 2, 4-三嗪酮类化合物.反应官能团耐受性高, 底物普适性好, 产物收率高.

  图式 12

  

  图式 12.  通过中断点击化学过程合成1, 2, 4-三嗪

  Scheme 12.  Synthesis of 1, 2, 4-triazine by interrupting click chemistry

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  为了研究反应机理, 作者直接使用三氮唑为底物来合成三嗪产物, 发现在相同条件下反应不能进行, 说明1, 2, 3-三唑化合物不是反应的中间体.此外, 在自由基抑制剂如2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-氧化物(TEMPO)存在下, 环加成反应仍可以顺利实现, 反应收率没有明显变化.说明此类反应不是自由基机理.

  因此, 作者提出可能的机理如Scheme 13所示:通过Cu(Ⅰ)乙炔化物与叠氮化物的环加成反应生成5-铜(Ⅰ)三唑59, 59再被三氟乙酸酐三氟乙酰化形成N-三氟乙酰化铜(Ⅰ)三唑60.因为N-三氟乙酰基的强吸电子性质而不稳定, 60开环得到烯酮亚胺61, 61再与三氟乙酸进行亲核加成得到62, 随后经过分子内环化得到63.最后63发生缩聚和芳构化得到3-三氟甲基取代的1, 2, 4-三嗪酮产物58. 2019年, 作者^[24]在此工作的基础上进一步得到了3-全氟烷基取代的1, 2, 4-三嗪酮, 例如3-五氟乙基化和3-七氟丙基化产物.

  图式 13

  

  图式 13.  可能的反应机理

  Scheme 13.  Possible reaction mechanism

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  2017年, 邓卫平小组^[25]直接以三氮唑为原料, 在5 mol%铑催化下与N-乙酰基腙反应, 三氮唑开环氧化/重排/偶联得到腙类化合物中间体, 再在酸或碱催化下得到3, 6-二取代或3, 5, 6-三取代三嗪化合物(Scheme 14).

  图式 14

  

  图式 14.  铑催化的环化/氧化反应

  Scheme 14.  Ruthenium catalyzed cyclization/oxidation

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  在使用20 mol%对甲苯磺酸(PTSA)作为第二步反应的催化剂时, 各种取代的N-苯甲酰腙与三唑可以获得中等至优秀的分离收率, 在邻位具有取代基的N-苯甲酰腙为底物时可以有更好的收率, 而4-吡啶基取代的腙未得到目标化合物.对于各种三唑的不同取代基团, 作者发现C(4)由芳基取代的三唑在铑催化和水解步骤中以良好的收率得到相应的产物, 其受到电子效应和空间效应的影响较小.

  对于碱催化的第二步反应, 使用的碱为DBU和三乙胺等有机碱, 无机碱除了碳酸钾以外均无效果, 其中使用DBU时只需要催化量(20 mol%), 三乙胺则需要1 equiv., 但是当三氮唑的C(4)位具有给电子基团的芳基时, 三乙胺要优于DBU.此外, 反应额外添加2 equiv. DDQ作为氧化剂可以提高反应的效果.相较于酸催化, 碱催化的效果较一般, 只能以中等收率得到终产物.

  反应机理为三氮唑64a与铑作用生成氮杂乙烯基卡宾, 再与N-酰基腙65a的羟基互变异构体发生O—H插入以形成中间体72, 并释放Rh(Ⅱ)催化剂, 进入下一催化循环.中间体72经历分子内重排以提供中间体73, 73作为关键中间体经历不同的途径以产生多样化的产物: (A)在水解之后, 中间体73可以转化为中间体74, 然后依次进行分子内缩合/芳构化过程, 得到3, 6-二取代-1, 2, 4-三嗪67aa. (B)在碱性条件下, 首先通过分子内环化反应获得1, 4, 5, 6-四氢-1, 2, 4-三嗪76, 然后在氧化剂或空气的作用下, 通过氧化氢化/芳构化步骤得到所需的3, 5, 6-三取代-1, 2, 4-三嗪68aa (Scheme 15).该反应使用的底物与传统底物不同, 在底物基础上根据不同反应机理, 构建更多种类的三嗪环结构.

  图式 15

  

  图式 15.  铑催化的C—H插入及后续氧化过程

  Scheme 15.  Reaction process of Ruthenium-catalyzed C—H insertion and subsequent oxidation

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  2.   非金属催化合成1, 2, 4-三嗪化合物

  2016年, 唐东小组^[26]开发了苯乙酮和苯甲亚胺酸酰肼在二氧化硒催化下, 通过[4+2]串联环化反应合成1, 2, 4-三嗪类化合物的方法.反应不受苯乙酮中苯环上的取代基吸/供电子的影响, 并且以中等至优秀收率获得预期的产物, 但是在一定程度上, 具有富电子基团的底物比缺电子基团的底物有更好的收率.此外, 空间位阻效应和立体效应对产率没有显著影响, 作者还发现, 当具有氨基或脂肪酮的化合物作为底物时, 无法得到预期产物(Eq. 6).

  (6)

  之后该小组又发现苯乙醛和苯乙炔等也可与苯甲亚胺酸酰肼在碘单质的催化下生成1, 2, 4-三嗪类化合物, 与苯乙酮作为反应底物的反应结果类似.关于这类反应的可能过程是:芳基酮77和芳烃80转化成相应的二酮化合物82, 随后, 通过[4+2]环化反应将二酮82与亚胺酸酰肼78结合, 得到最终的1, 2, 4-三嗪产物79 (Scheme 16).所以, 芳基乙醛、芳基乙醇、烯烃和炔烃等首先均生成二酮化合物, 然后进行环化反应生成目标化合物.此反应以简单易得的醛、酮作为底物, 不使用过渡金属催化剂, 一步构筑两个C—N键, 得到三嗪类化合物.

  图式 16

  

  图式 16.  两种底物可能的反应过程

  Scheme 16.  Possible reaction process between two substrates

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  2017年, 赵玉龙小组^[27]以亚胺83和重氮酯84为原料, 在0.5 equiv. DBU的促进下, 得到了四氢-1, 2, 4-三嗪85, 再与3 equiv. DDQ发生氧化反应, 30 min内能够以优秀的收率得到二氢-1, 2, 4-三嗪86, 延长反应时间至5~8 h, 以中等收率得到完全氧化的1, 2, 4-三嗪化合物86 (Scheme 17).

  图式 17

  

  图式 17.  DBU-催化亚胺与α-重氮酯化合物的[3+3]环化

  Scheme 17.  DBU-catalyzed [3+3] cyclization of imine with α-diazo ester compounds

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  在DBU催化的串联过程中, 涉及到了分子间亲核加成/分子内环化/氧化反应.可能的机理如Scheme 18所示, 在DBU存在下, 亚胺的亚甲基脱氢后, 阴离子攻击α-重氮羰基84的末端氮.然后, 在碱性条件下, 通过氮氮双键异构化中间体89, 再在碱性条件下产生中间体90, 通过分子内环化, 得到四氢-1, 2, 4-三嗪85.最后在氧化剂DDQ的作用下通过连续的分子内环化/氧化过程, 得到二氢-1, 2, 4-三嗪86和1, 2, 4-三嗪87.该反应官能团耐受性较好, 底物简单, 可以简单而高效地合成一系列功能化的四氢-1, 2, 4-三嗪、二氢-1, 2, 4-三嗪和1, 2, 4-三嗪类化合物.

  图式 18

  

  图式 18.  DBU催化串联环化可能的反应机理

  Scheme 18.  Possible reaction mechanism of DBU catalyzed tandem cyclization

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  2010年, Loiseleur小组^[28]发现, 在酸催化下, 活性的噁唑啉环92可以发生开环, 与过量的肼以良好到优秀的收率得到5, 5-二取代-1, 2, 4-三嗪类化合物93 (Scheme 19).此外, 具有取代基的肼类化合物和三氟乙酸反应, 能以优秀的收率获得N-甲基-1, 2, 4-三嗪94.反应过程为: α, α-二取代的α-氨基酰基酮类化合物91先由氟化试剂二乙胺基三氟化硫(DAST)氟化闭环, 然后在微波条件下与肼得到三嗪化合物.作者尝试了使用相同底物高温直接缩合的方法, 即便延长反应时间也无法得到三嗪化合物.

  图式 19

  

  图式 19.  酸催化合成多取代三嗪化合物

  Scheme 19.  Acid-catalyzed synthesis of polysubstituted triazine compounds

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  2017年, Ley小组^[29]同样以氮杂环丙烷及对甲苯磺酰腙为原料, 在20 mol% BF₃•OEt₂催化下, 经历氮杂环丙烷开环得到氨基腙中间体, 再用3.5 equiv. Cs₂CO₃和12 equiv. MnO₂在高温封管中实现环化/氧化过程, 一锅三步得到1, 2, 4-三嗪, 2分子的TsH作为副产物(Eq. 7).

  (7)

  作者发现, N-甲基吲哚或吡啶腙在该反应条件下无法反应, 可能由于路易斯酸无法活化富电子胺, 因此当进一步引入吸电子基团来活化底物时, 反应即可进行.对各种氮杂环丙烷的进一步研究发现, 中间产物为单取代, 即R¹和R²中其中一个为氢时, 氮丙啶可以非常顺利地进行反应, 而二取代的氮丙啶会出现非对映异构体产物.

  反应可能的机理如Scheme 20所示, 氮丙啶95先被路易斯酸激活, 腙96作为亲核试剂起到开环的作用, 选择性进攻苄位得到中间体99, 接下来99去质子化, 并且发生闭环反应得到101, 同时, 离去一分子TsH, 然后在碱的作用下继续离去另一分子TsH, 形成二氢三嗪102, 最后, 二氢三嗪102在MnO₂的氧化下得到目标产物1, 2, 4-三嗪97.该方法用于合成二取代的三嗪化合物较为有效, 目前三取代三嗪的形成仅限于C(5)位上的烷基, 产率降至中等.

  图式 20

  

  图式 20.  路易斯酸与碱催化下氮杂环丙烷开环/闭环过程

  Scheme 20.  Lewis acid and base catalyzed ring opening/closing process of aziridine

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  2009年, Karthikeyan小组^[30]以甘氨酸和乙酸酐为起始原料, 然后通过羟醛缩合生成五元内酯103, 再与氨基硫脲偶联生成具有一定抗菌活性的1, 2, 4-三嗪类化合物104 (Scheme 21), 该产物也可以作为中间体进一步合成具有活性的化合物.该小组合成了由1, 2, 4-三嗪中间体合成了噻唑烷-4-酮衍生物, 这种化合物具有多种生物活性, 如抗惊厥、抗菌、抗结核、抗糖尿病、环氧合酶抑制剂、Ca²⁺通道阻滞剂、抗癌药和抗人类免疫缺陷病毒(HIV)等.噻唑烷- 4-酮衍生物一般是从链霉菌属菌株中分离提取, 但是生物提取的方法存在收率低、消耗大及提取不纯等问题.因此, 通过有机合成的方法, 以1, 2, 4-三嗪为中间体, 为噻唑烷-4-酮衍生物的合成提供了新思路, 而且具有工业应用价值.

  图式 21

  

  图式 21.  小分子偶联合成1, 2, 4-三嗪

  Scheme 21.  Small molecule coupling synthesis of 1, 2, 4-triazine

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  2014年, Tamboli小组^[31]发现1, 2-二羰基化合物与氨基硫脲在离子液体(1, 3-二丁基咪唑溴化物)和二甲基亚砜(DMSO)中可以缩合生成1, 2, 4-三嗪类化合物105 (Eq. 8).

  (8)

  对于不对称的1, 2-二羰基化合物, 作者发现在0 ℃条件下, 对其中一种构象具有很高的选择性, 不存在另外一种异构体, 随着反应温度的升高, 劣势异构体会出现并且增多, 当温度增加到100 ℃时, 两种异构体的比率相近.此外, 离子液体可以容易地从含水滤液中回收, 并且多次使用后其催化活性不会减弱.反应在10~45 min内以优秀的收率得到1, 2, 4-三嗪, 反应时间短、效率高, 在微反应领域有应用的潜力.

  2015年, Ghorbani-Vaghei小组^[32]在无溶剂条件下使用1, 2-二羰基化合物与酰肼、乙酸铵反应得到3, 5, 6-三取代的1, 2, 4-三嗪化合物(Eq. 9), 该反应在100 ℃时由N, N, Nꞌ, Nꞌ-四溴苯-1, 3-二磺酰胺(TBBDA)或聚(N-溴- N-乙基苯-1, 3-二磺酰胺)(PBBS)催化, 以良好到优秀的收率得到1, 2, 4-三嗪化合物106.反应体系无溶剂参与, 方法高效, 易于分离, 而且催化剂可多次利用.

  (9)

  可能的反应机理如Scheme 22所示: TBBDA或PBBS原位释放出溴离子后具有一定的亲电性, 并与1, 2-二酮生成107; 然后酰肼对其进行亲核进攻得到108; 最后, 108与乙酸铵作用, 发生分子内环化反应, 同时脱去一分子H₂O, 得到1, 2, 4-三嗪衍生物106.

  图式 22

  

  图式 22.  可能的反应过程

  Scheme 22.  Possible reaction process

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  2017年, Koutentis小组^[33]通过aza-Wittig反应使N-芳基亚磷酰胺110与1-芳酰基-2-二氮烯111在预热的二苯醚中反应, 150~250 ℃持续5~25 min, 以中等至良好的收率下获得1, 3-二芳基-1, 4-二氢苯并1, 2, 4-三嗪-4-基112 (Eq. 10).如Scheme 23所示, 通过aza-Wittig反应合成Blatter自由基的可能过程为:底物脱去三苯氧磷后得到亚氨基二氮烯113, 其在高温条件下环化并发生互变异构, 得到苯并三嗪115, 最后通过空气中氧气的氧化得到三嗪自由基112. aza-Wittig反应是一种高效构筑碳氮双键的方法^[34], 该反应是对aza-Wittig反应应用的拓展.

  (10)

  图式 23

  

  图式 23.  Aza-Wittig介导的Blatter自由基合成的可能过程

  Scheme 23.  Aza-Wittig-mediated possible process of Blatter radical synthesis

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  3.   总结与展望

  近年来, 1, 2, 4-三嗪类化合物的串联环化合成取得了一定的研究进展.本文对过渡金属催化、非金属催化的串联环化方法和催化体系进行了详细的介绍, 反应绿色高效, 并且涵盖了多种1, 2, 4-三嗪骨架. 1, 2, 4-三嗪的串联合成为药物中间体、生物活性体、有机含氮染料等提供了便捷的制备方法, 但是目前仍然存在一些不足: (1)当前均是通过碳氢的胺化反应、环加成或开环偶联来构筑碳-氮键合成三嗪化合物, 在底物方面具有局限性, 对于碳-碳键的构筑方法有待进一步研究; (2)胺类底物种类有待进一步开发, 胺类底物有肼、腙、三氮唑、叠氮化物等, 且反应需要过量的胺类化合物, 其他新型胺类底物的报道较少; (3)对于含有手性的1, 2, 4-三嗪的反应机理研究不够透彻, 无法定向得到其中一种对映异构体, 需要引入新型选择性手性配体.总的来说, 1, 2, 4-三嗪化合物合成的主要方向在于寻找更高效的底物, 同时开发新的配体来提高1, 2, 4-三嗪化合物的选择性, 应用于手性药物的合成.随着反应机理的不断深入研究, 三嗪类化合物的合成在有机合成及药物合成领域有着广阔的前景, 并推动三嗪类天然产物的全合成和人工新型药物的研发进程.

  
  
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  图式 1  经由1, 2, 4-三嗪环合成的衍生物

  Scheme 1  Derivatives synthesized via a 1, 2, 4-triazine ring

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  图 1  含有1, 2, 4-三嗪环的药物活性分子

  Figure 1  Pharmaceutically active molecule containing 1, 2, 4-triazine ring

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  图式 2  含有三嗪环骨架药物的合成方法

  Scheme 2  Synthetic method containing triazine ring skeleton drug

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  图式 3  1, 2, 4-三嗪经典合成方法

  Scheme 3  Classical synthesis method of 1, 2, 4-triazine

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  图 2  二茂铁手性P, N配体

  Figure 2  Ferrocenyl P, N ligands

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  图式 4  铜盐催化异氰酸酯与1, 3-偶氮甲亚胺可能的反应机理

  Scheme 4  Possible reaction mechanism between isocyanate and 1, 3-azomethyleneimine catalyzed by copper salt

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  图式 5  三氟甲烷磺酸银催化过程

  Scheme 5  Silver trifluoromethanesulfonate catalytic process

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  图式 6  原位生成三嗪化合物过程

  Scheme 6  In situ formation of triazine compounds

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  图式 7  银催化的[3+3]偶极环加成反应

  Scheme 7  Silver-catalyzed [3+3] dipolar cycloaddition reaction

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  图式 8  机理实验

  Scheme 8  Mechanism experiment

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  图式 9  可能的反应过程

  Scheme 9  Possible reaction process

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  图式 10  两种可能的反应过程

  Scheme 10  Two possible reaction processes

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  图式 11  铜(Ⅱ)催化N—H插入合成1, 2, 4-三嗪化合物

  Scheme 11  Copper(Ⅱ) catalyzed N—H insertion synthesis of 1, 2, 4-triazine compounds

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  图式 12  通过中断点击化学过程合成1, 2, 4-三嗪

  Scheme 12  Synthesis of 1, 2, 4-triazine by interrupting click chemistry

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  图式 13  可能的反应机理

  Scheme 13  Possible reaction mechanism

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  图式 14  铑催化的环化/氧化反应

  Scheme 14  Ruthenium catalyzed cyclization/oxidation

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  图式 15  铑催化的C—H插入及后续氧化过程

  Scheme 15  Reaction process of Ruthenium-catalyzed C—H insertion and subsequent oxidation

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  图式 16  两种底物可能的反应过程

  Scheme 16  Possible reaction process between two substrates

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  图式 17  DBU-催化亚胺与α-重氮酯化合物的[3+3]环化

  Scheme 17  DBU-catalyzed [3+3] cyclization of imine with α-diazo ester compounds

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  图式 18  DBU催化串联环化可能的反应机理

  Scheme 18  Possible reaction mechanism of DBU catalyzed tandem cyclization

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  图式 19  酸催化合成多取代三嗪化合物

  Scheme 19  Acid-catalyzed synthesis of polysubstituted triazine compounds

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  图式 20  路易斯酸与碱催化下氮杂环丙烷开环/闭环过程

  Scheme 20  Lewis acid and base catalyzed ring opening/closing process of aziridine

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  图式 21  小分子偶联合成1, 2, 4-三嗪

  Scheme 21  Small molecule coupling synthesis of 1, 2, 4-triazine

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  图式 22  可能的反应过程

  Scheme 22  Possible reaction process

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  图式 23  Aza-Wittig介导的Blatter自由基合成的可能过程

  Scheme 23  Aza-Wittig-mediated possible process of Blatter radical synthesis

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