English

• 近年来, 设计、合成一些具有特定功能的超分子自组装体在纳米材料以及生命科学领域具有重要的意义和广泛的应用前景, 已成为超分子化学领域的一项重要研究课题.瓜环(Cucurbit[n]urils, Q[n]s, n＝5~8, 10, 13~15)^[1], 拥有n个羰基修饰的亲水性端口及疏水性空腔的刚性结构, 是继环糊精(cyclodextrin)、冠醚(crown ether)及杯芳烃(calixarene)之后发展起来的一类新型主体化合物, 可以选择性地包结有机分子形成特定结构的超分子自组装实体, 作为一种可能的药物载体, 与药物相互作用可形成主客体包结配合物, 从而增加药物的溶解度, 增加药物的稳定性, 延长药物半衰期, 限制副反应发生或降低毒副作用等^[2].在药物载体、分子识别、超分子组装、分子器件、分子催化、超分子生物学或药物学及纳米科学等领域中备受关注^[3].

  吲唑衍生物是一类重要的杂环化合物, 因其具有广泛的生物活性, 已成为药学领域的研究热点^[4]. 2004年, Liou等^[5]报道了含吲唑类似基团的考布他汀(CA-4)具有抗肿瘤活性, 通过抑制微管蛋白聚集, 造成肿瘤细胞的坏死. CA-4对包括很多耐药瘤株在内的多种肿瘤细胞均有强大的细胞毒作用, 尤其是其具有肿瘤血管生成抑制作用. 2007年, Duan等^[6]报道了与考布他汀类似结构的吲唑衍生物具有明显的抗癌活性, 并研究了3-位取代吲唑作为微管蛋白抑制剂的药理作用; 同年, Tung等^[7]通过对5, 6-二元稠环化合物的研究发现3-苯甲酰吲唑具有较好的活性, 但是没有深入研究该类化合物的构效关系.吲唑类化合物独特的结构与性质使它们在许多领域有十分广泛的用途, 有关它们的研究越来越受到药物化学工作者的重视.然而基于苯并吲唑类化合物与大环化合物的自组装研究报道较少, 本工作选择苯并吲唑类化合物3-吡啶基苯并吲唑为研究对象, 但由于其水溶性不佳, 限制了它与瓜环的相互作用.因此, 在其吡啶基上引入2-溴乙醇以增加它的水溶性, 合成了3-吡啶基苯并吲唑衍生物: 4, 5-二氢-3-(2-羟乙基-4-吡啶基)-2H-苯并[g]吲唑(DIHY), 以DIHY作为客体分子(图 1), 考察其与三种不同聚合度的瓜环对称四甲基六元瓜环(TMeQ[6])、七元瓜环(Q[7])以及八元瓜环(Q[8])的相互作用特征.随着瓜环聚合度的增加, 其空腔体积相应增大, 由于空间尺寸效应, DIHY与三种瓜环的作用模式也会相应地有所不同.利用¹H NMR、基质辅助激光解析电离飞行时间质谱、紫外吸收光谱法以及等温量热滴定(ITC)技术研究了DIHY与具有不同空腔大小瓜环相互作用的光谱学特性、主客体相互作用比及其超分子自组装过程、作用模式等结构特征.

  图 1

  

  图 1.  TMeQ[6]、Q[7]、Q[8]的结构式和DIHY的合成

  Figure 1.  Structures of hosts TMeQ[6], Q[7] and Q[8], and synthesis of guest DIHY

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  1.   结果与讨论

  1.1   瓜环与DIHY相互作用的¹H NMR分析

  核磁共振技术是考察主客体相互作用最常用的手段之一, 图 2~4分列出了TMeQ[6]、Q[7]、Q[8]分别与DIHY相互作用的¹H NMR谱图.在图 2中, (A)为游离客体DIHY的核磁谱图, (B)为TMeQ[6]-DIHY主客体物质的量之比为1:1的核磁谱图, (C)为TMeQ[6]的核磁谱图.相对于游离客体DIHY, 当向体系中加入TMeQ[6]后, 客体DIHY的质子Hc~Hj的化学位移分别向低场移动了δ 0.06, 0.08, 0.06, 0.06, 0.05, 0.05, 0.05及0.08, 此外, H_e、H_f在加入瓜环的条件下没有发生裂分, 而客体烷基链上的质子H_a~H_b基本上没有发生化学移动.以上信息表明, 客体分子DIHY与TMeQ[6]作用很弱, 客体分子位于TMeQ[6]的羰基端口处.

  图 2

  

  图 2.  (A) DIHY、(B) DIHY/TMeQ[6](物质的量之比为1:1)以及(C) TMeQ[6]的核磁图(400 MHz, D₂O)

  Figure 2.  ¹H NMR spectra (400 MHz, D₂O) of DIHY (A), DIHY in the presence of 1.0 equiv. of TMeQ[6] (B), and neat TMeQ[6] (C) in D₂O

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  图 3

  

  图 3.  (A) DIHY、(B) DIHY/Q[7](物质的量之比为1:1)以及(C) Q[7]的核磁图(400 MHz, D₂O)

  Figure 3.  ¹H NMR spectra (400 MHz, D₂O) of DIHY (A), and DIHY in the presence of 1.0 equiv. of Q[7] (B), and neat Q[7] (C) in D₂O

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  图 4

  

  图 4.  (A) DIHY、(B) DIHY/Q[8](物质的量之比为1:2)以及(C) Q[8]的核磁图(400 MHz, D₂O)

  Figure 4.  ¹H NMR spectra (400 MHz, D₂O) of DIHY (A), DIHY in the presence of 0.5 equiv. of Q[8] (B), and neat Q[8] (C) in D₂O

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  在图 3中, (A)为游离客体DIHY的核磁谱图, (B)为Q[7]-DIHY主客体物质的量之比为1:1的核磁谱图, (C)为Q[7]的核磁谱图.相对于游离客体DIHY, 当向体系中加入Q[7]后, 客体DIHY苯环上的质子H_g~H_j的化学位移分别向高场移动了δ 0.35, 0.27, 0.27及0.39, 同时质子H_f、H_e也分别向高场移动了δ 0.35, 0.24.这表明DIHY的二氢苯并吲唑部分进入到了Q[7]空腔内, 受到了瓜环的屏蔽作用.由此同时, 客体DIHY吡啶环上的质子H_c和H_d的化学位移分别向低场移动了δ 0.04及0.25.此外, 与吡啶环N原子相连的烷基链上的亚甲基质子H_b、H_a分别向低场移动了约δ 0.09, 0.12.这表明客体吡啶环及烷基链部分坐落于Q[7]端口外侧.以上这些信息可以推断客体DIHY上二氢苯并吲唑部分部分均进入到Q[7]空腔中, 而吡啶环和烷基链部分正好处于Q[7]的端口, 形成了主客体包结配合物.

  Q[8]-DIHY体系的核磁谱图与Q[7]-DIHY体系的核磁谱图化学位移的改变相似(图 4), 但仔细比较发现两者有着一定的差异, Q[8]-DIHY作用体系中客体DIHY的二氢苯并吲唑部分的质子H_g~H_j向高场移动的化学位移明显大于Q[7]-DIHY体系, 同时H_e、H_f裂分为4组峰.而且吡啶环上的质子H_c、H_d受到Q[8]的去屏蔽作用, 向低场移动的化学位移比Q[7]-DIHY体系更大, 分别向低场移动了约δ 0.40以及0.62, 其原因可能是由于Q[8]的空腔大于Q[7], 更利于二氢苯并吲唑部分的包结.进一步计算得出作用体系中主客体各质子的积分面积比约为1:2.以上这些信息可以推断2个客体分子DIHY上二氢苯并吲唑部分部分以“面对面”的堆叠方式进入到Q8]空腔中, 而吡啶环和烷基链部分正好处于Q[8]的端口, 形成了主客体之比为1:2的超分子结构.

  1.2   瓜环与客体相互作用的UV-Vis吸收光谱分析

  为了进一步明确主客体的相互作用, 实验采用摩尔比法考察了TMeQ[6]、Q[7]和Q[8]与DIHY的相互作用, 客体分子DIHY的最大吸收峰位于300 nm处, 而TMeQ[6]、Q[7]和Q[8]在大于210 nm的范围内无紫外吸收.测试了TMeQ[6]-DIHY, Q[7]-DIHY和Q[8]- DIHY三个体系的紫外吸收光谱随主客体浓度变化的曲线及在波长300 nm处随主客体浓度比变化的趋势.如图 5所示, 固定客体的浓度不变, 随着Q[7]浓度逐渐增大, Q[7]-DIHY体系的紫外吸收强度也逐渐增大, 同时伴随着轻微的红移, 在308 nm处产生一个等吸收点.而当主客体物质的量之比接近1:1时, 体系的紫外吸收强度趋于平缓, 说明了主客体形成了作用比为1:1的包结物, 而Job法进一步佐证了主客体的作用比为1:1(图 5C).而随着Q[8]浓度逐渐增大, N_DIHY/N_Q[8]＜0.5时, Q[8]-DIHY体系的紫外吸收强度逐渐降低, 同时伴随着轻微的红移, 而当N_DIHY/N_Q[8]＞0.5后, 体系的紫外吸收强度趋于平缓, 说明了主客体形成了作用比为1:2的包结物配合物, 该结果与核磁共振分析结果相符.由TMeQ[6]-DIHY体系的紫外吸收光谱可知, 随着TMeQ[6]的加入, 在300 nm处的紫外几乎没有发生任何变化, 从核磁图中也可以知道, 客体分子几乎游离在TMeQ[6]的羰基端口处.

  图 5

  

  图 5.  固定DIHY (2.0×10⁻⁵ mol/L)的浓度不变, 随着Q[7]浓度的增加(0, 0.2, 0.3, 0.4, 0.6, 0.8, 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2.0 equiv.)瓜环与DIHY相互作用的(A)紫外光谱图和(B)趋势图, 以及对应的ΔA与N_(Q[7])/[N_(Q[7])+N_(DIHY)] (C)谱图

  Figure 5.  (A) UV spectra of DIHY (2×10⁻⁵ mol /L) upon addition of increasing amounts (0, 0.2, 0.3, 0.4, 0.6, 0.8, 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2.0 equiv.) of Q[7] and (B) the concentrations and absorbance vs. NQ[7]/NDIHY plots, and (C) the corresponding ΔA-NDIHY/(NQ[7]+NDIHY) curves

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  1.3   瓜环与客体作用的MALDI-TOF质谱分析

  质谱分析因其具有能快速、特异、灵敏、直观地给出化学计量信息等特点被广泛用于研究主客体之间的非共价相互作用.利用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱分别考察了三种瓜环与DIHY形成主客体包结配合物的情况. 图 6展示了三种主体分子分别与DIHY形成主客体包结配合物MALDI-TOF质谱图, 如图 6A所示, 分子离子峰m/z 1343.967处呈现出明显的信号峰, 其归属于TMeQ[6]与DIHY形成的主客体配合物TMeQ[6]+DIHY-Br^－(理论计算值1343.99). 图 6B为Q[7]与DIHY形成包结配合物的质谱图, 分子离子峰m/z 1454.230归属于Q[7]+DIHY-Br^－(理论计算值1454.12). 图 6C为Q[8]与DIHY形成的质谱图, m/z＝1334.451为[Q[8]+2DIHY-2Br^－]/2+2K⁺(理论计算值为1033.711), 以上信息表明, 对称四甲基六元瓜环TMeQ[6]和Q[7]与DIHY均形成1:1的主客体包合物, 而Q[8]与DIHY形成1:2的主客体包结配合物.这也与上述的核磁以及紫外光谱分析结果相符.

  图 6

  

  图 6.  (A) TMeQ[6]-DIHY, (B) Q[7]-DIHY和(C) Q[8]-DIHY三个体系相互作用的质谱图.

  Figure 6.  MALDI-TOF mass spectra of complexs TMeQ[6]-DIHY (A), Q[7]-DIHY (B) and Q[8]-DIHY (C)

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  1.4   瓜环与客体作用的等温滴定量热(ITC)分析

  等温滴定量热(ITC)是一种监测物质之间相互作用的热力学技术, 以其中一种反应物滴定另一种反应物, 随着滴定剂滴入量的变化, 测量反应体系热力学参数的变化.恒定温度为25 ℃时, 对三个体系分别进行了ITC测试, 并对实验测得的反应峰值图和热力学曲线进行处理, 分析得到结合常数(K_a)、焓变(ΔH)、熵变(TΔS)、主客体作用比(n)等热力学参数.由于TMeQ[6]与DIHY相互作用较弱, 没有获得相关ITC数据.在25 ℃的条件下, 分别对Q[7]-DIHY和Q[8]-DIHY两个体系进行ITC测试, 并对实验测得的反应峰值图和热力学曲线进行处理, 分析得到结合常数(K_a)、焓变(ΔH)、熵变(TΔS)等热力学参数. Q[7]-DIHY体系采用单点拟合模式, 而Q[8]-DIHY体系利用两步拟合模式, 二者等温滴定量热图及相关参数列于图 7及表 1.对于Q[7]-DIHY体系, 主客体包结比(n)为1.04, 而DIHY-Q[8]体系的包结比为2.08, 说明Q[7]-DIHY体系形成了l:1的主客体超分子自组装, 而DIHY-Q[8]体系形成了2:1的超分子自组装.同时, Q[7]-DIHY与Q[8]-DIHY两个体系的平衡常数K_a分别为(7.73±0.85)×10⁴和(1.08±0.33)×10¹² L•mol^－1, 表明客体DIHY均能与七、八元瓜环形成稳定的包结配合物, 尤其是Q[8]-DIHY的平衡常数高达10¹², 进一步佐证了核磁分析中2个客体分子DIHY以“面对面”的堆叠方式进入到Q[8]空腔中.根据表 1中两个体系较大的负的焓变(ΔH＝－12.07, －34.26 kJ•mol^－1)以及正的熵变值(TΔS＝15.84, 26.09 kJ•mol^－1), 表明这两个包结配合物主要是由主客体之间的静电引力及疏水作用协同驱动形成的.

  图 7

  

  图 7.  25 ℃下Q[7]-DIHY (A, C)和Q[8]-DIHY (B, D)相互作用的等温滴定量热图

  Figure 7.  Corrected heat rate and normalized fit for the complexation of Q[7]-DIHY (A, C) and Q[8]-DIHY (B, D)

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  表 1

  

  表 1  Q[7]-DIHY和Q[8]-DIHY体系在25 ℃下的相关热力学参数

  Table 1.  Thermodynamic bingding data for Q[7]-DIHY and Q[8]-DIHY

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  Host-Guest	Ka/(L•mol－1)	ΔH/(kJ•mol－1)	TΔS/ (kJ•mol－1)
  Q[7]-DIHY	(7.73±0.85)×104	－12.07±4.73	15.84
  Q[8]-DIHY	(1.08±0.33)×1012	－34.26±0.52	26.09

  2.   结论

  利用¹H NMR、基质辅助激光解析电离飞行时间质谱、紫外吸收光谱法以及ITC技术研究了三个具有不同空腔体积的主体TMeQ[6]、Q[7]、Q[8]与客体分子苯并吲唑衍生物(DIHY)的自组装模式.结果表明, 这三种瓜环与DIHY形成不同作用模式的主客体包结配合物.对于空腔较小的TMeQ[6]体系, 客体分子DIHY位于瓜环的端口; 对于具有中等空腔的Q[7]体系, 客体分子DIHY的4, 5-二氢-2H-苯并吲唑部分进入到瓜环的空腔内部, 而吡啶基团位于瓜环的端口, 自组装形成1:1的类轮烷结构; 而对于空腔较大的Q[8]体系而言, 2个DIHY客体分子的4, 5-二氢-2H-苯并吲唑部分以“面对面”的堆叠方式进入到Q[8]的空腔中, 同时吡啶基团位于瓜环的端口, 自组装形成1:2的超分子结构.主客体之间的氢键作用、离子偶极作用、π-π堆砌对用以及疏水作用为构筑这类超分子组装体的主要驱动力, 除了上述研究手段外, 主客体分子间的相互作用还可以利用显微方法(包括原子力显微镜、透射或扫描电镜等)、粉末X射线衍射方法、热分析方法、电化学分析方法等研究手段, 而最有效和直接的方法是单晶X射线衍射技术, 辅以计算模拟, 能较好地表征分子间的相互作用力.这种具有不同空腔体积的瓜环与客体分子DIHY展现出的自组装模式的差异性特征, 为瓜环作为医药载体提供了一定的信息.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  JEOL JNM-ECZ400S 400 MHz核磁共振仪(日本电子株式会社), 溶剂为氘代水; 8453型紫外-可见分光光度计(美国Agilent公司); 基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)(德国布鲁克公司); MicroCal ITC 200微量热等温滴定量热仪(英国马尔文仪器有限公司); X-4数字显示显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司).

  七元瓜环、八元瓜环(Q[7]、Q[8])和TMeQ[6]由本实验室合成, 4, 5-二氢-3-(4-吡啶基)-2H-苯并[g]吲唑、溴乙醇均购于Innochem, 分析纯.

  3.2   实验方法

  3.2.1   客体的合成与表征

  客体DIHY参照文献[8]方法合成.在单口瓶中加入4, 5-二氢-3-(4-吡啶基)-2H-苯并[g]吲唑(2.49 g, 0.01 mol)、溴乙醇(1.06 mL, 0.015 mol)和乙腈(60 mL).搅拌下缓慢加热至回流, 70 ℃反应5.0 h, 冷却至室温, 减压旋蒸, 浓缩溶液至小部分, 随后往该溶液中加入乙醚100 mL, 立即产生大量的乳白色沉淀.减压抽滤, 获得的乳白色固体, 用少量乙醚洗涤后, 真空干燥得产物2.59 g, 产率69%. m.p. 286~288 ℃; ¹H NMR (DMSO- d₆, 400 MHz) δ: 9.03 (d, J＝5.3 Hz, 2H), 8.46 (d, J＝5.7 Hz, 2H), 7.82 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.51~7.34 (m, 3H), 4.80~4.65 (m, 2H), 3.96 (d, J＝4.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J＝7.1 Hz, 2H), 3.10 (t, J＝7.2 Hz, 2H). Anal. calcd for C₁₈H₂₀N₃OBr: C 57.76, H 5.39, N 11.23; found C 57.68, H 5.47, N 11.31.

  3.2.2   主客体包结物的¹H NMR的测定

  ¹H NMR谱在JEOL JNM-ECZ400S 400 MHz核磁共振仪测定, 以氘代水为溶剂.取少量TMeQ[6], Q[7]和Q[8](约为20 mg), 加入0.6 mL D₂O.溶解后, 用50 µL移液器吸取20 µL浓度为1.00×10^－2 mol/L相关客体的D₂O溶液, 加入已有TMeQ[6]、Q[7]和Q[8]的D₂O溶液, 在室温下测定其¹H NMR谱.逐渐增加客体的加入量, 重复上述过程, 直至客体过量, 收集分析不同主-客体比例的核磁共振谱.

  3.2.3   主客体包结物的紫外可见吸收光谱的测定

  准确配制1.00×10^－3 mol/L的DIHY水溶液, 移取0.15 mL置于5 mL容量瓶中, 依次加入不同量浓度为1.00×10^－3 mol/L的Q[7]、TMeQ[6]或浓度为1.00× 10^－4 mol/L的Q[8]水溶液, 配制系列物质的量之比不同的主客体作用试液, 在室温下测定其紫外吸收光谱的变化.

  3.2.4   等温滴定量热测定

  向样品池内注入300 μL浓度为1.00×10^－4 mol/L的Q[7]溶液和浓度为0.50×10^－4 mol/L的Q[8]溶液, 并取浓度为1.00×10^－3 mol/L的客体于40 μL的进样针内.每次滴加2 μL, 时间间隔120 s, 同样的测试方法, 在25 ℃的条件下采用MicroCal ITC 200等温量热滴定仪测定各个体系的热力学参数.

  辅助材料(Supporting Information) 客体DIHY的¹H NMR核磁谱图和二维COSY图, 以及TMeQ[6]- DIHY, Q[8]-DIHY的紫外图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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  图 1  TMeQ[6]、Q[7]、Q[8]的结构式和DIHY的合成

  Figure 1  Structures of hosts TMeQ[6], Q[7] and Q[8], and synthesis of guest DIHY

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  图 2  (A) DIHY、(B) DIHY/TMeQ[6](物质的量之比为1:1)以及(C) TMeQ[6]的核磁图(400 MHz, D₂O)

  Figure 2  ¹H NMR spectra (400 MHz, D₂O) of DIHY (A), DIHY in the presence of 1.0 equiv. of TMeQ[6] (B), and neat TMeQ[6] (C) in D₂O

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  图 3  (A) DIHY、(B) DIHY/Q[7](物质的量之比为1:1)以及(C) Q[7]的核磁图(400 MHz, D₂O)

  Figure 3  ¹H NMR spectra (400 MHz, D₂O) of DIHY (A), and DIHY in the presence of 1.0 equiv. of Q[7] (B), and neat Q[7] (C) in D₂O

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  图 4  (A) DIHY、(B) DIHY/Q[8](物质的量之比为1:2)以及(C) Q[8]的核磁图(400 MHz, D₂O)

  Figure 4  ¹H NMR spectra (400 MHz, D₂O) of DIHY (A), DIHY in the presence of 0.5 equiv. of Q[8] (B), and neat Q[8] (C) in D₂O

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  图 5  固定DIHY (2.0×10⁻⁵ mol/L)的浓度不变, 随着Q[7]浓度的增加(0, 0.2, 0.3, 0.4, 0.6, 0.8, 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2.0 equiv.)瓜环与DIHY相互作用的(A)紫外光谱图和(B)趋势图, 以及对应的ΔA与N_(Q[7])/[N_(Q[7])+N_(DIHY)] (C)谱图

  Figure 5  (A) UV spectra of DIHY (2×10⁻⁵ mol /L) upon addition of increasing amounts (0, 0.2, 0.3, 0.4, 0.6, 0.8, 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2.0 equiv.) of Q[7] and (B) the concentrations and absorbance vs. NQ[7]/NDIHY plots, and (C) the corresponding ΔA-NDIHY/(NQ[7]+NDIHY) curves

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  图 6  (A) TMeQ[6]-DIHY, (B) Q[7]-DIHY和(C) Q[8]-DIHY三个体系相互作用的质谱图.

  Figure 6  MALDI-TOF mass spectra of complexs TMeQ[6]-DIHY (A), Q[7]-DIHY (B) and Q[8]-DIHY (C)

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  图 7  25 ℃下Q[7]-DIHY (A, C)和Q[8]-DIHY (B, D)相互作用的等温滴定量热图

  Figure 7  Corrected heat rate and normalized fit for the complexation of Q[7]-DIHY (A, C) and Q[8]-DIHY (B, D)

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  表 1  Q[7]-DIHY和Q[8]-DIHY体系在25 ℃下的相关热力学参数

  Table 1.  Thermodynamic bingding data for Q[7]-DIHY and Q[8]-DIHY

  Host-Guest	Ka/(L•mol－1)	ΔH/(kJ•mol－1)	TΔS/ (kJ•mol－1)
  Q[7]-DIHY	(7.73±0.85)×104	－12.07±4.73	15.84
  Q[8]-DIHY	(1.08±0.33)×1012	－34.26±0.52	26.09

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