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• 2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮是一类重要的含氮稠杂环化合物, 具有抗癌^[1~3]、抗肿瘤^[4~6]、治疗高血压^[7~9]、抗炎^[10~12]、抗菌^[13~15]、利尿^{[9, 16, 17]}、抗病毒^[18]、抗痉挛^[19]、抑制疟原虫增殖^[20]、驱虫^[21]、镇痛^[12]等作用以及抑制组织蛋白酶B & H^[22]、胆碱酯酶^{[23, 24]}、凝血因子Xa^[25]、肌苷5'-一磷酸脱氢酶^[26]、蛋白激酶C-θ^[27]、瞬时受体电位通道M2^[28]等广泛的药理及生物活性; 此外, 该类化合物也很容易被氧化成其喹唑啉-4(3H)-酮类似物, 后者通常作为重要模块用于构建天然产物^[29~31]及药物分子^[32~34].

  由于2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮类化合物具有广泛且重要的生物活性及应用价值, 其合成方法也自然引起了人们的极大兴趣和关注.根据国内外的研究动态, 对其主要合成方法进行了总结.

  1.   以邻氨基苯甲酰胺为底物

  1.1   邻氨基苯甲酰胺与醛/酮反应

  在催化剂作用下邻氨基苯甲酰胺与醛/酮直接环合是最常见、最简便的一种合成2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮类化合物的方法(Eq. 1)^[35~37].

  (1)

  该方法反应体系简单、反应条件温和、用时较短、操作方便、产率良好.所用催化剂主要是质子酸类催化剂(如TsOH、H₂SO₄、浓HNO₃/HCl、HCOOH等)和路易斯酸类催化剂[如Sc(OTf)₃、Yb(OTf)₃、ZrCl₂、HgCl₂、H₃BO₃等]^[35], 此外, 碱[如NaOH、NaOEt及铵盐如NH₄Cl、TBAHS(四丁基硫酸氢铵)、Ce(NH₄)₂(NO₃)₆等]也可以用作催化剂^[35].

  若在手性条件下进行该反应, 可方便地实现2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮类化合物的对映选择性合成(Scheme 1).例如在手性催化剂(S)-蒽修饰的联萘酚磷酸酯[(S)-anthracenyl-modified TRIP, (S)-AMTRIP]存在下, (异)丙醛、异丁醛等脂肪醛, 苯甲醛和苯乙醛等芳香醛以及2, 3-二酮二氢吲哚等均能与邻氨基苯甲酰胺顺利发生环合反应, 可以67%~96%的产率得到R构型的目标产物, 其绝大部分ee值在89%~98%之间^[36]; 而当Sc(OTf)₃/手性双噁唑啉含氟配体[chiral fluorous bis(oxazolines), CFBO]组成的催化体系用于该反应时, 一系列苯系芳醛、2-吡啶甲醛、1-萘甲醛等芳香醛及环己基甲醛均可顺利与邻氨基苯甲酰胺发生反应, 能以76%~94%的收率得到S构型的目标产物, ee值在88%~98%之间^[37].

  图式 1

  

  图式 1.  手性条件下邻氨基苯甲酰胺与醛/酮反应

  Scheme 1.  Reaction of o-aminobenzamides with aldehydes/ ketones under chiral conditions

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  尽管所用的催化剂种类繁多, 但其环合机理大致相同(Scheme 2).首先, 醛/酮羰基在催化剂活化作用下接受邻氨基苯甲酰胺苯环上氨基氮的亲核进攻生成羟基加成物Ⅰ; 紧接着, Ⅰ在催化剂作用下脱水生成席夫碱Ⅱ; 然后, Ⅱ经酰胺基中氮对亚胺碳亲核进攻的分子内环合作用生成目标产物Ⅲ^{[35, 38, 39]}.

  图式 2

  

  图式 2.  邻氨基苯甲酰胺与醛/酮反应的机理

  Scheme 2.  Proposed mechanism of the cyclocondensation of o-aminobenzamides with aldehydes/ketones to 2, 3-dihydroquin- azolin-4-(1H)-ones

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  1.2   邻氨基苯甲酰胺与仲胺反应

  在过量的过硫酸氢钾复合盐(Oxone)作用下邻氨基苯甲酰胺与仲胺环合也可用来制备2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮类化合物(Eq. 2)^[40].

  (2)

  该反应在室温条件下就能顺利进行, 目标产物收率在65%~92%之间. Eq. 2中的R²、R³既可以是脂肪基, 也可以是芳香基.但该方法所用原料之一的胺仅限于仲胺, 且原子经济性较差.

  以N-苯基邻氨基苯甲酰胺与二苄胺的环合为例, 其反应机理可描述如Scheme 3所示.首先, 二苄胺在过硫酸氢钾复合盐作用下生成相应的席夫碱氮氧化物Ⅰ, 然后Ⅰ接受N-苯基邻氨基苯甲酰胺苯环上氨基氮对其对亚胺碳的亲核进攻生成加成产物Ⅱ, 随后Ⅱ脱去N-苄基羟胺生成相应的席夫碱Ⅲ, 最后Ⅲ经酰胺基中氮对亚胺碳亲核进攻的分子内环合作用生成目标产物Ⅳ.

  图式 3

  

  图式 3.  邻氨基苯甲酰胺与仲胺环合生成2, 3-二氢喹唑啉- 4(1H)-酮的机理

  Scheme 3.  Proposed mechanism of the cyclocondensation of o-aminobenzamides with sec-amines to 2, 3-dihydroquinazolin- 4-(1H)-ones

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  1.3   邻氨基苯甲酰胺与乙烯基卤代物反应

  在CuI催化下, 邻氨基苯甲酰胺可与乙烯基卤代物反应生成2, 2-二取代的2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮类化合物.其中的乙烯基碘代物也可由炔烃经碘氢化反应(Hydr- oiodination)制得, 无需分离即可与邻氨基苯甲酰胺类化合物进行“一锅法”反应制得目标产物(Scheme 4)^[41].

  图式 4

  

  图式 4.  邻氨基苯甲酰胺与乙烯基卤代物反应

  Scheme 4.  Reaction of o-aminobenzamides with vinyl halides

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  利用该方法可制备2, 2-二取代的2, 3-二氢喹啉- 4(1H)-酮, 分离收率在45%~93%之间.但该反应需要用N, N'-二甲基-1, 2-乙二胺(DMEDA)作配体, 而且反应时间很长.

  该反应的机理如Scheme 5所示.首先邻氨基苯甲酰胺中的酰胺基与乙烯基卤代物反应生成烯胺中间体Ⅰ, Ⅰ经分子内重排可与Ⅱ互变, 然后Ⅰ/Ⅱ再经分子内的氢胺化反应环合生成2, 2-二取代的2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮(Ⅲ)^[41].

  图式 5

  

  图式 5.  邻氨基苯甲酰胺与乙烯基卤代物环合生成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的机理

  Scheme 5.  Proposed mechanism of the cyclocondensation of o-aminobenzamides with vinyl halides to 2, 3-dihydroquina- zolin-4-(1H)-ones

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  1.4   邻氨基苯甲酰胺与炔/炔醇反应

  邻氨基苯甲酰胺在催化剂作用下可与末端炔烃或炔醇类化合物发生双氢胺化反应环合生成2, 2-二取代的2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮(Eq. 3)^{[42, 43]}.

  (3)

  当末端炔烃参与反应时, 所用的催化剂为Ph₃PAu-NTf₂, 目标产物收率良好, 在75%~98%之间; 当炔醇参与该反应时, 所用的催化剂为PtBr₂或Au(PPh₃)Cl/ AgOTf, 目标产物收率在52%~97%之间.利用该方法可直接高产率合成2, 2-二取代的2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮, 但反应时间较长, 所用催化剂昂贵.

  其中端炔参与反应的机理如Scheme 6所示.首先炔烃在催化剂作用下生成络合物Ⅰ, 然后与邻氨基苯甲酰胺苯环上的胺基发生马尔科夫尼科夫式的氢胺化反应生成烯胺中间体Ⅱ, 随后Ⅱ再与酰胺中胺基发生马氏氢胺化反应环合生成目标产物Ⅲ^{[42, 43]}.

  图式 6

  

  图式 6.  邻氨基苯甲酰胺与端炔环合生成2, 3-二氢喹唑啉- 4(1H)-酮的机理

  Scheme 6.  Proposed mechanism of the cyclocondensation of o-aminobenzamides with terminal alkynes to 2, 3-dihydro- quinazolin-4-(1H)-ones

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  炔醇参与反应的机理如Scheme 7所示.首先炔醇中炔基与催化剂作用生成络合物Ⅰ, 随后羟基通过对炔基的马氏氢烷氧基化作用环合生成Ⅱ, 进而生成Ⅲ, 然后邻氨基苯甲酰胺中苯环上的氨基在催化剂作用下与Ⅲ发生马氏氢胺化加成反应生成Ⅳ, 进而再转变成Ⅴ, 随后Ⅴ再进一步异构化为席夫碱类中间体Ⅵ, 最后Ⅵ经分子内酰胺基对席夫碱的加成环合反应生成目标产物Ⅶ^[43].

  图式 7

  

  图式 7.  邻氨基苯甲酰胺与炔醇环合生成2, 3-二氢喹唑啉- 4(1H)-酮的机理

  Scheme 7.  Proposed mechanism of the cyclocondensation of o-aminobenzamides with alkynols to 2, 3-dihydroquinazolin-4- (1H)-ones

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  2.   以靛红酸酐为底物

  2.1   靛红酸酐与胺和醛/酮反应

  靛红酸酐与胺、醛/酮反应是文献中报道的合成2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮类化合物的另一个主要方法, 通常有两条实现途径:其一, 靛红酸酐首先与胺脱羧缩合生成邻氨基苯甲酰胺, 然后邻氨基苯甲酰胺在催化剂如TsOH、AcOH等作用下与醛/酮环合制得目标产物(Scheme 8)^{[44, 45]}.该途径需经两步反应才能得到目标产物, 操作相对繁琐, 且目标产物收率较低; 其二, 将上述两步反应串联起来, 即靛红酸酐、胺和醛/酮经“一锅法”的三组分串联反应直接得到目标产物(Eq. 4)^{[35, 45~48]}.该方法是由靛红酸酐合成2, 3-二氢喹啉- 4(1H)-酮类化合物的主要途径, 步骤简短, 操作方便, 用时较短, 绝大部分目标产物收率良好, 常用的催化剂有TsOH、AcOH、乙二胺二乙酸(EDDA)、Cu(OTf)₂、Yb(OTf)₃、Ga(OTf)₃、Sc(OTf)₃、SrCl₂•6H₂O、KAl(SO₄)₂•12H₂O、I₂、Citric acid、SSA(磺化硅胶)等以及Fe₃O₄、Al/Al₂O₃、CuO、In₂O₃、羟基磷灰石(HAP)等纳米粒子^{[35, 45~48]}.

  (4)

  图式 8

  

  图式 8.  靛红酸酐与胺、醛/酮分步反应

  Scheme 8.  Stepwise reaction of isatoic anhydrides with amines and aldehydes/ketones

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  “一锅法”的三组分串联反应生成2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮的机理如Scheme 9所示^{[35, 46, 47]}.首先, 靛红酸酐中的羰基在催化剂作用下接受胺的亲核进攻脱去CO₂生成邻氨基苯甲酰胺Ⅰ, 然后Ⅰ中的氨基再对醛/酮中被催化剂活化了的羰基进行亲核进攻, 生成羟基加成物Ⅱ, 随后Ⅱ脱水生成席夫碱Ⅲ, 最后Ⅲ经分子内环合作用生成目标产物Ⅳ.

  图式 9

  

  图式 9.  靛红酸酐与胺、醛“一锅法”反应生成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的机理

  Scheme 9.  Proposed mechanism of one-pot reaction of isatoic anhydride with amines and aldehydes/ketones to 2, 3-dihydro- quinazolin-4-(1H)-ones

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  2.2   靛红酸酐与席夫碱反应

  靛红酸酐在微波辐射下或无溶剂条件下与席夫碱反应生成2, 3-二芳基取代的2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮类化合物.当用微波辐射加热时, 反应可在2~4 min内完成, 目标产物产率在60%~90%之间^{[49, 50]}; 无溶剂条件下, 该反应各原料在NaOH存在下在研钵中研磨均匀后再转移入反应瓶中加热反应30 min, 即可以80%~96%的收率得到目标产物(Eq. 5)^[51].

  (5)

  相应地, 若靛红酸酐与环状席夫碱如3, 4-二氢异喹啉反应, 则可方便地得到四元稠杂环的2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮类化合物^{[52, 53]}, 从而为吴茱萸次碱等多元稠杂环类2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮类化合物的合成开辟出一条新途径.其反应过程为3, 4-二氢异喹啉中亚胺氮对靛红酸酐中羰基亲核加成导致其开环生成中间体Ⅰ, 然后Ⅰ中氮再对其亚胺碳亲核进攻环合同时脱去CO₂即可得到目标产物, 反应式如Scheme 10所示.

  图式 10

  

  图式 10.  靛红酸酐与3, 4-二氢异喹啉反应

  Scheme 10.  Reaction of isatoic anhydride with 3, 4-dihydro- isoquinoline

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  2.3   靛红酸酐与胺和苄醇反应

  在HBr/DMSO^[54]或I₂/K₂CO₃^[55]促进下, 靛红酸酐与胺和苄醇反应能在短时间内高收率(90%~96%)地得到2-苯基取代的2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮类目标产物(Eq. 6).

  (6)

  上述两反应体系尽管所用原料相同, 但其反应机理却不尽相同, 具体情况如Scheme 11所示.首先, 靛红酸酐在胺作用下脱去CO₂生成邻氨基苯甲酰胺(Ⅰ).当在HBr/DMSO体系中时, 该反应以Path A的路径进行, 即DMSO与HBr反应先后经IA、ⅡA生成溴化二甲基溴化硫(ⅢA), 然后ⅢA与苄醇反应生成烷氧基锍离子(ⅣA), 接着ⅣA与Ⅰ反应, 在脱去DMSO和HBr的同时生成N-苄基邻氨基苯甲酰胺中间体VA, 随后ⅤA在ⅢA作用下溴化生成VIA, 紧接着其再经E2消除反应脱去HBr生成相应的席夫碱类中间体Ⅱ, 最后Ⅱ再经分子内的环合反应生成目标产物Ⅲ^[54]; 当在I₂/K₂CO₃体系中时, 反应则以Path B的方式来进行:在K₂CO₃存在下苄醇与I₂反应生成中间体IB和KHCO₃, 随后经消除反应生成芳醛ⅡB, 然后ⅡB再与Ⅰ反应生成Ⅱ, 然后Ⅱ再经分子内的环合反应生成目标产物Ⅲ^[55].

  图式 11

  

  图式 11.  靛红酸酐与胺、苄醇反应生成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的机理

  Scheme 11.  Proposed mechanism of reaction of isatoic anhydride with amines and benzyl alcohols to 2, 3-dihydro-quinazolin- 4-(1H)-ones

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  3.   以邻硝基苯甲酰胺为底物

  在还原体系中, 邻硝基苯甲酰胺可与醛/酮反应直接生成2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮类化合物, 收率在60%~94%之间(Eq. 7).所用还原体系有Fe/AcOH^[56]、TiCl₄/ Zn^[57]、SmI₂^[58]、Sm/I₂(Cat.)^[59]等.

  (7)

  当所用的还原体系为Fe/CH₃COOH^[56]、TiCl₄/Zn^[57]、SmI₂^[58]等时, 其反应历程为:邻硝基苯甲酰胺在还原剂存在下首先被还原为邻氨基苯甲酰胺, 然后再与醛/酮环合生成目标产物; 当还原体系为Sm/I₂ (Cat.)时, 作者提出的反应机理与上述不同, 具体历程如Scheme 12所示^[59].金属钐、三价钐等与I₂作用生成低价钐, 然后其将邻硝基苯甲酰胺经邻亚硝基苯甲酰胺(Ⅰ)还原为中间体Ⅱ, 随后Ⅱ再与醛/酮反应加成产物Ⅲ, 紧接着Ⅲ再经环合反应生成Ⅳ, 然后在酸存在下Ⅳ进一步转变成目标产物Ⅴ.

  图式 12

  

  图式 12.  Sm/I₂ (Cat.)作用下邻硝基苯甲酰胺与醛/酮反应生成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的机理

  Scheme 12.  Proposed mechanism of reaction of o-nitroben- zamides with aldehydes/ketones to 2, 3-dihydroquinazolin-4- (1H)-ones promoted by Sm/I₂ (Cat.)

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  在过量SnCl₂ (10 equiv.)存在下, 邻硝基苯甲酰胺也可与甲醇/乙醇的稀盐酸溶液反应制得相应的2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮类化合物^[60].该方法以甲醇/乙醇替代相应的羰基化合物, 所用起始原料更加简单, 但目标产物收率普遍不高, 在50%~73%之间, 而且反应时间较长, 需要48 h.该反应历程如Scheme 13所示.在SnCl₂存在下邻硝基苯甲酰胺与醇首先转化成相应的邻氨基苯甲酰胺与醛, 然后两者再环合生成目标产物.

  图式 13

  

  图式 13.  邻硝基苯甲酰胺与甲醇/乙醇反应

  Scheme 13.  Reaction of o-nitrobenzamides with methanol/eth- anol

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  4.   以邻叠氮基苯甲酰胺为底物

  在SmI₂^[61]、Sm/I₂ (Cat.)^[59]等作用下, 邻叠氮基苯甲酰胺可与醛或2-戊酮反应, 以69%~89%的收率得到目标产物; 而当芳香酮用于该反应时, 即使在甲醇中回流20 h, 也未能得到相应的目标产物.该反应需要在无水、氮气保护条件下进行(Eq. 8).

  (8)

  以在SmI₂作用下为例, 其反应机理如Scheme 14所示.邻叠氮基苯甲酰胺首先与SmI₂作用生成互变异构中间体Ⅰ和Ⅱ, 然后再与醛/酮反应生成目标产物Ⅲ^[61].

  图式 14

  

  图式 14.  SmI₂作用下邻叠氮基苯甲酰胺与醛/酮反应生成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的机理

  Scheme 14.  Proposed mechanism of reaction of o-azidoben- zamide with aldehydes/ketones to 2, 3-dihydroquinazolin-4-(1H)- ones promoted by SmI₂

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  5.   以邻溴苯甲酰胺为底物

  在CuI^[62]、CuCl₂^[63]催化下, 邻溴苯甲酰胺可与芳香醛在合适氮源如TMSN₃(叠氮三甲基硅烷)、NH₃•H₂O等存在下发生反应, 以68%~78%的收率得到2-芳基取代的2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮类化合物(Eq. 9).

  (9)

  以TMSN₃作氮源为例, 该反应的机理如Scheme 15所示^[62].首先, CuI与邻溴苯甲酰胺发生氧化加成反应生成配合物Ⅰ, 然后与TMSN₃作用生成配合物Ⅱ, Ⅱ在含少量水的DMSO作用下经铜催化的脱氮反应生成配合物Ⅲ, 再经还原消除反应转化为邻氨基苯甲酰胺Ⅳ, 最后Ⅳ与芳香醛环合生成目标产物Ⅴ.

  图式 15

  

  图式 15.  邻溴苯甲酰胺与芳香醛反应生成2, 3-二氢喹唑啉- 4(1H)-酮的机理

  Scheme 15.  Proposed mechanism of reaction of o-bromoben- zamide with aromatic aldehydes to 2, 3-dihydroquina-zolin-4- (1H)-ones

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  6.   以邻溴苯甲腈为底物

  在CuCl₂催化下, 邻溴苯甲腈与芳香醛、NH₃•H₂O反应也生成2-芳基取代的2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮类化合物(Eq. 10)^[63].该方法以L-脯氨酸作配体, 以Cs₂CO₃为碱, 需要在氮气氛围中进行反应, 除4-氯苯甲醛与邻溴苯甲腈、NH₃•H₂O反应能以96%的收率得到目标产物外, 其余反应所得的目标产物的产率都普遍较低, 通常在0~77%之间.

  (10)

  该反应的机理如Scheme 16所示.在Cs₂CO₃存在下L-脯氨酸与CuCl₂配位形成配合物Ⅰ, 用以促进随后与邻溴苯甲腈作用分别经Ⅱ、Ⅲ生成2-氨基的乌尔曼型反应, 与此同时在CuCl₂、Cs₂CO₃和H₂O存在下CN基被氧化为CONH₂基, 即生成了中间体邻氨基苯甲酰胺(Ⅳ), 随后Ⅳ再与芳香醛环合生成目标产物Ⅴ ^[63].

  图式 16

  

  图式 16.  邻溴苯甲腈与芳香醛和氨水反应生成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的机理

  Scheme 16.  Proposed mechanism of reaction of o-bromoben- zonitrile with aromatic aldehydes and aqueous ammonia to 2, 3- dihydroquinazolin-4-(1H)-ones

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  7.   以邻氨基苯甲酸为底物

  以正丙基膦酸酐(T3P)为缩合剂, N-取代邻氨基苯甲酸可与环状亚胺在二异丙基乙胺(DIPEA)存在下反应生成三环2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮类化合物^{[64, 65]}.该方法所用试剂无毒, 对水和空气都不敏感, 反应条件温和, 操作方便, 只是反应需要进行20 h, 用时相对较长.当环亚胺为2, 3, 4, 5-四氢吡啶、3, 3-二甲基-3H-吲哚时, 目标产物的收率偏低, 分别为40%、41%;其余环亚胺如5, 5-二苄基-2, 3, 4, 5-四氢吡啶、4, 4-二苄基-3, 4-二氢-2H-吡咯、(3, 4-二氢)异喹啉等与N-甲基/苯基邻氨基苯甲酸反应, 均能很好进行, 目标产物收率在87%~97%之间.

  以N-甲基邻氨基苯甲酸与5, 5-二苄基-2, 3, 4, 5-四氢吡啶反应为例, 二者首先反应生成N-酰基亚胺离子中间体, 然后该中间体中的亚胺碳再接受氨基氮的亲核进攻, 环合生成目标产物(Scheme 17).

  图式 17

  

  图式 17.  邻氨基苯甲酸与环亚胺反应

  Scheme 17.  Reaction of o-aminobenzoic acids with cyclic imines

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  8.   以邻氨基苯甲腈为底物

  在催化剂作用下, 邻氨基苯甲腈可与醛/酮反应生成2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮类化合物(Eq. 11).所用催化剂有K₃PO₄^[66]、胆碱^[67]、聚乙二醇键合的四乙基氢氧化铵([PEG-TEA]OH)^[68]、氮杂环卡宾如1, 3-二丙基咪唑-2-亚基(NHC-PPIm)^{[69, 70]}、大孔树脂A26 OH (AA26OH)^[71]、金属改性的磺化硅胶^[72]等.当醛参与反应时, 目标产物收率良好, 普遍在85%~96%之间; 酮参与反应时, 产率稍低, 大多在62%~93%之间.

  (11)

  文献中报道的反应机理主要包括两条途径(Scheme 18):其一, 在胆碱、[PEG-TEA]OH等催化剂活化作用下, 邻氨基苯甲腈中的氨基首先对醛/酮羰基进行亲核进攻生成席夫碱中间体IA, 紧接着IA中的氰基碳接受来自催化剂中OH^-的亲核进攻从而由氰基经ⅡA转变成相应的酰胺基(ⅢA), 最后ⅢA中的氨基在催化剂活化作用下对其中的亚胺碳亲核进攻关环得到目标产物Ⅳ (Path A)^{[67, 68]}; 其二, 氮杂环卡宾类催化剂首先与羰基化合物作用生成两性的布雷斯洛(Breslow)中间体IB, 然后IB与邻氨基苯甲腈中的氰基作用生成另一种两性离子ⅡB, 随后ⅡB再关环脱去氮杂环卡宾的同时生成相应的噁嗪中间体ⅢB, 随后经分子内的Dimroth重排反应生成目标产物Ⅳ (Path B)^{[69, 70]}.

  图式 18

  

  图式 18.  邻氨基苯甲腈与醛/酮反应生成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的机理

  Scheme 18.  Proposed mechanism of reaction of o-aminobenzonitrile with aldehydes/ketones to 2, 3-dihydroquinazolin-4-(1H)-ones

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  9.   以邻氨基N-甲基-N-丙二烯基苯甲酰胺为底物

  在Pd(OAc)₂催化下, 邻氨基N-甲基-N-丙二烯基苯甲酰胺可在室温下与芳基或乙烯基碘代烃反应生成相应的在药物合成中具有重要应用的2-(α-芳基乙烯基)-2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮或2-(2-1, 3-丁二烯基)-2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮类化合物(Eq. 12)^[73].该方法反应条件温和, 绝大部分反应在0.25~2 h内能够完成, 目标产物收率在39%~94%之间.不足之处在于所用原料之一的邻氨基N-甲基-N-丙二烯基苯甲酰胺结构复杂、成本高且来源不便; 此外, 包括另一原料碘代烃在内的两种起始原料结构特殊, 多样性缺乏.

  (12)

  10.   以N-烷基苯胺为底物

  最近, 我们课题组开发了一种以结构简单、廉价易得的N-烷基苯胺为底物合成2, 3-二氢喹啉-4(1H)-酮类化合物的新方法:在Pd(OAc)₂催化下, N-烷基苯胺可与CO、胺、醛经氨基邻位C—H键选择性活化, “一锅法”多组分串联反应得到目标产物(Eq. 13)^[74].

  (13)

  该反应的机理如Scheme 19所示.在Pd(OAc)₂催化下, N-烷基苯胺首先与CO作用, 分别经Ⅰ、Ⅱ转化为邻氨基苯甲酸(Ⅲ), 然后Ⅲ再与Pd(OAc)₂、CO作用, 经Ⅳ、Ⅴ转变为靛红酸酐(Ⅵ). Ⅵ在酸的活化作用下经Ⅶ胺解生成邻氨基苯甲酰胺(Ⅷ), 最后Ⅷ再与醛反应关环生成目标产物Ⅸ^[74].

  图式 19

  

  图式 19.  N-烷基苯胺与CO、胺、醛反应生成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的机理

  Scheme 19.  Proposed mechanism of reaction of N-alkyl anilines with CO, amines and aldehydes to 2, 3-dihydroquinazolin-4-(1H)-ones

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  11.   总结与展望

  鉴于2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮类化合物拥有广泛的理及生物活性, 及其重要的应用价值, 该类化合物的合成研究已取得长足的发展.本文归纳总结的10大类方法为该类化合物的主要合成方法, 尽管各有优点, 但不同程度地存在着诸多问题.例如:所用起始原料结构复杂, 来源不便, 原子经济性低, 成本较高; 原料结构多样性缺乏, 导致产物结构通常比较单一, 若想获得母体骨架上带不同取代基的一系列喹唑啉酮衍生物, 往往需要进行后续反应, 导致合成路线及反应时间较长, 操作繁琐; 反应条件苛刻, 部分反应需在高温、无水、无氧等条件下进行; 部分催化剂制备过程繁琐; 部分原料需经制备后方可使用, 目标产物产率不高.此外, 目前很多研究工作主要致力于催化体系的研发上, 而真正从源头上探寻结构简单、廉价易得的原料来直接合成目标产物的研究工作则鲜有报道.我们课题组开发的钯催化N-烷基苯胺邻位C—H键选择性活化“一锅法”多组分串联反应合成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮类化合物的方法, 较好地弥补了上述诸多合成方法存在的一些缺陷, 具有起始原料结构简单、多样性好且廉价易得、原子经济性高、反应条件温和、操作简单、大部分目标产物的收率从中等到良好等诸多优点, 从而为该类化合物的合成开辟出一条经济、高效的新途径.美中不足的是, 该方法所用的催化体系尽管效果良好, 但成本相对较高.因此继续探寻筛选简单、廉价、高效的催化体系, 由结构简单、廉价易得的原料经“一锅煮”的多组分反应, 简易、经济、绿色合成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮类化合物, 将是今后化学工作者继续努力的方向.

  
  
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  图式 1  手性条件下邻氨基苯甲酰胺与醛/酮反应

  Scheme 1  Reaction of o-aminobenzamides with aldehydes/ ketones under chiral conditions

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  图式 2  邻氨基苯甲酰胺与醛/酮反应的机理

  Scheme 2  Proposed mechanism of the cyclocondensation of o-aminobenzamides with aldehydes/ketones to 2, 3-dihydroquin- azolin-4-(1H)-ones

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  图式 3  邻氨基苯甲酰胺与仲胺环合生成2, 3-二氢喹唑啉- 4(1H)-酮的机理

  Scheme 3  Proposed mechanism of the cyclocondensation of o-aminobenzamides with sec-amines to 2, 3-dihydroquinazolin- 4-(1H)-ones

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  图式 4  邻氨基苯甲酰胺与乙烯基卤代物反应

  Scheme 4  Reaction of o-aminobenzamides with vinyl halides

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  图式 5  邻氨基苯甲酰胺与乙烯基卤代物环合生成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的机理

  Scheme 5  Proposed mechanism of the cyclocondensation of o-aminobenzamides with vinyl halides to 2, 3-dihydroquina- zolin-4-(1H)-ones

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  图式 6  邻氨基苯甲酰胺与端炔环合生成2, 3-二氢喹唑啉- 4(1H)-酮的机理

  Scheme 6  Proposed mechanism of the cyclocondensation of o-aminobenzamides with terminal alkynes to 2, 3-dihydro- quinazolin-4-(1H)-ones

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  图式 7  邻氨基苯甲酰胺与炔醇环合生成2, 3-二氢喹唑啉- 4(1H)-酮的机理

  Scheme 7  Proposed mechanism of the cyclocondensation of o-aminobenzamides with alkynols to 2, 3-dihydroquinazolin-4- (1H)-ones

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  图式 8  靛红酸酐与胺、醛/酮分步反应

  Scheme 8  Stepwise reaction of isatoic anhydrides with amines and aldehydes/ketones

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  图式 9  靛红酸酐与胺、醛“一锅法”反应生成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的机理

  Scheme 9  Proposed mechanism of one-pot reaction of isatoic anhydride with amines and aldehydes/ketones to 2, 3-dihydro- quinazolin-4-(1H)-ones

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  图式 10  靛红酸酐与3, 4-二氢异喹啉反应

  Scheme 10  Reaction of isatoic anhydride with 3, 4-dihydro- isoquinoline

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  图式 11  靛红酸酐与胺、苄醇反应生成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的机理

  Scheme 11  Proposed mechanism of reaction of isatoic anhydride with amines and benzyl alcohols to 2, 3-dihydro-quinazolin- 4-(1H)-ones

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  图式 12  Sm/I₂ (Cat.)作用下邻硝基苯甲酰胺与醛/酮反应生成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的机理

  Scheme 12  Proposed mechanism of reaction of o-nitroben- zamides with aldehydes/ketones to 2, 3-dihydroquinazolin-4- (1H)-ones promoted by Sm/I₂ (Cat.)

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  图式 13  邻硝基苯甲酰胺与甲醇/乙醇反应

  Scheme 13  Reaction of o-nitrobenzamides with methanol/eth- anol

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  图式 14  SmI₂作用下邻叠氮基苯甲酰胺与醛/酮反应生成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的机理

  Scheme 14  Proposed mechanism of reaction of o-azidoben- zamide with aldehydes/ketones to 2, 3-dihydroquinazolin-4-(1H)- ones promoted by SmI₂

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  图式 15  邻溴苯甲酰胺与芳香醛反应生成2, 3-二氢喹唑啉- 4(1H)-酮的机理

  Scheme 15  Proposed mechanism of reaction of o-bromoben- zamide with aromatic aldehydes to 2, 3-dihydroquina-zolin-4- (1H)-ones

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  图式 16  邻溴苯甲腈与芳香醛和氨水反应生成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的机理

  Scheme 16  Proposed mechanism of reaction of o-bromoben- zonitrile with aromatic aldehydes and aqueous ammonia to 2, 3- dihydroquinazolin-4-(1H)-ones

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  图式 17  邻氨基苯甲酸与环亚胺反应

  Scheme 17  Reaction of o-aminobenzoic acids with cyclic imines

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  图式 18  邻氨基苯甲腈与醛/酮反应生成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的机理

  Scheme 18  Proposed mechanism of reaction of o-aminobenzonitrile with aldehydes/ketones to 2, 3-dihydroquinazolin-4-(1H)-ones

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  图式 19  N-烷基苯胺与CO、胺、醛反应生成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的机理

  Scheme 19  Proposed mechanism of reaction of N-alkyl anilines with CO, amines and aldehydes to 2, 3-dihydroquinazolin-4-(1H)-ones

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