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聚乙二醇:绿色有机合成的新媒介

肖立伟 ,  戴富才 ,  李政 ,  景学敏 ,  孔洁 ,  刘光仙

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引用本文: 肖立伟, 戴富才, 李政, 景学敏, 孔洁, 刘光仙. 聚乙二醇:绿色有机合成的新媒介[J]. 有机化学, 2019, 39(3): 648-660. doi: 10.6023/cjoc201807056 shu
Citation:  Xiao Liwei, Dai Fucai, Li Zheng, Jing Xuemin, Kong Jie, Liu Guangxian. Polyethylene Glycol: A New Medium for Green Organic Synthesis[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2019, 39(3): 648-660. doi: 10.6023/cjoc201807056 shu

聚乙二醇:绿色有机合成的新媒介

  • 廊坊师范学院化学与材料科学学院 廊坊 065000

    • 通讯作者: 肖立伟, xiaoliwei2000@sina.com
  • 基金项目:

    河北省教育厅重点（No.ZD2016046）资助项目

摘要: 聚乙二醇（PEG）可以溶解多种有机物和金属配合物，具有良好的热稳定性、难挥发、无毒、能生物降解、廉价易得，易于回收和循环使用.PEG作为绿色介质已经成功地应用到许多有机反应中，如碳-碳偶联反应、碳-杂偶联反应、多组分反应、缩合反应、加成反应、取代反应、氧化反应、还原反应等.总结了近年来PEG作为反应介质在不同有机反应中的应用情况.

English

  • 有机反应大多数都在液相中发生, 反应介质或溶剂是反应体系的重要组成部分.在化学反应中, 反应介质或溶剂能促进反应物和催化剂的紧密接触, 使反应顺利进行, 甚至会影响反应的历程和进度.因而, 反应介质或溶剂的选择对化学反应至关重要[1~5].聚乙二醇(PEG)是一类低毒、可降解、不挥发、廉价、稳定的水溶性聚合物, 平均分子量从几百到数万不等. PEG对大多数有机物及金属配合物溶解性能良好, 在酸、碱以及大多数氧化和还原体系中稳定, 在有机反应中作为绿色反应介质替代常规易挥发的有机溶剂越来越受到人们的重视.前些年有关聚乙二醇在有机合成中的应用情况已有总结[6, 7].本文按照碳-碳偶联反应、碳-杂偶联反应、多组分反应、缩合反应、加成反应、取代反应、氧化反应、还原反应等类型, 综述了近十多年来PEG在有机反应中的应用情况.

    1.   PEG在碳碳偶联反应中的应用

    1.1   Suzuki-Miyaura偶联反应

    偶联反应(coupled reaction)种类繁多, 涉及碳-碳键或碳-杂键的生成. Suzuki-Miyaura反应指有机硼试剂和芳香或烯基卤代物在钯催化下的交叉碳-碳偶联反应, 反应一般需要碱参与以促进金属转移(Eq. 1, 表 1).钯化合物是Suzuki-Miyaura偶联反应最常用的催化剂, 如PdCl2[8], Pd(OAc)2/DABCO[9, 10], Pd(OAc)2[11], Pd(dba)3[12]等. PEG在Suzuki-Miyaura反应中得到了广泛应用.

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    表 1

    表 1  PEG中的Suzuki-Miyaura偶联反应
    Table 1.  Suzuki-Miyaura reaction in PEG
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    R1 X R2 Reaction condition Yield/% Ref.
    H, 4-NO2, 4-F, 4-Cl, 2-Cl, 4-CHO, etc. Cl H PdCl2/K2CO3/PEG-300, r.t. 52~96 [8]
    H, 2-F, 4-Br, 4-MeO, 4-MeCO, etc. Br, I 4-F, 4-MeO Pd(OAc)2/DABCO/K2CO3/PEG-400, 110 ℃ 74~98 [9]
    4-Me, 4-NO2, 4-MeO, 4-MeCO, etc. Cl, Br, I H, 4-F, 4-Me Pd(OAc)2/DABCO/KOH/PEG-400/H2O, 80 ℃, N2 24~93 [10]
    H, 4-Me, 4-NO2, 4-MeO, 2-Me, etc. Br, I 4-CF3, 4-MeO Pd(OAc)2/Na2CO3/PEG/H2O, 50 ℃, in air 85~97 [11]
    H, 4-Me, 4-NO2, 4-MeO, etc. Br, I H, 4-F, 2-F Pd(dba)3/K2CO3/PEG-300, 55 ℃ 10~98 [12]
    2, 6-Me2, 4-CF3, 4-COMe, 4-NO2, 2-CN, etc. Cl, Br H nanoPd/PEG-400, in air 60~98 [13]
    4-Me, 2-Me, 4-OH, 4-NH2, 4-CF3, 3-SO2Me, 4-Cl, etc. Br 4-MeO nanoPd/PEG-2000, in air 22~99 [14]
    H, 4-MeO I H, 4-F, 4-Cl, 3-MeO, 2-Me, 3-CHO Cu powder/K2CO3/PEG-400, 110 ℃ 77~99 [15]

    在偶联反应中PEG不仅作为一种绿色介质, 还能与金属配位而起到保护催化剂的作用, 很多PEG参与的反应无需另加膦配体, 在空气中即可进行, 无需惰气保护. PEG与冠醚结构类似, 具有相转移催化功能, 使反应能在水体系中进行. PEG具有还原性, 在无需外加还原剂的条件下, PEG能使催化剂中的Pd(Ⅱ)还原为Pd(0).例如, Pd(OAc)2在PEG体系中能原位形成钯纳米颗粒, PEG中的羟基则被氧化成醛基.一般PEG碳链越长, 对形成“钯黑”越有利, 例如PEG-2000较PEG-600效果更好, 但随着分子量增长, 体系中游离的羟基减少, 溶解性变差, 反应后处理也变得越来越困难, 因此在确保转化率的前提下, 尽量选取分子量较小的PEG[11].在PEG中生成的钯纳米颗粒具有催化过程简单, 不涉及配体的制备和催化效果好等优点[13, 14].因而, 在反应中PEG可扮演绿色介质、还原剂、稳定剂、相转移催化剂等多种角色.

    钯催化偶联反应虽然效果好, 但是价格昂贵.铜也能催化类似反应, 如铜粉-K2CO3[15]催化的Suzukie- Miyaura偶联几乎定量进行.在反应中辅以微波辐射会大大加快反应进度.反应结束, 产物通过乙醚萃取能方便获得, PEG和催化系统可以多次循环使用.

    1.2   Heck, Stille, Sonogashira, Hiyama等偶联反应

    Heck反应是指卤代烃与不饱和烃在钯催化下生成偶联产物的反应. Chandrasekhar等[16]以钯为催化剂, 低分子量的PEG用作Heck反应介质(Eq. 2), 反应中无需另加配体及相转移催化剂.该方法对缺电子以及富电子的烯烃底物均有良好效果, 具有高度区域和立体选择性, 产物以E式为主, 总产率达到80%~95%.除钯外, Nowrouzi等[17]在乙二醇中, 采用NiCl2•6H2O催化芳基碘化物和溴化物的Heck反应, 生成反式偶联产物, 产率46%~93%. Pd(OAc)2在长链PEG如PEG-3400[18]或PEG-2000[19]中形成纳米颗粒, 使Heck反应顺利进行.该方法用于微波条件下制备苯骄叮庚因(Eq. 3), 反应数分钟即可完成, 反应选择性达100%.

    		 (2)

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    Larhed等[20]在PEG-200中用钯催化乙烯基醚的末端β-芳基化反应(Scheme 1), 该反应具有高度区域选择性, 无需惰气保护.如果采用长链PEG如PEG-2000, 由于自由羟基较少, 致使β产物占产物总量的比例降为5%.密度泛函(DFT)计算表明, 反应中存在配体驱使(ligand-driven)选择性效应, 反应中助剂[(t-Bu3)PH]BF4会分解放出P(t-Bu)3充当膦配体, 其给电子和大位阻效应强化了芳基氯插入过程中的β-选择性, 使活性较低的芳基氯也能顺利反应.本反应可方便地制备用于合成β-肾上腺抑制剂倍他洛尔(Betaxolol)的关键中间体.

    图式 1

    图式 1.  乙烯基醚的末端β-芳基化反应
    Scheme 1.  Terminal β-arylation of alkyl vinyl ethers
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    Stille偶联反应是有机锡化合物和不含β-氢的卤代烃(或三氟甲磺酸酯)之间发生的交叉偶联反应. Sonogashira反应则是由Pd/Cu催化剂催化的末端炔烃与芳基卤之间的交叉偶联反应.这些反应是构建新的碳-碳键的重要方法. Wang等[21]通过Pd(PPh3)4/PEG-400催化芳基溴与有机锡间的Stille反应, 高收率地生成双芳基偶联产物(Eq. 4).反应在敞开体系中进行, 条件温和, 适用于多种不同取代的反应底物. Li等[10]发现在PEG/H2O体系中, Pd(OAc)2/1, 4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)不但能促进Suzuki- Miyaura反应, 而且对Stille反应、Heck反应和Sonogashira反应等均有具较好的催化作用(Scheme 2).

    图式 2

    图式 2.  PEG/H2O体系中钯催化Suzuki-Miyaura, Stille, Heck和Sonogashira反应
    Scheme 2.  Palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura, Stille, Heck and Sonogashira reaction in PEG/H2O media
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    		(4)

    Zhang等[22]发现在PEG-2000中Pd(Ac)2催化芳基硼酸与酸酐或酰氯间的偶联反应能顺利进行(Eq. 5).反应中无需加入膦配体, 在敞开体系中进行, 平均产率达95%. Spence等[23]在PEG-300中将芳基或异芳基硼酸酯与甲基亚氨基二乙酸(MIDA)在微波条件下反应, 获得一系列含不同官能团的R-BMIDA化合物, 收率在中等以上.

    		 (5)

    Ackermann等[24]在PEG-20000中将MesCO2H作为辅助催化剂, 采用无配体的钯络合物催化C—H功能化, 实现了三唑环的芳基化反应(Eq. 6).反应在敞开体系中进行, 催化体系重复使用5次, 活性未明显降低.

    		 (6)

    Kabalka等[25]在PEG-600中通过钯催化甲基丙烯酸酯、丙烯腈以及乙烯基酮与芳基三乙氧基硅烷之间的交叉偶联, 产物以E式烯丙基重排产物为主(Eq. 7). PEG在反应中有抑制区域异构化作用, 对于不饱和环状酮只有与脂肪基硅烷试剂作用时才能发生上述反应. Li等[26]在PEG-400介质中, 通过PdCl2(MeCN)2/CuCl2催化烯基β酮酯和酰胺环化反应(Eq. 8), 该方法无需Me3SiCl和Ln(OTf)3等添加剂转化烯基酮类酯也能获得很高的收率.

    		 (7)

    		(8)

    Hiyama反应是在钯或镍催化下的芳基、烯基、烷基卤化物与有机硅烷之间的交叉偶联反应. Zhang等[27]发现在Pa(OAc)2催化下芳基硅氧烷和芳基溴偶联生成联苯类化合物(Eq. 9), 反应在H2O/PEG-2000体系中进行, 产率中等以上.催化系统重复使用6次仍保持较高催化活性.类似地, Sarkar等[28]在钨的Fischer卡宾络合物和PEG存在下原位获得Pd纳米颗粒, 这些胶质Pd在敞开体系中高效催化Hiyama偶联反应, 产率88%~98%.

    		 (9)

    Fantin和Massi等[29]在PEG-400中将盐酸硫胺素及噻唑盐催化体系用于α-二酮和α-酮酯之间的交叉偶合反应(Eq. 10), 收率中等以上, PEG-400可重复使用4次, 收率无明显降低.反应发生的机理可能是盐酸硫胺素及噻唑盐在反应中激活α-二酮产生亲核的酰离子等价物而使反应顺利进行.

    		 (10)

    PEG除了用于一些交叉偶联, 还能用于自身偶联反应, 如碘催化的芳硼酸[30]以及卤代芳烃间[31]的自身偶联, 产物是联芳类化合物.在卤代芳烃的自身偶联中, 当PEG与芳基卤相当时双芳基产物含量最高, PEG过量时则氢化脱卤化产物会增加.

    2.   PEG在碳杂偶联反应中的应用

    2.1   C—N键的形成

    构筑C—N键是有机合成中合成含氮的直链和杂环化合物的重要方法. Chen等[32]发现在CuO/PEG-400体系中2-巯基苯并噻唑与芳基卤于140 ℃以上发生N-芳基化反应, 而50~80 ℃时在CuI/PEG-400催化下则生成相应的S-芳基化产物(Scheme 3).因而, 可以通过改变催化剂和温度制备相应的N-芳基化和S-芳基化产物.此外, 该课题组[33]在PEG-400中, 通过K3PO4/CuI催化, 芳基碘化物或溴化物和水合肼作用合成了芳酰肼(Eq. 11).一般含缺电子基的底物总体产率相对较高, 含富电子甚至大位阻基团的底物至多达到中等收率.

    图式 3

    图式 3.  PEG中铜催化2-巯基苯并噻唑的S-芳基化和N-芳基化反应
    Scheme 3.  Cu-catalyzed S-arylation and N-arylation of 2-merca- ptobenzothiazol in PEG
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    		(11)

    Lamaty等[34]发现在PEG-3400中和Cu2O/Cs2CO3存在下, 芳基碘或芳基溴与吲哚或苯并咪唑等发生N-芳基化反应(Eq. 12), 产率最高可达98%.反应中铜催化剂在PEG-3400中原位生成铜基纳米颗粒, 在反应中发挥关键催化作用.催化体系无需额外配体, 能多次重复使用, 是杂环N-芳基化的一种实用方法.

    		 (12)

    Burley和Davies等[35]在PEG-400中通过Cu(Ⅰ)催化溴代炔与氮杂环偶联合成N-炔基和Z式N-溴代烯基杂芳环(Eq. 13), 一般N-炔基杂芳环相对含量较大.咪唑、苯并咪唑、吡唑和吲哚等不同底物均能取得良好的结果, PEG-400起到稳定Cu(Ⅰ)的配体及相转移催化剂的作用, 微波辐射能大大加速反应进程.

    		 (13)

    Lamaty等[36]在PEG-3400中, 通过铂催化α-氨基酮环异构化生成咯啉-4-酮(Eq. 14), 对映体纯度83%~100%.产物经沉淀-过滤后直接获得, 无需色谱纯化.微波辐射对上述反应有很大的促进作用, 只需数分钟反应即完成.

    		 (14)

    2.2   C—Se键的形成

    有机硒类化合物生物活性优异, 毒性相对较小, 已经引起人们的高度重视. Perin等[37]以KF/Al2O3为催化剂, 二芳基二硒化物与端炔在PEG-400中反应生成(Z)-1, 2-双-芳基硒烯基烯烃(Eq. 15), 条件温和, 收率良好.使用微波照射将反应时间减少至几分钟. Ranu等[38]在Cu(Ⅱ)-Al2O3催化下, 二芳基二硒化物与溴代和氯代芳烃在PEG-600中反应, 获得一系列二芳基、芳基-烷基、芳基-杂芳基和二杂芳基硒化物(Eq. 16).当碘代芳烃为原料时, 反应在水中即能进行.该方法无需惰性氛围, 可方便地合成硫蛋白还原酶的抑制剂TR (Thiredoxin Reductase, R1＝2, 5-diNO2C6H3, R2＝Ph).

    		 (15)

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    2.3   C—S键的形成

    Firouzabadi等[39]在PEG-200中利用卤代烃、硫脲和烯反应构筑C—S键而形成硫醚(Eq. 17).原料中卤代烃包括一级、二级、三级、烯丙基和苄基卤代烃, 所用的烯烃应含有酮类、酯类或丙烯腈等缺电子基团.类似地, Wang等[40]在PEG-1000/H2O中以K3PO4为碱, CuI催化硫醇与芳基碘反应生成硫醚. PEG在反应中具有溶剂、相转移催化、配体和还原剂等功能, PEG与还原生成的Cu(0)配位成复合物A.芳基碘与A通过氧化加成形成中间体B, 在碱K3PO4存在下, 硫醇与B作用形成中间体C, 最后经过还原消除反应形成产物硫醚(Scheme 4).

    图式 4

    图式 4.  PEG/CuI/K3PO4促进芳基碘与硫醇作用生成硫醚的机理
    Scheme 4.  Mechanism for PEG/CuI/K3PO4 promoting the reaction between ArI and RSH
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    2.4   C—B键的形成

    Zhang等[41]采用Pd(PPh3)2Cl2/NaOAc/PEG-600催化体系, 将卤代芳烃和联硼酸频哪醇酯偶联生成一系列芳基硼酸酯, 产率56%~93%.该方法反应条件温和, 取代基适用范围广, 无需另加配体(Eq. 18).

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    2.5   C—P键的形成

    有机膦化合物广泛地存在于药物、农药和阻燃剂中. Hirao偶联反应是形成C—P键和制备有机膦的重要方法. Zhang等[42]在Pd(PPh3)4/Et3N/PEG-600催化体系中, 使卤代芳烃和膦酸二乙酯发生偶联反应生成一系列芳基二乙基磷酸酯, 产率60%~95% (Eq. 19).

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    3.   PEG在多组分反应中的应用

    多组分反应是将三种或三种以上原料进行“一锅”反应一步获得终产物的方法.多组分反应具有很高的原子经济性和反应效率, 符合绿色合成的理念. 2015年, 我们[43]在PEG-200中, 以改性活性炭负载FeCl3催化2-萘酚与芳醛作用, 高收率获得了氧杂衍生物(Eq. 20).研究表明, 不外加催化剂, 反应在PEG-200中也能达到中等产率, 说明PEG不只作溶剂, 对反应也有一定催化作用.另外, 王春等[44]在PEG-400中, 通过NaHSO4催化芳醛与5, 5-二甲基-1, 3-环己二酮反应, 高收率合成了一系列氧杂蒽二酮化合物(Eq. 21).

    		 (20)

    		(21)

    螺旋霉素是一类重要的大环内酯类抗生素. Modugu等[45]以异噁唑基烯胺、靛红和1, 3-二酮为原料, PEG-400作为溶剂和催化剂, 高收率一锅合成了一系列异噁唑取代的螺旋霉素衍生物(Eq. 22).反应中无需金属催化剂, PEG-400重复使用5次, 仍保持较高收率.类似地, Zhang等[46]在PEG-600中通过NiCl2催化靛红、丙二腈或氰基乙酸乙酯和酞酰肼等反应, 高收率制备了一系列吡唑甲硝基螺旋霉素(Eq. 23).

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    		(23)

    许多香豆素及其衍生物表现出多种生物活性和药理活性. Shafiee等[47]在PEG-300中以I2/K2S2O8作氧化剂, 两分子4-羟基香豆素和一分子醛反应生成呋喃[3, 2-c]香豆素(Eq. 24), 收率中等.类似地, Jeong等[48]在EtOH/ PEG-600中4-羟基香豆素、2-氨基苯并噻唑和水合芳基乙二醛作用合成了一种含香豆素的新型多环化合物(Eq. 25), 反应无需外加催化剂, 为合成多环药物提供了一种新颖的思路.

    		 (24)

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    3, 4-二氢嘧啶衍生物有多种生物活性, Bigineli反应是合成该类化合物的重要方法. Sain等[49]在PEG-400中, 由醛、脲和β-二羰基化合物反应45 min, 高收率合成了3, 4-二氢嘧啶衍生物(Eq. 26).

    		 (26)

    Mannich反应在药物合成方面占有重要地位. Kidwai等[50]在PEG-400中以硝酸铈铵(CAN, 5 mol%)为催化剂高收率合成了N-取代十氢吖啶黄-1, 8-二酮(Eq. 27), 反应在50 ℃下即可进行.另外, 该课题组[51]在PEG-400中CAN催化芳胺、芳醛和苯乙酮发生Mannich反应生成β-氨基酮(Eq. 28), 收率高达到98%.

    		 (27)

    		(28)

    最近, Hasaninejad等[52]以PEG-400为溶剂, 在室温和K2CO3存在下, 以n-烷基靛红、靛红衍生物、烷基丙二酸酯和含活化C—H的羰基化合物为原料合成了新型不对称双螺氧吲哚衍生物(Eq. 29), 产率在90%~98%.

    		 (29)

    Helavi等[53]在PEG-400/H2O促进下高收率地合成了嘧啶并[1, 2-a]苯并咪唑和吡喃并[2, 3-c]吡唑衍生物(Scheme 5).制备嘧啶并[1, 2-a]苯并咪唑衍生物需在回流条件下完成, 而吡喃并[2, 3-c]吡唑衍生物在室温条件下即能生成.在PEG-400中Jeong等[54]将2-氨基苯并咪唑、醛和2-氰基乙酰胺在室温下反应80 min, 高收率合成了苯并[4, 5]咪唑[1, 2-a]嘧啶并[4, 5-d]嘧啶-4(1H)-酮(Eq. 30).这些方法为合成类似结构的天然产物提供了高效且绿色的途径.

    图式 5

    图式 5.  PEG中嘧啶并[1, 2-a]苯并咪唑和吡喃并[2, 3-c]吡唑衍生物的合成
    Scheme 5.  Synthesis of pyrimido[1, 2-a]benzimidazole and pyrano[2, 3-c]pyrazole derivatives in PEG
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    		(30)

    4.   PEG在加成反应中的应用

    4.1   氢化和硅氢化反应

    Chandrasekhar等[55]发现Adams催化剂在PEG-400中催化某些官能团氢化时效果远远超过离子液体, 如烯烃共轭不饱和化合物的加氢(Eq. 31)或硝基化合物加氢成胺等, 而且PtO2/PEG体系重复使用多次反应活性不降低.气相色谱研究证明, 氢气在PEG中的溶解性较离子液体中高, 体现了PEG的优势.

    		 (31)

    最近, Cai等[56]在PEG/H2O体系中, 采用K2PtCl4 (1.0 mol%)/Xphos-SO3Na (2.0 mol%)催化芳香或脂肪端炔与三烷基硅烷发生加成反应, 生成β-(E)-乙烯基硅烷(Eq. 32), 该反应具有高度区域和立体选择性, 产物以β-(E)异构体为主.催化系统重复使用5次仍保持较高收率.

    		 (32)

    4.2   Michael加成反应

    Wang等[57]在PEG-400中, 通过3, 4-二氢嘧啶与α, β-乙烯基化合物间的Michael加成生成N(3)功能化二氢嘧啶(Eq. 33).该方法使用K2CO3作催化剂, 产物有很好的区域选择性.

    		 (33)

    黄烷酮类和喹诺酮类衍生物是合成药物的重要中间体. Kumar和Varma等[58]在PEG-400中顺利实现了2-羟基查尔酮及2-氨基查耳酮的分子内Michael反应, 高产率获得关环产物.同时, PEG也能促使1, 2-不饱和羰基化合物与一级或二级胺发生分子间的共轭加成(Scheme 6).

    图式 6

    图式 6.  PEG促进α, β-不饱和羰基化合物的Michael加成反应
    Scheme 6.  PEG promoted Michael addition of α, β-unsaturated carbonyl compounds
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    4.3   环加成反应(点击反应)

    Cu(Ⅰ)催化炔基与叠氮基发生环加成反应生成1, 4-二取代-1, 2, 3-三氮唑是点击反应的典型代表. Billault和Scherrmann等[59]在PEG-2000中研究了Cu(Ⅰ)催化的亲脂性和亲水性底物间的叠氮化物-炔环加成反应(Eq. 34), 收率高于90%.电子顺磁共振波谱发现, PEG体系对Cu(Ⅰ)有配位螯合作用, 使Cu(Ⅰ)免于氧化成Cu(Ⅱ), 反应可在敞开体系中进行, 无需加入辅助配体.

    		 (34)

    Kumaraswamy等[60]在PEG-400/CuI催化下, 叠氮化钠与环氧化物或N-甲苯磺酰氮丙啶发生“点击反应”生成3-羟基或N-甲苯磺酰基氨基-1, 2, 3-三唑(Eq. 35), 收率90%左右, 手性底物开环后其构型保持不变.该方法反应条件温和, CuI用量少, 所用叠氮化钠造价低廉, 成为构筑类似药物分子的有效方法.

    		 (35)

    5.   PEG在缩合反应中的应用

    Chandrasekhar等[61]采用L-脯氨酸为催化剂, 在PEG-400中丙酮与多种芳醛和脂肪醛发生不对称羟醛缩合(Aldol)反应(Eq. 36), 收率中等以上, ee值较高. L-脯氨酸/PEG-400体系具有良好的催化效率和选择性, 反应中未观察到Aldol-Tishchenko歧化反应产物.与之类似, Dawane和Konda等[62]在PEG-400中研究了各种甲基酮与芳醛间的羟醛缩合反应(Eq. 37), 收率在85%以上.

    		 (36)

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    Knoevenagel缩合是形成α, β-不饱和化合物的重要方法. Shang等[63]在PEG-400中研究了Knoevenagel缩合反应(Eq. 38), 收率中等以上.如果反应中不加L-脯氨酸, 适当延长时间, 也能达到相当的产率.类似地, Wang等[64]也报道了PRG-400中芳醛与麦氏酸间的Kno- evenage缩合反应(Eq. 39).

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    		(39)

    6.   PEG在取代反应中的应用

    Ballini等[65]在PEG-400中使伯碘化物或溴代烷与亚硝酸钠作用生成相应的硝基化合物, 但氯化物的收率比较低. Yadav等[66]在PEG-400中通过微波辐射促使2, 4-二氯苯酚钾与4-硝基氯苯反应成二芳醚, 产率几乎达到100%, 产物Nitrophen是一种常用的除草剂. Rao等[67]在PEG-400中, 室温条件下以3-(2-溴代乙酰基）香豆素和E式苯乙烯磺酸钠盐为原料搅拌0.2 h, 合成了E式苯乙烯基砜类化合物(Eq. 40), 产率最高达到94%.

    		 (40)

    7.   PEG在成环反应中的应用

    7.1   形成五元杂环

    噻唑是一类重要的五元杂环.在室温和无催化剂条件下, PEG-400对甲基芳酮[68]、α-卤代酮[69]以及甲苯磺酸根甲基酮[70]和硫酰胺或取代硫脲反应生成多取代噻唑, 具有较好的促进作用(Scheme 7).这类反应对底物所含官能团适应性宽, 产率在85%以上.

    图式 7

    图式 7.  PEG中二取代和三取代噻唑的合成
    Scheme 7.  Synthesis of di and trisubstituted thiazoles in PEG
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    Mukhopadhyay等[71]在PEG-400中, 使邻苯二胺和醛于110 ℃反应4 h生成苯并咪唑(Eq. 41), 反应无需另加催化剂, 收率高达95%.类似地, Kaloyanova等[72]在PEG-200/400中通过醛与邻氨基苯硫酚反应合成2-芳基苯并噻唑, 收率达90%以上. Zhu等[73]在PEG-300中, 用NaSH催化二(邻氨基苯)二硫醚和醛作用生成苯并噻唑(Eq. 42), 产率中等以上.二硫醚中S—S键的断裂源自NaSH的还原以及反应中间体苯并噻唑啉的作用.

    		 (41)

    		(42)

    PEG-400是一锅法合成2, 4, 5-三芳基-1H-咪唑和1, 2, 4, 5-四芳基-1H-咪唑的理想反应介质(Scheme 8)[74, 75], 辅以微波辐射会大大促进反应速度[76].我们[77]在类似体系中采用活性炭负载FeCl3催化苯偶酰或苯偶姻与芳醛、芳胺等一锅作用生成多芳基咪唑, 收率80%~92%.

    图式 8

    图式 8.  PEG中多取代咪唑化合物的合成
    Scheme 8.  Synthesis of multisubstituted imidazoles in PEG
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    Rao等[78]在PEG-200中, 用Pd/C催化丁-2-烯-1, 4-二酮或丁-2-炔-1, 4-二酮与烷基/芳基铵甲酸盐反应, 生成一系列取代吡咯(Eq. 43), 收率中等以上. Cai等[79]在PEG-400/H2O中, 通过[RuCl2(p-cymene)]2/Cu(OAc)2• H2O体系催化苯甲酸和烯发生交叉-去羟基C—H烯基化反应, 高收率获得邻苯二甲酸内酯衍生物(Eq. 44).

    		 (43)

    		(44)

    Mukhopadhyay等[80]在PEG-400/H2O (V:V＝1:10)中研究了分子内N-芳基化反应(Eq. 45), 得到取代苯并三唑.反应在CuI催化下, 110 ℃反应2.5 h转化率达100%.类似地, Vidavalur等[81]在PEG-300/CAN催化下, 醛和脒腙通过氧化成环形成多取代或稠合1, 2, 4-三唑(Scheme 9), 收率85%以上.

    图式 9

    图式 9.  PEG中3, 4, 5-三取代或稠合1, 2, 4-三唑的合成
    Scheme 9.  Synthesis of 3, 4, 5-trisubstituted/N-fused 1, 2, 4-tri- azoles in PEG
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    		(45)

    7.2   形成六元杂环及七元杂环

    Cho等[82]在PEG-2000中, 用Cu催化2-氨基苯甲醇与甲基酮作用生成喹啉衍生物(Eq. 46), 收率中等以上. Wang等[83]发现, PEG-400对芳香邻二胺与邻二酮缩合生成的喹喔啉衍生物具有良好的促进作用(Eq. 47).反应无需外加催化剂, 在110 ℃反应50 min, 收率可达95%. 1, 2-环己二胺等脂肪胺与邻二酮也能发生上述反应. He等[84]以PEG-400为溶剂, 微波照射下芳甲酮、芳醛和醋酸铵反应5 min合成了一系列2, 4, 6-三芳基吡啶(Eq. 48), 收率达到90%.此外, Jorapur等[85]在PEG-400中通过邻氟苯甲醛和邻氨基酚于100 ℃时作用形成七元环化合物(Eq. 49), 反应时间8 h, 产率达90%.

    		 (47)

    		(48)

    		(49)

    8.   PEG在氧化反应中的应用

    Shang等[86]在PEG/NaOCl/Bu4NHSO4体系中, 通过醛与胺之间的氧化酰胺化反应生成一系列酰胺衍生物.该方法原料廉价易得, 芳醛能获得中等以上产率, 脂肪醛产率则相对较低.反应的历程如Scheme 10所示:在PEG中, 醛和胺首先缩合成亚胺, 亚胺氧化为取代1, 2-氧氮杂环丙烷中间体, 进一步开环形成酰胺产物.

    图式 10

    图式 10.  EG/NaOCl/Bu4NHSO4氧化酰胺化反应过程
    Scheme 10.  Reaction process oxidized by PEG/NaOCl/ Bu4NHSO4
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    Cai等[87]在PEG-400/H2O中用[Ru2Cl3(p-cymene)2]- [PF6]/Cu(OAc)2•H2O体系催化N-2-嘧啶基取代苯胺与炔烃反应生成吲哚衍生物(Eq. 50), 产率中等以上. PEG及催化系统能循环使用6次, 活性无明显降低, 是一种合成吲哚类化合物的有效方法.

    		 (50)

    He等[88]在PEG/scCO2(超临界CO2)中, 通过PdCl2催化苯乙烯氧化生成苯乙酮(Eq. 51), 收率80%以上.产物在scCO2/PEG体系中容易分离.类似地, Chandrasekhar等[89]在PEG/H2O (V:V＝8:2)中, 用PdCl2催化炔烃氧化生成1, 2-双酮(Eq. 52), 产率中等以上.

    		 (51)

    		(52)

    Liu和Li等[90]报道了双功能手性有机催化剂Squara- mide催化的1, 2-二氢过氧化反应, 该反应在PEG-600中进行, 通过过氧化氢氧化可以获得含吲哚酮骨架的α-N取代过氧化氢衍生物(Eq. 53), 产率最高可达89%.反应的对映选择性ee值90%以上, 机理研究表明, PEG与OOH基团之间的氢键作用是反应保持高化学选择性的关键因素.

    		 (53)

    9.   PEG在还原反应中的应用

    Martirosyan等[91]通过NaBH4/CoCl2/PEG-400体系还原嘧啶碱-吡咯烷上的羧酸酯生成相应的醇(Eq. 54), 这是合成C-氮核苷(C-azanucleosides)的中间体.类似地, Fan, Gu和Chan等[92]以PEG/H2O (V:V＝9:1)为介质, 研究了不对称的氢转移反应, 使羰基化合物还原为相应的醇(Eq. 55).反应结束后用正己烷萃取产物, 催化剂留在聚乙二醇中可多次重复使用.

    		 (54)

    		(55)

    Liu等[93]在PEG-800/t-BuOK体系中, 顺利实现了芳基卤的氢化脱卤反应(Eq. 56), 芳基溴和芳基碘均能获得较高的收率(75%~91%).该反应无需过渡金属催化, 氢化脱卤反应过程涉及自由基机理, PEG在反应中作为活泼C—H供体对自由基的生成有促进作用, 同时也是反应过程的还原剂.

    		 (56)

    10.   PEG在其他有机反应中的应用

    PEG在聚合反应中也有应用. Zhu等[94]发现在PEG- 400中无其他配体条件下, FeCl3•6H2O可顺利催化甲基丙烯酸甲酯的聚合反应.反应过程高效、绿色, 属于电荷转移引发的原子转移自由基聚合(AGET ATRP)机理.反应动力学和链增长实验结果表明, 该反应是一个伴随着分子量线性增长的受控转化过程, 能保持较窄的分子量分布.

    最近, Zou等[95]在KOH的乙二醇溶液中实现了α, β-不饱和芳内酯如3-芳基香豆素和异壬香酮等的串联水解/脱羧反应(Scheme 11), 产量中等以上.该反应无需金属催化和基团保护, 产物主要是E-型邻羟基二苯乙烯.该方法为合成天然产物氧化白藜芦醇(oxyrese- vratrol)、买麻藤醇(gnetol)和E-康普瑞丁A-1 (E-combre- tastatin A1)等提供了有效途径.

    图式 11

    图式 11.  以3-芳基香豆素和异壬香酮为原料合成E型邻羟基木糖烯
    Scheme 11.  Synthesis of E-ortho-hydroxystilbenes from 3-arylcoumarins or isoaurones
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    官能团的保护和脱保护在有机合成中非常普遍. Zhang等[96]选用PEG-2000为反应介质, 以NaHSO4为催化剂, 实现了1, 1-二乙酸酯的脱保护(Eq. 57), 时间15~120 min, 产率85%~97%.

    		 (57)

    11.   结语

    综上所述, PEG作为新的绿色介质以及催化剂的“流动”载体, 在很多有机反应中得到了广泛的应用. PEG可以作为离子液体或低共熔溶剂的替代介质, 较常规溶剂有更好的催化效率和立体选择性.很多情况下, PEG在反应体系中不仅仅是溶剂, PEG对催化剂有包裹和吸附作用, 充当金属催化剂的配体, 作为惰性保护介质和相转移催化剂, 使反应可以在敞开体系甚至水溶液中进行. PEG具有还原性, 将一些钯、铜等金属盐还原为单质纳米颗粒, 增强了催化效率.一些新的反应手段如微波辐射等在PEG促进的有机反应中已经得到普遍应用, 使反应变得更加高效.

    有机反应在PEG中进行, 操作简单, 产物只需萃取或加水处理就可从反应混合物中分离, PEG和催化体系可以重复使用.在工业和实际用途中, PEG可作为软材料和支撑材料等在应用于材料、药物等领域.在工业上各种聚乙二醇产品更多充当油漆、涂料等产品的乳化剂.当前, PEG大规模应用于有机反应, 还有一些问题有待解决, 例如, 如何从PEG中提取极性大或溶于水的产物及PEG促进反应进行的机理等问题.相信通过化学工作者的努力, 上述问题终会迎刃而解, PEG在包括有机合成在内的多个领域的应用研究会更加广泛和深入.

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  • 图式 1  乙烯基醚的末端β-芳基化反应

    Scheme 1  Terminal β-arylation of alkyl vinyl ethers

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    图式 2  PEG/H2O体系中钯催化Suzuki-Miyaura, Stille, Heck和Sonogashira反应

    Scheme 2  Palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura, Stille, Heck and Sonogashira reaction in PEG/H2O media

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    图式 3  PEG中铜催化2-巯基苯并噻唑的S-芳基化和N-芳基化反应

    Scheme 3  Cu-catalyzed S-arylation and N-arylation of 2-merca- ptobenzothiazol in PEG

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    图式 4  PEG/CuI/K3PO4促进芳基碘与硫醇作用生成硫醚的机理

    Scheme 4  Mechanism for PEG/CuI/K3PO4 promoting the reaction between ArI and RSH

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    图式 5  PEG中嘧啶并[1, 2-a]苯并咪唑和吡喃并[2, 3-c]吡唑衍生物的合成

    Scheme 5  Synthesis of pyrimido[1, 2-a]benzimidazole and pyrano[2, 3-c]pyrazole derivatives in PEG

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    图式 6  PEG促进α, β-不饱和羰基化合物的Michael加成反应

    Scheme 6  PEG promoted Michael addition of α, β-unsaturated carbonyl compounds

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    图式 7  PEG中二取代和三取代噻唑的合成

    Scheme 7  Synthesis of di and trisubstituted thiazoles in PEG

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    图式 8  PEG中多取代咪唑化合物的合成

    Scheme 8  Synthesis of multisubstituted imidazoles in PEG

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    图式 9  PEG中3, 4, 5-三取代或稠合1, 2, 4-三唑的合成

    Scheme 9  Synthesis of 3, 4, 5-trisubstituted/N-fused 1, 2, 4-tri- azoles in PEG

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    图式 10  EG/NaOCl/Bu4NHSO4氧化酰胺化反应过程

    Scheme 10  Reaction process oxidized by PEG/NaOCl/ Bu4NHSO4

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    图式 11  以3-芳基香豆素和异壬香酮为原料合成E型邻羟基木糖烯

    Scheme 11  Synthesis of E-ortho-hydroxystilbenes from 3-arylcoumarins or isoaurones

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    表 1  PEG中的Suzuki-Miyaura偶联反应

    Table 1.  Suzuki-Miyaura reaction in PEG

    R1 X R2 Reaction condition Yield/% Ref.
    H, 4-NO2, 4-F, 4-Cl, 2-Cl, 4-CHO, etc. Cl H PdCl2/K2CO3/PEG-300, r.t. 52~96 [8]
    H, 2-F, 4-Br, 4-MeO, 4-MeCO, etc. Br, I 4-F, 4-MeO Pd(OAc)2/DABCO/K2CO3/PEG-400, 110 ℃ 74~98 [9]
    4-Me, 4-NO2, 4-MeO, 4-MeCO, etc. Cl, Br, I H, 4-F, 4-Me Pd(OAc)2/DABCO/KOH/PEG-400/H2O, 80 ℃, N2 24~93 [10]
    H, 4-Me, 4-NO2, 4-MeO, 2-Me, etc. Br, I 4-CF3, 4-MeO Pd(OAc)2/Na2CO3/PEG/H2O, 50 ℃, in air 85~97 [11]
    H, 4-Me, 4-NO2, 4-MeO, etc. Br, I H, 4-F, 2-F Pd(dba)3/K2CO3/PEG-300, 55 ℃ 10~98 [12]
    2, 6-Me2, 4-CF3, 4-COMe, 4-NO2, 2-CN, etc. Cl, Br H nanoPd/PEG-400, in air 60~98 [13]
    4-Me, 2-Me, 4-OH, 4-NH2, 4-CF3, 3-SO2Me, 4-Cl, etc. Br 4-MeO nanoPd/PEG-2000, in air 22~99 [14]
    H, 4-MeO I H, 4-F, 4-Cl, 3-MeO, 2-Me, 3-CHO Cu powder/K2CO3/PEG-400, 110 ℃ 77~99 [15]
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  • 发布日期:  2019-03-25
  • 收稿日期:  2018-07-31
  • 修回日期:  2018-10-15
  • 网络出版日期:  2018-03-11
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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