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• 含氮杂环广泛存在于活性天然产物和药物的结构中^[1], 美国食品药品监督管理局(FDA)批准的小分子药物大约60%的结构中含有至少一个N-杂环^[2].因此, 氮杂环类化合物的合成方法研究一直受到高度重视, 发展了许多合成各类杂环化合物的有效方法^[3], 大大地促进了杂环化合物的生物活性研究.据报道, 1, 2, 4-噁二嗪-5-酮类化合物作为一类含氧、氮的六元杂环类化合物具有明显的生物活性, 如图 1所示, 化合物A (mS-11)能成功逆转小鼠疼痛模型中已失去的外周和中枢吗啡镇痛作用^[4], 化合物B是一种新型血管紧张素-Ⅱ受体拮抗剂^[5].然而, 由于缺乏有效的合成方法, 限制了对该类杂环化合物活性的广泛深入研究.

  图 1

  

  图 1.  一些有活性的1, 2, 4-噁二嗪-5-酮类化合物

  Figure 1.  Some 1, 2, 4-oxadiazinan derivatives with biological activities

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  最近, Jeffrey研究组发现, α-卤代-N-苄氧基乙酰胺在碱性条件下脱去卤化氢形成的氮氧烯丙基正离子(azaoxyallylcation)是一类非常有效的1, 3-偶极体, 这一发现为合成含氧、氮杂环类化合物提供了新途径.因此, 基于该类1, 3-偶极体与各种不同的亲1, 3-偶极体发生1, 3-偶极环加成反应的研究受到了高度重视^[6].值得一提的是, 该类1, 3-偶极体通过与不同的硝酮类化合物发生[3+3]环加成反应可方便地制备1, 2, 4-噁二嗪-5-酮类化合物.如Scheme 1所示, Wu等^[7]将其与异喹啉N-氧化物反应得到1, 11b-二氢-[1,2,4]噁二嗪并[3, 2-a]异喹啉-2(3H)-酮; Xuan^[8], Zhao^[9]和Wang^[10]课题组分别将其与不同类型的硝酮反应, 以良好的收率得到对应的1, 2, 4-噁二嗪-5-酮衍生物. Chen研究组^[11]将其与靛红硝酮反应得到相应的螺[1, 2, 4-噁二嗪-5-酮]羟吲哚.尽管硝酮作为亲1, 3-偶极体与氮氧烯丙基正离子的[3+3]环加成反应效果很好, 但是只能得到2-N-取代-1, 2, 4-噁二嗪-5-酮衍生物, 而且, 2-N位取代基类型单调.如果能发展一种制备2-N-无取代-1, 2, 4-噁二嗪-5-酮衍生物的有效方法, 不但是对已有方法的补充, 而且, 还可以在其产物的2-N-位引入各种不同的取代基, 这对于制备结构多样性的化合物具有重要价值.

  图式 1

  

  图式 1.  1, 2, 4-噁二嗪-5-酮类化合物的合成

  Scheme 1.  Synthesis of 1, 2, 4-oxa-diazinan-5-ones

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  肟通常作为腈的氮氧化物前体, 转化成腈的氮氧化物后才能作为1, 3-偶极体发生环加成反应^[12], 有关这方面的研究有很多报道; 最近, 腈的氮氧化物与氮氧烯丙基正离子的[3+3]环加成反应也有报道^[13].然而, 由于肟的活性低, 作为1, 3-偶极体直接发生环加成反应的研究却非常少. Sousa等^[14]2008年首次发现, 在三氟化硼的催化下, 乙醛酸甲酯肟能作为1, 3-偶极体与环戊二烯发生环加成反应, 以42%的收率形成环戊烯并异噁唑烷类化合物(Scheme 2).受他们的工作启发, 我们设想若肟能够与氮氧烯丙基正离子发生[3+3]环加成反应, 则能够生成2-N-无取代-1, 2, 4-噁二嗪-5-酮衍生物(Scheme 2).

  图式 2

  

  图式 2.  Sousa等的工作及我们的设想

  Scheme 2.  Example of Sousa's work and our idea

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  1.   结果与讨论

  1.1   初步尝试及反应条件的优化

  首先, 选择α-溴代-N-苄氧基乙酰胺(1a)与肟2a为底物, 参照硝酮为亲1, 3-偶极体的反应条件^[15]尝试以碳酸钠为碱, 六氟异丙醇(HFIP)作为溶剂, 在室温下搅拌反应2 h, 结果以71%的产率顺利得到了目标化合物3a(表 1, Entry 1).这一结果表明我们的设想是可行的.

  表 1

  

  表 1  反应条件的优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions

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  Entry	Base	Solvent	Yieldb/%
  1	Na2CO3	HFIP	71
  2	K2CO3	HFIP	88
  3	Cs2CO3	HFIP	94
  4	Et3N	HFIP	82
  5	NaOH	HFIP	80
  6	NaHCO3	HFIP	22
  7	Cs2CO3	TFE	50
  8	Cs2CO3	CH2Cl2	NRc
  9	Cs2CO3	MeOH	NR
  10	Cs2CO3	CH3COCH3	NR
  11d	Cs2CO3	HFIP	99
  a Reaction conditions: 1a (0.6 mmol, 2 equiv.), 2a (1 equiv.), base (2 equiv.), solvent (3 mL), 2 h. b Isolated yields. c NR＝no reaction. d 1a (0.9 mmol, 3 equiv.), base (3 equiv.).

  受这一结果的鼓舞, 我们进一步优化反应条件.如表 1所示, 以六氟异丙醇(HFIP)为溶剂, 筛选不同的无机碱和有机碱(Entries 2~6), 发现碳酸铯为碱时效果最好, 产率可提高到94%(表 1, Entry 3);以碳酸铯为碱, 考察不同溶剂对反应的影响, 结果表明HFIP作为溶剂对该反应至关重要, 用其它溶剂代替HFIP, 产率明显降低, 甚至反应不能发生(表 1, Entries 7~10);提高1a和碳酸铯的用量, 可以几乎定量的产率得到化合物3a(表 1, Entry 11).因此, 最佳的反应条件为, 碳酸铯为碱, HFIP为溶剂, 室温反应, 1与2的物质的量之比为1:3.

  1.2   底物的扩展

  基于优化的反应条件, 对这一新颖的[3+3]环加成反应的适用范围和局限性进行了考察, 结果列在表 2中.首先, 在优化的条件下, 使1a与不同的肟反应.对于各种取代芳醛肟, 除3f (p-NO₂)和3j (m-Br)外, 所有考察的芳醛肟都以优秀的产率(83%~99%)得到对应的2-N-无取代的1, 2, 4-噁二嗪-5-酮类化合物, 即使是大取代基的联苯醛肟(3g)、邻位取代的2-甲基苯甲醛肟(3h)和噻吩醛肟(3k).为了进一步扩大底物范围, 我们还考察了脂族醛肟和酮肟, 发现这些肟也均能以良好的收率得到对应的产物(3l~3n).然后, 试图考察底物1中R¹和R²变化对反应的影响, 但遗憾的是, 当底物1中的R¹＝H和R²＝Me时, 在该反应条件下反应则不能发生(3o), 可能是由于肟作为亲1, 3-偶极体的反应活性较低, 当1的结构变化导致反应活性也降低时, 在该反应条件下不利于反应发生.我们曾尝试提高反应温度、增强碱性和使用催化剂, 但都没有成功.因此还有待于进一步优化.

  表 2

  

  表 2  底物的适用范围

  Table 2.  Scope of substrates

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  1.3   可能的反应机理

  基于上述研究结果, 参考硝酮为1, 3-亲偶极体的反应机理^[11], 我们提出了如Scheme 3所示反应机理.首先, 在弱碱性条件下, α-溴代-N-苄氧基乙酰胺(1a)脱溴化氢原位产生氮氧烯丙基正离子; 然后, 肟2a作为亲1, 3-偶极体进攻氮氧烯丙基正离子有TS1和TS2两种方式.很显然, 从原子的电负性分析经过渡态TS1更有利, 即肟的C-端进攻氮氧烯丙基正离子的N-端, O-端进攻氮氧烯丙基正离子的C-端, 经[3+3]环加成形成产物3a.

  图式 3

  

  图式 3.  可能的反应机理

  Scheme 3.  Proposed mechanism

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  2.   结论

  首次实现了氮氧烯丙基正离子与简单肟的[3+3]环加成反应, 为2-N-无取代-1, 2, 4-噁二嗪-5-酮衍生物的合成提供了一种有效的方法.该方法对肟的适用范围广, 反应条件温和, 收率高, 为该类化合物的生物活性研究奠定了基础.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  柱色谱使用200~300目硅胶(购自青岛海洋化工厂); 核磁共振仪为Brucker Avance-400型, 四甲基硅烷(TMS)为内参; 质谱仪为LTQ-Orbitrap XL型(Thermo Fisher), 离子源采用电喷雾离子化(ESI); 薄层色谱使用Silica Gel GF254(购自青岛海洋化工厂).所有试剂均为国产或进口分析纯, 无水溶剂用常规方法干燥处理.

  3.2   实验方法

  3.2.1   α-溴代-N-苄氧基乙酰胺的制备

  将O-苄基羟胺盐酸盐(1 g, 6.3 mmol, 1 equiv.)溶于二氯甲烷(20 mL)溶液中, 加入三乙胺(1.30 mL, 9.4 mmol, 1.5 equiv.), 将反应混合物冷却至0 ℃后, 搅拌滴加2-溴-2-甲基丙酰溴(0.75 mL, 6.3 mmol, 1 equiv.).然后, 在室温下搅拌反应2 h, 向反应混合物中加入10 mL水将反应淬灭后, 用二氯甲烷萃取(20 mL×3), 合并有机相, 用饱和食盐水洗涤三次, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压蒸去溶剂, 所得粗产物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯, V:V＝5:1)纯化, 得到白色固体α-溴代-N-苄氧基乙酰胺(1.5 g, 92%).

  3.2.2   化合物3a~3o的制备方法

  将肟2 (1.0 mmol)溶于HFIP (3.0 mL)溶液中, 加入α-溴代-N-苄氧基乙酰胺(1a, 3.0 mmol)和碳酸铯(3.0 mmol), 并在室温下搅拌反应2 h.反应结束后, 减压蒸去溶剂.通过柱层析法(石油醚/乙酸乙酯, V:V＝15: 1至10:1)纯化残余物, 得到对应的环加成产物3.

  4-(苄氧基)-6, 6-二甲基-3-苯基-1, 2, 4-噁二嗪-5-酮(3a):白色固体, 产率99%. m.p. 156~158 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.49~7.42 (m, 5H), 7.36~7.25 (m, 3H), 7.16~7.04 (m, 2H), 4.98 (d, J＝10.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.47 (d, J＝10.2 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.27 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.0, 135.1, 134.4, 129.9, 129.8, 129.3, 129.1, 128.5, 128.5, 80.7, 78.1, 64.4, 23.2, 16.1; ES-HRMS calcd for C₁₈H₂₁- N₂O₃ [M+H]⁺ 313.1547, found 313.1542.

  4-(苄氧基)-6, 6-二甲基-3-(4-甲苯基)-1, 2, 4-噁二嗪- 5-酮(3b):白色固体, 产率98%. m.p. 162~164 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.33~7.25 (m, 5H), 7.22 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.95 (d, J＝10.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.47 (d, J＝10.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.22 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.0, 139.9, 134.5, 132.0, 129.8, 129.2, 129.0, 128.4, 80.5, 77.95, 64.3, 23.2, 21.4, 16.1; ES-HRMS calcd for C₁₉H₂₃N₂O₃ [M+H]⁺ 327.1703, found 327.1700.

  4-(苄氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-6, 6-二甲基-1, 2, 4-噁二嗪-5-酮(3c):白色固体, 产率96%. m.p. 157~158 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.38~7.27 (m, 5H), 7.14 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 4.95 (d, J＝10.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.48 (d, J＝10.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.0, 160.8, 134.5, 130.54, 129.8, 129.1, 128.4, 126.9, 113.9, 80.2, 64.3, 55.4, 23.3, 16.1; ES-HRMS calcd for C₁₉H₂₃N₂O₄ [M+H]⁺ 343.1652, found 343.1644.

  4-(苄氧基)-3-(4-氟苯基)-6, 6-二甲基-1, 2, 4-噁二嗪- 5-酮(3d):白色固体, 产率96%. m.p. 159~161 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.40~7.28 (m, 5H), 7.16~7.06 (m, 4H), 4.95 (d, J＝10.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.49 (d, J＝10.4 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.25 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.1, 164.9, 162.4, 134.4, 131.1, 131.0, 130.9, 130.8, 129.8, 129.2, 128.5, 115.6, 115.4, 80.0, 64.4, 23.3, 16.1; ES-HRMS calcd for C₁₈H₂₀FN₂O₃ [M+H]⁺ 331.1452, found 331.1448.

  4-(苄氧基)-3-(4-溴苯基)-6, 6-二甲基-1, 2, 4-噁二嗪- 5-酮(3e):白色固体, 产率89%. m.p. 139~140 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.52 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.39~7.27 (m, 3H), 7.25~7.21 (m, 2H), 7.13 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 4.95 (d, J＝10.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.52 (d, J＝10.5 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.25 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.2, 134.4, 134.2, 131.7, 130.9, 129.8, 129.2, 128.6, 124.0, 80.2, 64.4, 23.3, 16.2; ES-HRMS calcd for C₁₈H₂₀BrN₂O₃ [M+H]⁺ 391.0652, found 391.0652.

  4-(苄氧基)-6, 6-二甲基-3-(4-硝基苯基)-1, 2, 4-噁二嗪- 5-酮(3f):白色固体, 产率45%. m.p. 134~135 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.22 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.40~7.28 (m, 3H), 7.17~7.10 (m, 2H), 4.99 (d, J＝10.9 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.61 (d, J＝10.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.2, 148.8, 142.3, 134.4, 130.2, 129.8, 129.4, 128.6, 123.5, 79.8, 64.6, 23.3, 16.4; ES-HRMS calcd for C₁₈H₂₀N₃O₅ [M+H]⁺ 358.1397, found 358.1397.

  3-([1, 1'-联苯]-4-基)-4-(苄基氧基)-6, 6-二甲基-1, 2, 4-噁二嗪-5-酮(3g):白色固体, 产率99%. m.p. 182~183 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.66~7.60 (m, 4H), 7.50~7.27 (m, 8H), 7.16~7.12 (m, 2H), 5.00 (d, J＝10.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.55 (d, J＝10.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.1, 142.8, 140.5, 134.5, 134.1, 129.8, 129.7, 129.1, 128.9, 128.5, 127.7, 127.2, 127.2, 80.5, 64.4, 23.3, 16.2; ES-HRMS calcd for C₂₄H₂₅N₂O₃ [M+H]⁺ 389.1860, found 389.1858.

  4-(苄氧基)-6, 6-二甲基-3-(邻甲苯基)-1, 2, 4-噁二嗪- 5-酮(3h):白色固体, 产率94%. m.p. 168 ℃~170 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.43 (d, J＝7.1 Hz, 1H), 7.36~7.26 (m, 5H), 7.21 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 7.13~7.08 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.97 (d, J＝10.3 Hz, 1H), 4.73~4.60 (m, 1H), 4.45 (d, J＝10.3 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.0, 138.9, 134.5, 132.5, 130.9, 129.7, 129.4, 129.0, 128.5, 126.1, 64.4, 53.4, 23.0, 19.0, 16.4; ES-HRMS calcd for C₁₉H₂₃N₂O₃ [M+H]⁺ 327.1709, found 327.1709.

  4-(苄氧基)-3-(2-溴苯基)-6, 6-二甲基-1, 2, 4-噁二嗪- 5-酮(3i):白色固体, 产率98%. m.p. 167~168 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.62~7.27 (m, 7H), 7.19~7.16 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.95 (d, J＝10.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J＝10.2 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.1, 134.2, 133.9, 133.2, 131.2, 131.1, 129.6, 129.0, 128.5, 127.7, 125.5, 64.6, 23.0, 16.9; ES-HRMS calcd for C₁₈H₂₀BrN₂O₃ [M+H]⁺ 391.0652, found 391.0651.

  4-(苄氧基)-3-(3-溴苯基)-6, 6-二甲基-1, 2, 4-噁二嗪- 5-酮(3j):白色固体, 产率43%. m.p. 148~150 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.59~7.47 (m, 2H), 7.37~7.26 (m, 5H), 7.17~7.10 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.94 (d, J＝10.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.50 (d, J＝10.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.1, 137.5, 134.4, 132.9, 132.2, 130.0, 129.8, 129.2, 128.5, 128.0, 122.5, 80.1, 78.1, 64.4, 23.2, 16.2; ES- HRMS calcd for C₁₈H₂₀BrN₂O₃ [M+H]⁺ 391.0656, found 391.0657.

  4-(苄氧基)-6, 6-二甲基-3-(噻吩-2-基)-1, 2, 4-噁二嗪- 5-酮(3k):白色固体, 产率83%. m.p. 134~135 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.46 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 7.35~7.28 (m, 3H), 7.20 (td, J＝7.7, 7.0, 3.0 Hz, 3H), 7.07 (dd, J＝5.0, 3.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.00~4.96 (m, 2H), 4.45 (d, J＝10.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.27 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 162.5, 132.6, 127.1, 122.5, 122.4, 121.8, 121.2, 120.7, 119.7, 71.4, 69.2, 57.2, 16.0, 8.9; ES-HRMS calcd for C₁₆H₁₉N₂O₃S [M+H]⁺ 319.1111, found 319.1108.

  4-(苄氧基)-3, 6, 6-三甲基-1, 2, 4-噁二嗪-5-酮(3l):无色液体, 产率74%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.44~7.35 (m, 5H), 6.31 (s, 1H), 5.08 (d, J＝10.5 Hz, 1H), 4.92 (d, J＝10.6 Hz, 1H), 4.08 (q, J＝4.0 Hz, 1H), 1.32 (d, J＝4.0 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.16 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.4, 134.7, 129.8, 129.3, 128.6, 78.1, 74.5, 64.5; ES-HRMS calcd for C₁₃H₁₉N₂O₃ [M+H]⁺ 251.1399, found 251.1396.

  4-(苄氧基)-3, 6, 6-三甲基-3-苯基-1, 2, 4-噁二嗪-5-酮(3m):白色固体, 产率85%. m.p. 127~128 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.66~7.57 (m, 2H), 7.44~7.34 (m, 5H), 7.33~7.26 (m, 3H), 7.25~7.18 (m, 2H), 4.97 (d, J＝9.5 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.49 (d, J＝9.5 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.27 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 170.4, 141.0, 134.4, 129.7, 128.8, 128.7, 128.4, 128.2, 127.6, 83.4, 78.8, 63.7, 25.0, 21.4, 20.0; ES-HRMS calcd for C₁₉H₂₃N₂O₃ [M+H]⁺ 327.1703, found 327.1700.

  4-(苄氧基)-3, 3, 6, 6-四甲基-1, 2, 4-噁二嗪-5-酮(3n):无色液体, 产率69%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.46~7.35 (m, 5H), 5.99 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.36 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.4, 134.7, 129.7, 129.0, 128.5, 81.3, 78.8, 63.4, 23.9, 23.2; ES-HRMS calcd for C₁₄H₂₁N₂O₃ [M+H]⁺ 265.1552, found 265.1552.

  辅助材料(Supporting Information)  化合物3a~3n的¹H NMR和¹³C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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  图 1  一些有活性的1, 2, 4-噁二嗪-5-酮类化合物

  Figure 1  Some 1, 2, 4-oxadiazinan derivatives with biological activities

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  图式 1  1, 2, 4-噁二嗪-5-酮类化合物的合成

  Scheme 1  Synthesis of 1, 2, 4-oxa-diazinan-5-ones

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  图式 2  Sousa等的工作及我们的设想

  Scheme 2  Example of Sousa's work and our idea

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  图式 3  可能的反应机理

  Scheme 3  Proposed mechanism

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  表 1  反应条件的优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions

  Entry	Base	Solvent	Yieldb/%
  1	Na2CO3	HFIP	71
  2	K2CO3	HFIP	88
  3	Cs2CO3	HFIP	94
  4	Et3N	HFIP	82
  5	NaOH	HFIP	80
  6	NaHCO3	HFIP	22
  7	Cs2CO3	TFE	50
  8	Cs2CO3	CH2Cl2	NRc
  9	Cs2CO3	MeOH	NR
  10	Cs2CO3	CH3COCH3	NR
  11d	Cs2CO3	HFIP	99
  a Reaction conditions: 1a (0.6 mmol, 2 equiv.), 2a (1 equiv.), base (2 equiv.), solvent (3 mL), 2 h. b Isolated yields. c NR＝no reaction. d 1a (0.9 mmol, 3 equiv.), base (3 equiv.).

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  表 2  底物的适用范围

  Table 2.  Scope of substrates

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