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• 手性是自然界最重要的属性之一^[1].绝大多数的药物是由手性化合物组成的, 拥有药理作用的药物一般都是手性专一的, 如具有抗白血病作用的cochleamycin A及具有抗菌作用的(－)-Tetrecycline(图 1).相反手性的化合物可能不会具备药理活性或者有严重的副作用.具有二芳基甲醇分子构架的化合物是很多具有生物活性的天然产物和药物的重要组成构架, 例如cizolirtine (1)^[2]、neobenodine (2)^[3a~3b]、carbinoxamine (3)^[4]和orph-enadrine (4)^{[2, 5]}(图 1).另外, 一些药物是手性二芳基甲醇衍生物, 例如化合物5^[6]和6^[7](图 1).获得该类化合物的常用方法是通过亲核取代反应来合成, 该方法所获得的二芳基甲醇往往无法保证得到较好的光化学活性.近年来, 通过添加手性配体来催化芳香基化合物对醛进行不对称加成, 可以较为有效地合成手性专一的醇类分子构架.

  图 1

  

  图 1.  手性药物及部分含有二芳基甲醇构架

  Figure 1.  Structure of biologically active diarylmathanol derivative

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  手性配体催化芳基金属试剂与芳香醛或脂肪醛发生不对称加成反应来合成手性二芳基化合物越来越受到人们的重视^[8].目前已有报道的芳基金属试剂包括芳基铝试剂^[9]、芳基格式试剂^[10]、芳基硅烷^[11]、芳基钛试剂^[12]以及芳基锂试剂^[13]等.得益于芳基锌试剂的低反应活性, 其在催化合成手性二芳基化合物的过程中, 反应条件温和, 底物范围较广.因此催化芳基锌试剂与芳香醛发生不对称加成反应来合成手性二芳基化合物越来越受到人们的重视.早在2002年, Bolm等^[14]以硼酸为芳基原, 用手性二茂铁配体催化合成手性二芳基甲醇类化合物.硼酸试剂廉价易得, 且绝大多数硼酸试剂均有市售, 因此由硼酸作为芳基原催化合成手性二芳基化合物越来越受到人们的青睐^[15].目前面临的挑战是寻找更为简单且高效的配体.

  手性磷酰胺配体在催化领域的应用毋庸置疑, 该类配体不仅在催化不对称反应中有很好的适用性^[16], 在手性酸的对映体识别中也有着很好的适用性^[17].为了拓宽手性磷酰胺-Zn(Ⅱ)在不对称催化领域的应用, 下面介绍一种以环己基磷酰胺作为配体, 芳基锌试剂与芳香醛发生不对称加成反应生成高产率、高ee值的二芳基甲醇类化合物的反应.手性磷酰胺的配体9c的合成见Scheme 1.

  图式 1

  

  图式 1.  配体9c的合成路线

  Scheme 1.  Synthesis route of ligand 9c

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  1.   结果与讨论

  1.1   手性配体的筛选

  对甲基苯甲醛和苯硼酸为原料进行了配体的筛选(表 1).首先使用苯硼酸及甲基锌试剂在甲苯中加热至60 ℃搅拌12 h得到苯基甲基锌试剂, 之后在相应配体的催化条件下进行催化反应.由表 1 Entry 1可以看到, 使用以奎宁合成的手性配体7进行催化反应, 虽然产率可达到83%, 但ee值仅为46%.以反式-1, 2-二苯基乙二胺为原料合成的手性配体8催化该反应, 产率和ee值均有一定的提高, 但ee值仅为68%(表 1, Entry 2).以反式-1, 2-环己二胺为原料合成的手性配体9a催化该反应时, 可将反应的产率提高到96%, ee值仅为29%(表 1, Entry 3).在此基础上对该配体进行相应的修饰, 将氨基上的取代基进行更换.由表 1中Entries 3~6可以看到, 当氨基上为单异丙基取代时, 产物的产率保持在93%, ee值提高到78%.由此得出以下结论:最佳配体为手性磷酰胺配体9c.

  表 1

  

  表 1  手性配体的筛选^a

  Table 1.  Screening of chiral ligand

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  Entry	Ligand	X	NR1R2	Yieldb/%	eec/%
  1	7	O	—	83	46
  2	8	O	NHiPr	89	68
  3	9a	O	NHBn	96	29
  4	9b	O	NEt2	84	56
  5	9c	O	NHiPr	93	78
  6	9d	S	NHiPr	88	76
  a Unless otherwise noted, all reactions were carried out with benzaldehyde on 0.5 mmol scale. b Isolated yields.c Determined by chiral GC or HPLC analysis and the absolute configuration was assigned by comparison of the sign of specific rotation value with the literature value.

  1.2   最佳反应条件的选择

  为了验证最佳反应条件, 分别对反应溶剂的类型、反应温度、锌试剂的种类以及配体的用量进行了系统的研究(表 2).通过表 2的数据可以发现, 最佳反应溶剂为体积比为1:1的甲苯与正己烷混合溶剂(表 2, Entries 1~4), 当使用甲苯与正己烷的混合溶剂时, 所得产物的产量可达到93%, ee值为78%.在此基础上, 又对反应温度进行了相应的研究, 当温度从0~25 ℃降至－40 ℃时, 产率虽然降低到89%, 但产物的ee值却升高到86%(表 2, Entries 5~8).之后又对锌试剂的类型进行了研究, 将甲基锌试剂更换为乙基锌试剂后, 产率和ee值均有少许的提高(表 2, Entries 8, 9).最后对配体的用量进行了研究, 研究结果表明, 当配为30 mol%时, 可保证产率为93%的同时, ee值提高到94%(表 2, Entries 9~11).虽然当配体为40 mol%时, 产率和ee值与30 mo%时类似, 但考虑到配体使用的经济性, 最终选择配体的用量为30 mol%.由此得到最佳反应条件是:以甲苯与正己烷的混合溶剂(体积比为1:1)作为反应溶剂, 反应温度为－40 ℃, 锌试剂为乙基锌试剂, 配体使用量为30 mol%.

  表 2

  

  表 2  反应条件的优化

  Table 2.  Optimization of the reaction condition

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  Entry	9c/ mol%	R	Temp./ ℃	Solvent	Yieldb/%	eec/%
  1	20	Me	0~25	Toluene	89	74
  2	20	Me	0~25	Hexane	85	70
  3d	20	Me	0~25	Hexane/MTBE	53	71
  4d	20	Me	0~25	Hexane/THF	Trace	N.D.e
  5d	20	Me	0~25	Toluene/hexane	93	78
  6d	20	Me	-10	Toluene/hexane	90	80
  7d	20	Me	－20	Toluene/hexane	90	82
  8d	20	Me	－40	Toluene/hexane	89	86
  9d	20	Et	－40	Toluene/hexane	90	89
  10d, f	30	Et	－40	Toluene/hexane	93	94
  11d	40	Et	－40	Toluene/hexane	93	92
  a Unless otherwise noted, all reactions were carried out with benzaldehyde on 0.5 mmol scale. b Isolated yields. c Determined by chiral GC or HPLC analysis and the absolute configuration was assigned by comparison of the sign of specific rotations with the literature values. d The ratio of the solvent volume was 1:1. e Not determined. f The chiral ligand can be recovered with 98% yield

  1.3   反应底物的拓展

  在得到最佳配体与反应条件后, 研究了该不对称反应的普适性, 见表 3.由表 3的Entries 1~10可以看到, 无论芳香醛有吸电子基还是给电子基, 使用该催化条件进行催化反应均能得到较高的产率及ee值, 产率可从81%到98%, ee值可从82%到94%.将芳香醛更换成1-萘醛及2-萘醛时, 该催化体系也能使所得产物的产率和ee值高达80%以上(表 3, Entries 11, 12);当固定芳香醛为苯甲醛, 对硼酸上的芳基进行更改和修饰, 实验结果表明, 该催化体系下产物产率达90%, ee值达88%以上(表 3, Entries 13~15);分别对芳香醛和芳基硼酸上的芳基同时进行修饰, 所得产物的产率及ee值也很好(表 3, Entries 16~21);最后将芳香醛更换为2-噻吩甲醛时, 产物的产率虽然达90%, 但ee值仅为53%, 因此该催化体系并不适合于2-噻吩甲醛.通过实验可以发现, 当体系中有酯基存在时也不会对该催化体系产生影响, 酯基在催化过程中不会被破坏.

  表 3

  

  表 3  底物的拓展^a

  Table 3.  Asymmetric arylation of aromatic aldehydes

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  Entry	Product	10	Yieldb/%	eec/%
  1		(R)-10a	93	94
  2		(R)-10b	98	84
  3		(R)-10c	92	92
  4		(R)-10d	88	90
  5		(R)-10e	83	87
  6		(R)-10f	81	93
  7		(R)-10g	86	82
  8		(R)-10h	91	90
  9		(R)-10i	92	89
  10		(R)-10j	90	91
  11		(R)-10k	85	91
  12		(R)-10l	84	86
  13		(S)-10i	93	88
  14		(S)-10c	90	89
  15		(S)-10l	95	92
  16		(R)-10m	92	92
  17		(R)-10n	82	87
  18		(S)-10o	95	90
  19		(S)-10p	96	84
  20		(R)-10q	91	93
  21		(R)-10r	95	84
  22		(R)-10s	90	53
  a除非特殊说明, 所有的反应均以相应的醛为0.5 mmol的量进行; b分离收率; c数值经过GC或者HPLC确定, 绝对构型经过比旋光度与文献报道值对比确定.

  1.4   反应机理推测

  反应机理如Scheme 2所示, 乙基锌试剂首先与硼酸反应生成芳基烷基锌.当加入手性磷酰胺配体时, 环己基二胺配体首先与锌试剂反应生成相应的配体-Zn(Ⅱ)配合物, 因为Zn(Ⅱ)的存在导致磷酰胺配体上磷氧双键的路易斯酸性增强, 促进了芳基烷基锌与芳香醛加成反应的进行.在进行加成反应时, 芳香醛上的碳氧双键与芳基烷基锌上的芳基-Zn(Ⅱ)发生共轭, 形成四元过度环, 与此同时醛基上的氧、芳基烷基锌中的锌原子, 磷酰胺上的磷原子、氧原子、氮原子与锌原子形成六元过渡态, 促使加成反应的进行.因为四元过渡态和六元过渡态的存在, 导致芳基烷基锌中的芳基与芳香醛中的芳基之间存在一定的空间位阻作用.也正是因为该作用的存在, 才使得所得二级醇拥有良好的绝对构型.

  图式 2

  

  图式 2.  反应机理推测

  Scheme 2.  Speculation of reaction mechanism

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  2.   结论

  通过以较为廉价的手性环己基二胺为起始原料, 经过几步简单的反应, 合成了手性磷酰胺配体9c.在－40 ℃下9c催化芳基烷基锌试剂与芳香醛进行加成反应, 合成了具有重要药物分子骨架的二芳基甲醇类化合物.该方法不仅可以使产率保持在一个较高的值, 也可使ee较为理想, 对反应机理进行了解释.除此之外, 该方法对体系中的酯基没有影响, 且所使用的配体几乎可以定量回收, 并可循环使用.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  ¹H NMR (400 MHz), ¹³C NMR (100 MHz)和³¹P NMR (162 MHz)谱图均以Bruker DR×400型核磁共振仪测试所得, 所用氘代试剂均为CDCl₃, 化学位移的基准为CDCl₃, 氢谱化学位移是δ 7.26, 碳谱化学位移是δ 77.0.若无特殊说明, 所用的试剂均是商业购买获得, 溶剂均按照文献报道的相关方法进行干燥.旋光值均用旋光仪测得.气相数据分析均以带有FID检测器以及手性硅胶毛细管柱(Chirasil Dex CB column, 25 m×0.32 mm×0.25 mm film thickness)的气相色谱仪测试得到, 高效液相色谱(HPLC)数据以岛津高效液相色谱仪及手性OD-H柱, AD-H柱, OJ-H柱和AS-H柱测试得到.手性配体7^[18], 8^[19], 以及9a, 9b和9d^[17]的合成参考文献方法获得.

  3.2   手性配体9c的合成

  3.2.1   单邻苯二甲酸酐保护的(R, R)-环己基二胺(11)的合成

  按照文献[20]报道的方法合成. m.p. 249~252 ℃ (lit.^[20]: m.p. 249~253 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.88~7.80 (m, 2H), 7.75~7.67 (m, 2H), 3.84~3.78 (m, 1H), 3.46~3.39 (m, 1H), 2.26~2.15 (m, 1H), 2.08~2.03 (m, 1H), 1.86~1.76 (m, 3H), 1.51~1.16 (m, 5H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.76, 133.83, 131.91, 123.12, 58.57, 50.84, 36.72, 29.32, 25.64, 25.10; IR (KBr) ν: 3465, 3055, 2934, 2866, 1711, 1647, 1554, 1369, 846, 831, 715; HMRS calcd for C₁₄H₁₆N₂O₂ 244.1212, found 244.1209.

  3.2.2   化合物12的合成

  在100 mL反应瓶中加入上步所得化合物11 (14.66 g, 60 mmol)和溶剂二氯甲烷(200 mL), 搅拌全溶, 再将三乙胺(15.16 g, 150 mmol)加入到反应体系中.室温下搅拌10 min, 搅拌完毕将反应瓶放于冰水浴中.将用100 mL二氯甲烷稀释后的二苯基膦酰氯(21.28 g, 90 mmol)溶液逐滴加入反应瓶中, 加入完毕, 将反应瓶从冰浴中取出并升至室温.在室温条件下继续搅拌反应4 h.反应完毕, 将反应瓶放入冰水浴中, 逐滴滴加40 mL水对体系进行淬灭, 淬灭结束后使用40 mL二氯甲烷萃取三次, 合并有机相并用无水硫酸钠进行干燥.将干燥完成的有机相进行减压浓缩, 最后将所得粗品进行柱层析法[V(乙酸乙酯)/V(正己烷)＝1/1]分离提纯得单邻苯二甲酸酐保护的(R, R)-环己基二胺衍生物12, 22.40 g, 产率84%. m.p. 193~194 ℃; [α]_D^22.0－41.5 (c 2.00, CH₂Cl₂) (lit.^[21]: m.p. 193~194 ℃, [α]_D^22.0－41.2 (c 2.00, CH₂Cl₂)); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.20~1.40 (m, 3H), 1.65~1.85 (m, 3H), 2.26~2.42 (m, 2H), 2.90~3.00 (m, 1H), 3.50~3.68 (m, 1H), 3.85~4.00 (m, 1H), 7.00~7.13 (m, 2H), 7.23~7.31 (m, 1H), 7.32~7.39 (m, 2H), 7.40~7.53 (m, 3H), 7.65~7.75 (m, 4H), 7.75~7.85 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 24.8, 25.2, 28.7, 37.0 (d, J＝2.5 Hz), 51.6, 56.2 (d, J＝5.9 Hz), 122.9, 128.0 (d, J＝12.8Hz), 128.2 (d, J＝12.6 Hz), 131.4 (d, J＝38.4 Hz), 131.5 (d, J＝9.5Hz), 131.7 (d, J＝7.6 Hz), 131.8 (d, J＝9.1 Hz), 133.0 (d, J＝5.8 Hz), 133.6, 168.3, 168.6; ³¹P NMR (162 MHz, CDCl₃) δ: 22.0; IR (KBr) ν: 3051, 2928, 2855, 1715, 1619, 1558, 1279, 754, 717; HMRS calcd for C₂₆H₂₅N₂O₃P 444.1603, found 444.1605. Anal. calcd for C₂₆H₂₅N₂O₃P: C 70.26, H 5.67, N 6.30; found C 70.15, H 5.77, N 6.25.

  3.2.3   化合物13的合成

  将上步所得12 (22.40 g, 50.4 mmol)加入反应瓶中, 再加入乙醇(500 mL)和水合肼(50.4 mL), 随后将反应瓶放于油浴中进行加热, 回流1 h后冷却至室温.将所得反应液进行减压浓缩得到固体产物.将所得固体产物依次加入无水乙醚和二氯甲烷各1000 mL, 常温搅拌0.5 h后进行过滤.所得滤液使用无水硫酸镁进行搅拌干燥、抽滤.滤液经减压浓缩得单磷酰基取代的(R, R)-环己基二胺13 15.05 g, 产率95%, 无需进一步操作, 密封备用. m.p. 152~153 ℃; [α]_D^21.2－5.8 (c 2.00, CH₂Cl₂) (lit.^[21]: m.p. 152~153 ℃; [α]_D^23.4－6.5 (c 2.00, CH₂Cl₂)); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.80~0.95 (m, 1H), 0.95~1.22 (m, 3H), 1.44~1.55 (m, 2H), 1.62~1.74 (br, 2H), 1.74~1.85 (m, 1H), 1.87~2.02 (m, 1H), 2.18~2.31 (m, 1H), 2.36~2.52 (m, 1H), 3.40~3.52 (m, 1H), 7.22~7.42 (m, 6H), 7.70~7.89 (m, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 24.6, 25.0, 34.6, 34.8 (d, J＝4.5 Hz), 56.4 (d, J＝4.0 Hz), 58.6 (d, J＝2.0 Hz), 128.3 (d, J＝12.5 Hz), 131.6 (d, J＝2.4 Hz), 131.8, 131.9, 132.2 (d, J＝9.4 Hz), 132.8 (d, J＝129.9 Hz), 133.4 (d, J＝128.0 Hz); ³¹P NMR (162 MHz, CDCl₃) δ: 22.2; IR (NaCl) ν: 3162, 3159, 2928, 2854, 1435, 1180, 1123, 1108, 768 cm^-1. HMRS calcd for C₁₈H₂₃N₂OP: 314.1548, found 314.1544. Anal. calcd for C₁₈H₂₃N₂OP: C 68.77, H 7.37, N 8.91; found C 68.92, H 7.54, N 8.64.

  3.2.4   化合物9c的合成

  室温下依次将上述所得13 (628 mg, 2.0 mmol)、乙腈(10 mL)、碳酸钾(552 mg, 4.0 mmol)、碘代异丙烷(478 mg, 2.6 mmol)加入反应瓶中, 加热回流并搅拌过夜.反应完成后降温至室温, 反应液减压浓缩至无明显馏分得到油状物, 向所得油状物中加入二氯甲烷和纯化水各20 mL, 搅拌萃取, 分液, 收集有机相, 水相使用二氯甲烷(30 mL×3)萃取, 合并有机相.所得有机相使用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸镁干燥后过滤, 滤液浓缩后对所得物进行柱层析法[V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝1/40]分离提纯得配体9c 563 mg, 产率79%. m.p. 113~114 ℃; [α]_D^22.0－42.4 (c 1.00, CH₂Cl₂) (lit.^[21]: m.p. 112~114 ℃; [α]_D^22.0－42.0 (c 2.00, CH₂Cl₂)); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.91~1.00 (m, 1H), 1.04 (d, J＝6.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J＝6.3 Hz, 3H), 1.16~1.30 (m, 3H), 1.54~1.72 (m, 3H), 2.01~2.11 (m, 2H), 2.27~2.38 (m, 1H), 2.77~2.88 (m, 1H), 2.88~3.00 (m, J＝6.2, 1H), 3.83~4.08 (br, 1H), 7.39~7.56 (m, 6H), 7.80~8.00 (m, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 22.8, 24.5, 24.8, 24.9, 32.4, 34.4, 45.7, 56.0, 60.0 (d, J＝6.8 Hz), 128.3 (d, J＝12.8 Hz), 128.5 (d, J＝12.5 Hz), 131.5 (d, J＝2.7 Hz), 131.6, 131.7, 132.0 (d, J＝9.5 Hz), 133.7 (d, J＝125.7 Hz), 134.0 (d, J＝130.0 Hz); ³¹P NMR (162 MHz, CDCl₃) δ: 22.4; IR (KBr) ν: 3162, 3154, 2931, 2860, 1431, 1386, 1377, 1179, 1128, 1112, 764 cm^-1. HMRS calcd for C₂₁H₂₉N₂OP: 356.2018, found 356.2019. Anal. calcd for C₂₁H₂₉N₂OP: C 70.76, H 8.20, N 7.86; found C 70.80, H 8.03, N 7.86.

  3.3   醛的不对称芳基化反应的基本操作

  将苯硼酸及其衍生物(1.0 mmol)和甲苯加入到干燥的反应管中, 用氮气置换空气5~6次.将反应管放于冰水浴中, 在搅拌条件下将相应的烷基锌试剂(5.0 mL, 1 mol/L的己烷溶液)缓慢加入到反应管中.加毕, 将反应管放于60 ℃的油浴中加热搅拌12 h.反应完全后将所得芳基烷基锌溶液降至室温备用.取另一干燥的反应管, 将手性配体(0.15 mmol)和甲苯(3 mL)加入并用氮气置换空气5~6次.将所得芳基烷基锌试剂加入到反应管中, 在室温条件下搅拌反应30 min, 再将反应管放于低温反应槽中搅拌10 min, 最后将相应的醛(0.5 mmol)加入, 搅拌反应24 h.反应结束后, 在－40 ℃条件下逐滴滴加1 mol/L的稀盐酸(5 mL)进行淬灭, 乙酸乙酯(10 mL×3)萃取.合并有机相, 并用无水硫酸镁干燥, 减压浓缩, 将粗品进行柱层析提纯[V(乙酸乙酯)/V(正己烷)＝1/10]得到相应的二芳基甲醇类化合物10.通过高效液相色谱法(HPLC)或气相色谱法(GC)对相应产物的ee值进行测试, 分子构型通过旋光仪进行旋光度的测试并与文献报道相对比得出.

  3.4   二芳基甲醇类化合物10的表征数据

  (R)-对甲苯基苯甲醇(10a):[α]_D³⁰+3.8 (c 1.00, CHCl₃) (lit.^[22] [α]_D²⁵－5 (c 1.00, CHCl₃)); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.42 (s, 3H), 3.15 (br, 1H), 5.80 (s, 1H), 7.18~7.24 (m, 2H), 7.29~7.36 (m, 3H), 7.37~7.46 (m, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 21.2, 76.1, 126.5, 127.5, 128.5, 129.2, 137.3, 141.0, 144.0; IR (KBr) ν: 3270, 2920, 1270, 1030 cm^-1.

  (R)-对甲氧基苯基苯甲醇(10b):[α]_D^26.2+6.6 (c 1.0, CHCl₃) (lit.^[22]: [α]_D²⁰ -19 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.32 (d, J＝3.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.83 (s, 1H), 6.85~6.96 (m, 2H), 7.23~7.495 (m, 7H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 55.3, 75.8, 113.9, 126.4, 127.2, 127.5, 127.9, 128.5, 136.2, 144.0, 159.0; IR (KBr) ν: 3415, 3062, 2954, 2838, 1610, 1508, 1454, 1300, 1176, 1031, 923 cm^-1.

  (R)-对氟苯基苯甲醇(10c): [α]_D²⁷－6.3 (c 1.0, CHCl₃) (lit.^[22]: [α]_D²⁵+8 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.33 (d, J＝3.6 Hz, 1H), 5.85 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 6.90~7.70 (m, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 75.6, 115.2, 115.4, 126.5, 127.8, 128.2, 128.3, 128.6, 139.6, 143.7, 160.9, 163.4; IR (KBr) ν: 3412, 1601, 1505, 1219, 1167, 1025, 925, 854 cm^-1.

  (R)-间溴苯基苯甲醇(10d): [α]_D²⁸-10.3 (c 2.0, CHCl₃) (lit.^[23]: [α]_D²⁵+26 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.56 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 7.18~7.45 (m, 8H), 7.53~7.63 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 75.6, 115.3, 120.7, 122.6, 125.1, 126.6, 128.0, 128.8, 129.6, 130.1, 130.6, 143.2, 146.0; IR (KBr) ν: 3383, 1584, 1217, 1179, 1078, 1029, 913, 758 cm^-1.

  (R)-邻甲基苯基苯甲醇(10e): [α]_D²⁵+6.3 (c 2.0, CHCl₃) (lit.^[24]: [α]_D²⁵+6.8 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.19 (br, 1H), 2.28 (s, 3H), 6.03 (s, 1H), 7.12~7.61 (m, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 19.4, 73.4, 126.1, 126.3, 127.1, 127.5, 127.6, 128.5, 130.5, 135.4, 141.5, 142.9; IR (KBr) ν: 3365, 3064, 3030, 2919, 1955, 1584, 1445, 1391, 1184, 1024, 951 cm^-1.

  (R)-邻甲氧基苯基苯甲醇(10f): [α]_D^25.7+16.3 (c 1.0, CHCl₃) (lit.^[25]: [α]_D²⁰+22.8 (c 1.3, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.22 (d, J＝4.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.12 (s, 1H), 6.90~7.05 (m, 2H), 7.27~7.49 (m, 7H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 55.5, 72.2, 110.7, 121.1, 123.8, 126.6, 127.2, 127.8, 128.2, 128.7, 132.2, 136.1, 143.5, 149.8, 156.7; IR (KBr) ν: 3412, 2905, 2835, 1587, 1491, 1464, 1437, 1242, 1184, 1112, 1026, 856, 754, 729, 698, 652 cm^-1.

  (R)-间氟苯基苯甲醇(10g): [α]_D^26.5-14.3 (c 1.0, CHCl₃) (lit.^[26]: [α]_D²²-10.3 (c 1.3, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.54 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 6.97~7.10 (m, 1H), 7.12~7.26 (m, 2H), 7.28~7.54 (m, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 75.7, 113.3, 113.5, 114.2, 114.5, 122.0, 126.6, 128.0, 128.7, 129.9, 130.0, 143.3, 146.3, 161.7, 164.2; IR (KBr) ν: 3300, 1600, 1498, 1050 cm^-1.

  (R)-对溴苯基苯甲醇(10h): [α]_D²⁵-13.3 (c 1.0, CHCl₃) (lit.^[26]: [α]_D^26.5-15.2 (c 1.0, CHCl₃) ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.20 (d, J＝3.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J＝3.5 Hz, 1H), 7.25~7.31 (m, 3H), 7.33~7.36 (m, 4H), 7.44~7.48 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 76.0, 121.7, 126.8, 128.0, 128.2, 128.7, 131.6, 143.1, 143.6; IR (KBr) ν: 2138, 1904, 1591, 1483, 1451, 1398, 1237, 1182, 1105, 1070, 1034, 1008, 917, 843, 789, 749, 697 cm^-1.

  (R)-对氯苯基苯甲醇(10i): [α]_D^27.4－5.3 (c 1.0, CHCl₃) (lit.^[22]: [α]_D²⁵+19 (c 1.0, CHCl₃) ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.68 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 7.26~7.33 (m, 2H), 7.34~7.49 (m, 7H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 75.6, 126.6, 127.9, 128.6, 128.7, 133.3, 142.4, 143.4; IR (KBr) ν: 3300, 1608, 1500, 1048 cm^-1.

  (R)-对三氟甲基苯基苯甲醇(10j): [α]_D^25.6－23.3 (c 1.0, CHCl₃) (lit.^[22]: [α]_D²⁵+27 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.22 (s, 1H), 5.79 (m, 1H), 7.31~7.43 (m, 5H), 7.45~7.56 (m, 2H), 7.57~7.73 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 75.7, 124.2 (q, J＝272.1 Hz), 125.4 (q, J＝3.8 Hz), 126.69, 126.71, 128.1, 128.8, 129.6 (q, J＝32.4 Hz), 143.1, 147.5; IR (KBr) ν: 3252, 1620, 1601, 1494, 1450, 1418, 1335, 1111, 1069, 1016, 924, 866, 849, 818, 731, 702, 534, 457 cm^-1.

  (R)-1-萘基苯甲醇(10k): [α]_D^24.6+25.6 (c 1.0, CHCl₃) (lit^.[22]: [α]_D²⁵－42 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.00 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.27~7.61 (m, 8H), 7.63~7.72 (m, 1H), 7.83~8.00 (m, 2H), 8.02~8.13 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 73.6, 124.1, 124.7, 125.4, 125.7, 126.2, 127.2, 127.7, 128.5, 128.6, 128.9, 129.6, 130.8, 134.0, 138.9, 143.2, IR (KBr) ν: 3345, 3053, 2927, 1603, 1514, 1490, 1457, 1182, 1052, 993, 794, 771, 710 cm^-1.

  (R)-2-萘基苯甲醇(10l): [α]_D^28.4－5.5 (c 1.0, CHCl₃) (lit.^[22]: [α]_D²⁵+6 (c 1.0, CHCl₃) ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.00 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 7.28~7.64 (m, 8H), 7.77~8.00 (m, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 76.3, 124.9, 125.2, 126.1, 126.2, 126.8, 127.7, 127.8, 128.2, 128.4, 128.6, 133.0, 133.3, 143.7; IR (KBr) ν: 3384, 3057, 2874, 1951, 1597, 1497, 1366, 1160, 1028, 957 cm^-1.

  (R)-对氯苯基苯甲醇(10m): [α]_D^24.3－9.4 (c 1.0, CHCl₃) (lit.^[26]: [α]_D^22.2－8.8 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 148.8, 140.3, 135.2, 133.7, 131.8, 128.0, 127.6, 127.5, 127.3, 127.0, 126.8 (d, J＝6.4 Hz), 126.0, 125.5, 125.5, 125.1, 75.3, 34.2, 31.3 (t, J＝5.5 Hz); IR (KBr) ν: 3342, 3044, 2870, 1947, 1395, 1365, 963 cm^-1.

  (R)-2-萘基对叔丁基苯甲醇(10n): [α]_D^24.5-10.7 (c 1.0, CHCl₃) (lit.^[26]: [α]_D^22.9－8.2 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.51 (s, 1H), 7.39~7.37 (m, 1H), 7.30~7.23 (m, 3H), 7.18 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J＝8.4 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 2.18 (s, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 160.4, 142.4, 139.0, 133.0, 130.4, 130.0, 129.8, 129.1, 127.2, 123.6, 116.0, 115.7, 74.2; IR (KBr) ν: 3412, 3383, 1601, 1505, 1219, 1167, 1025, 925, 854, 1217 cm^-1.

  (S)-对甲酸甲酯基对氟苯甲醇(10o): [α]_D^23.6-11.9 (c 1.0, CHCl₃) (lit.^[26]: [α]_D^22.5-11.4 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.97 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.33~7.25 (m, 5H), 5.85 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.40 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 166.9, 148.8, 143.1, 129.5, 128.7, 128.4, 127.6, 126.5, 126.2, 75.5, 51.9; IR (KBr) ν: 3467, 3023, 3012, 2911, 1943, 1712, 1576, 1354, 1321, 1074, 1021, 931 cm^-1.

  (S)-对甲基对氟苯甲醇(10p): [α]_D^23.2+6.5 (c 1.0, CHCl₃) (lit.^[26]: [α]_D²⁴+6.2 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.36~7.30 (m, 2H), 7.24 (d, J＝8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 7.06~6.98 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 2.49 (br 1H), 2.36 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 140.8, 139.7, 137.4, 129.2, 128.1, 126.4, 115.3, 115.0, 75.3, 21.0; IR (KBr) ν: 3178, 2960, 2870, 1609, 1501, 1460, 1382, 763 cm^-1.

  (R)-均三甲苯基对甲基苯甲醇(10q): [α]_D^24.7+42.3 (c 1.0, CHCl₃) (lit.^[26]: [α]_D²⁴+39 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.29~7.11 (m, 3H), 7.07~6.97 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 6 H), 2.15(s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 141.5, 135.4, 135.1, 140.3, 136.2, 135.7, 130.3, 129.4, 128.1, 128.6, 127.1 126.8, 71.2, 21.9, 21.3, 20.0, 19.8; IR (KBr) ν: 3403, 2896, 1611, 1584, 1493, 1441, 1373, 1142, 1034, 1007, 892, 795, 714, 687 cm^-1.

  (R)-邻甲基苯基对氯苯甲醇(10r): [α]_D^24.5－6.3 (c 1.0, CHCl₃) (lit.^[26]: [α]_D^23.8－5.6 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.25 (d, J＝3.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 5.98 (s, 1H), 7.14~7.35 (m, 7H), 7.43~7.50 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 141.8, 141.5, 135.8, 133.7, 131.1, 129.0, 128.8, 128.2, 126.8, 126.7, 73.2, 19.8; IR (KBr) ν: 3352, 2925, 1488, 1461, 1090, 1013, 752 cm^-1.

  (R)-2-噻吩基苯甲醇(10s): [α]_D^22.3－7.6 (c 0.59, CHCl₃) (lit.^[10]: [α]_D²⁵+10.0 (c 0.32., CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:7.42 (d, J＝7.1 Hz, 2H), 7.35 (t, J＝7.3Hz, 2H), 7.27~7.31 (m, 1H), 7.23 (dd, J＝5.1, 1.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J＝5.0, 3.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J＝3.5 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 2.60 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ:148.1, 143.1, 128.5, 128.0, 126.7, 126.3, 125.5, 124.9, 72.4; IR (KBr) ν: 3376, 1594, 1442, 1216, 1038, 759, 703, 703 cm^-1.

  辅助材料(Supporting Information)  配体及产物的核磁共振谱图、GC和HPLC谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  
  
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      Huang, H. Y.; Zong, H.; Shen, B.; Yue, H. F.; Bian, G. L.; Song, L. Tetrahedron 2014, 70, 1289. doi: 10.1016/j.tet.2013.12.054

  20. [20]

      Kaik, M.; Gawroński, J. Tetrahedron:Asymmetry 2003 141559.

  21. [21]

      Huang, H. Y.; Z ong, H.; Bian, G. L.; Song, L. J. Org. Chem. 2012, 77, 10427. doi: 10.1021/jo3016715

  22. [22]

      Yang, Y. X.; Liu, Y.; Zhang, L.; Jia, Y. E.; Wang, P.; Zhuo, F. F.; An, X. T.; Da, C. S. J. Org. Chem. 2014, 79, 10696. doi: 10.1021/jo502070r

  23. [23]

      Wu, X. Y.; Liu, X. Y.; Zhao, G. Tetrahedron:Asymmetry 2005, 16, 2299. doi: 10.1016/j.tetasy.2005.06.010

  24. [24]

      Tian, C.; Gong, L.; Meggers, E. Chem. Commun. 2016, 52, 4207. doi: 10.1039/C6CC00972G

  25. [25]

      Barsamian, A. L.; Wu, Z. H.; Blakemore, P. R. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 3781. doi: 10.1039/C5OB00159E

  26. [26]

      Wang, Y. B.; Zong, H.; Huang, H. Y.; Song, L. Tetrahedron:Asymmetry 2017, 28, 90. doi: 10.1016/j.tetasy.2016.11.011

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  图 1  手性药物及部分含有二芳基甲醇构架

  Figure 1  Structure of biologically active diarylmathanol derivative

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  图式 1  配体9c的合成路线

  Scheme 1  Synthesis route of ligand 9c

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  图式 2  反应机理推测

  Scheme 2  Speculation of reaction mechanism

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  表 1  手性配体的筛选^a

  Table 1.  Screening of chiral ligand

  Entry	Ligand	X	NR1R2	Yieldb/%	eec/%
  1	7	O	—	83	46
  2	8	O	NHiPr	89	68
  3	9a	O	NHBn	96	29
  4	9b	O	NEt2	84	56
  5	9c	O	NHiPr	93	78
  6	9d	S	NHiPr	88	76
  a Unless otherwise noted, all reactions were carried out with benzaldehyde on 0.5 mmol scale. b Isolated yields.c Determined by chiral GC or HPLC analysis and the absolute configuration was assigned by comparison of the sign of specific rotation value with the literature value.

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  表 2  反应条件的优化

  Table 2.  Optimization of the reaction condition

  Entry	9c/ mol%	R	Temp./ ℃	Solvent	Yieldb/%	eec/%
  1	20	Me	0~25	Toluene	89	74
  2	20	Me	0~25	Hexane	85	70
  3d	20	Me	0~25	Hexane/MTBE	53	71
  4d	20	Me	0~25	Hexane/THF	Trace	N.D.e
  5d	20	Me	0~25	Toluene/hexane	93	78
  6d	20	Me	-10	Toluene/hexane	90	80
  7d	20	Me	－20	Toluene/hexane	90	82
  8d	20	Me	－40	Toluene/hexane	89	86
  9d	20	Et	－40	Toluene/hexane	90	89
  10d, f	30	Et	－40	Toluene/hexane	93	94
  11d	40	Et	－40	Toluene/hexane	93	92
  a Unless otherwise noted, all reactions were carried out with benzaldehyde on 0.5 mmol scale. b Isolated yields. c Determined by chiral GC or HPLC analysis and the absolute configuration was assigned by comparison of the sign of specific rotations with the literature values. d The ratio of the solvent volume was 1:1. e Not determined. f The chiral ligand can be recovered with 98% yield

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  表 3  底物的拓展^a

  Table 3.  Asymmetric arylation of aromatic aldehydes

  Entry	Product	10	Yieldb/%	eec/%
  1		(R)-10a	93	94
  2		(R)-10b	98	84
  3		(R)-10c	92	92
  4		(R)-10d	88	90
  5		(R)-10e	83	87
  6		(R)-10f	81	93
  7		(R)-10g	86	82
  8		(R)-10h	91	90
  9		(R)-10i	92	89
  10		(R)-10j	90	91
  11		(R)-10k	85	91
  12		(R)-10l	84	86
  13		(S)-10i	93	88
  14		(S)-10c	90	89
  15		(S)-10l	95	92
  16		(R)-10m	92	92
  17		(R)-10n	82	87
  18		(S)-10o	95	90
  19		(S)-10p	96	84
  20		(R)-10q	91	93
  21		(R)-10r	95	84
  22		(R)-10s	90	53
  a除非特殊说明, 所有的反应均以相应的醛为0.5 mmol的量进行; b分离收率; c数值经过GC或者HPLC确定, 绝对构型经过比旋光度与文献报道值对比确定.

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