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镍催化的偕二氟芳基乙烯与有机锌交叉偶联反应立体选择性合成(Z)-单氟烯烃

张娟 ,  王碧云 ,  刘熠森 ,  曹松

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引用本文: 张娟, 王碧云, 刘熠森, 曹松. 镍催化的偕二氟芳基乙烯与有机锌交叉偶联反应立体选择性合成(Z)-单氟烯烃[J]. 有机化学, 2019, 39(1): 249-256. doi: 10.6023/cjoc201807013 shu
Citation:  Zhang Juan, Wang Biyun, Liu Yisen, Cao Song. Stereoselective Synthesis of Z-Fluorostyrene Derivatives via Nickel-Catalyzed Cross-Coupling of gem-Difluorostyrenes with Organozinc Reagents[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2019, 39(1): 249-256. doi: 10.6023/cjoc201807013 shu

镍催化的偕二氟芳基乙烯与有机锌交叉偶联反应立体选择性合成(Z)-单氟烯烃

  • 上海市化学生物学(芳香杂环)重点实验室 华东理工大学药学院 上海 200237

    • 通讯作者: 曹松, scao@ecust.edu.cn
  • 基金项目:

    国家自然科学基金（Nos.21472043，21272070）资助项目

摘要: 报道了在NiCl2（dppp）催化和氯化锂促进下，室温下将偕二氟芳基乙烯与有机锌试剂进行交叉偶联反应，合成一系列（Z）-单氟烯烃的方法.该方法具有反应条件温和、操作简单、官能团兼容性较好、立体选择性出色等优点.

English

  • 单氟烯烃作为特殊的结构单元广泛存在于医药以及农药中(图 1)[1].另外, 它作为肽键的电子等排体在多肽化学中也有着重要的应用[2].单氟烯烃还是一类十分有用的含氟砌块, 在有机合成中常常用于构建结构新颖的有机小分子[3].因此, 一直以来, 如何高效合成结构多样的单氟烯烃受到有机化学家和氟化学家的关注, 并逐渐成为氟化学的研究热点之一[4].

    图 1

    图 1.  具有生物活性的单氟烯烃
    Figure 1.  Examples of bioactive monofluoroalkenes
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    单氟烯烃作为常见的含氟中间体, 其合成方法已有大量报道[1a, 5].近几年来, 以偕二氟烯烃为反应底物, 通过断裂其中一个碳氟键来合成单氟烯烃成为研究热点[6]. 2017年, Feng和Loh等[7]报道了锰催化的N-嘧啶取代的吲哚与偕二氟烯烃的偶联反应, 该反应通过碳氢键活化和碳氟键断裂合成了一系列单氟烯烃. Ito等[8]研究了在频哪醇联硼酸酯和硅烷存在下, 铜催化的偕二氟烯烃的脱氟加氢反应, 该反应分别立体选择性地得到(Z)-或(E)-式单氟烯烃. Li和Wang等[9]则发展了铑催化的8-甲基喹啉与偕二氟烯烃的α-氟烯基化反应, 并立体选择性和区域选择性地合成了(Z)-式单氟烯烃.最近, Fu和Gong等[10]报道了以频哪醇联硼酸酯为还原剂, 镍催化的偕二氟烯烃与不活泼的仲、叔烷基卤的脱氟还原交叉偶联反应, 该反应能高效合成多个系列的单氟烯烃.

    过渡金属催化的卤代化合物与有机锌的交叉偶联反应(Negishi反应)是构建碳碳键的强有力的合成手段[11].相对于格氏试剂, 有机锌试剂由于反应活性较低, 因而表现出较高的化学选择性和很好的官能团兼容性[12]. Negishi反应经过四十年的发展, 取得了很大的进展.就卤代烃而言, 不仅碘代烃、溴代烃、氯代烃可以作为Negishi反应的底物[13], 甚至相对惰性的氟代芳烃也可以顺利发生Negishi反应[14].但有关氟代烯烃与有机锌的偶联反应研究却很少. 2005年, Saeki和Tamao等[15]研究了1-(2, 2-二氟烯基)萘与对甲基苯基氯化锌在镍催化下的偶联反应, 在四氢呋喃(THF)中回流48 h后得到了单偶联产物和双偶联产物的混合物, 但作者仅报道了一个反应例子(Scheme 1a). 2011年, Ogoshi等[16]利用芳基格氏试剂与氯化锌原位生成的二芳基锌, 在钯催化下与四氟乙烯反应, 成功合成了一系列α, β, β-三氟苯乙烯衍生物(Scheme 1b), 但当选用二乙基锌作为底物时, 却得不到预期的偶联产物.随后, Ogoshi等[17]在2013年报道了碘化锂促进下, 以tBuCN为溶剂, 在不使用过渡金属催化剂的条件下将二乙基锌与四氟乙烯的反应, 该方法能以51%的收率得到单烷基化的产物(Scheme 1c).近几年来, 我们课题组[18]对偕二氟烯烃的各类反应进行了较深入的研究, 报道了一些通过选择性断裂偕二氟烯烃碳氟键来合成单氟烯烃的新反应.基于前期的工作, 本论文研究了在NiCl2(dppp)催化下和氯化锂促进下, 室温下偕二氟芳基乙烯与有机锌试剂进行的交叉偶联反应, 该反应可成功合成一系列(Z)-式单氟烯烃(Scheme 1d).

    图式 1

    图式 1.  多氟烯烃与有机锌试剂的反应
    Scheme 1.  Reaction of polyfluoroalkenes with organozinc reagents
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    1.   结果与讨论

    1.1   反应条件优化

    前期我们曾报道了偕二氟芳基乙烯与不同的叔烷基、仲烷基、伯烷基以及芳基格氏试剂, 分别在铜、镍、钯催化剂存在下或无过渡金属催化剂存在下的偶联反应.但由于格氏试剂的反应活性较强, 很多反应不能停留在单偶联产物阶段, 而是得到了双偶联产物.即使偶联反应停留在单偶联产物, 所得到的单氟烯烃也是(E)-和(Z)-式异构体的混合物[19].考虑到有机锌试剂相对较低的反应活性和较好的选择性, 我们设想利用有机锌与偕二氟芳基乙烯反应合成构型单一的单氟烯烃.我们以1-(2, 2-二氟烯基)-4-甲氧基苯(1a)与二甲基锌(2a)的偶联反应为模板反应进行最优反应条件的筛选(表 1).首先, 对过渡金属催化剂进行筛选.实验结果表明, 当不使用催化剂的时候, 反应不能进行(表 1, Entry 1). Pd(PPh3)4、PdCl2(dppp)、CuCN以及CuI也不能使反应发生(Entries 2~5).但使用镍催化剂如NiCl2(dppb)、NiCl2(PCy3)、NiCl2(dppe)时, 偶联产物(Z)-3aa有所增加(Entries 6~8).令人高兴的是, 当用NiCl2(dppp)作为催化剂时, 产物(Z)-3aa的收率增加到60%, 但产生的副产物双偶联产物3aa'也相应增加(Entry 9).当增加催化剂NiCl2(dppp)的用量至15 mol%, 可以使产物(Z)-3aa的收率增加到85%, 而副产物3aa'的收率略有下降(Entry 10).另外, 溶剂对反应有很大的影响, 使用乙醚作为溶剂可以提供最好的收率, 而使用甲苯、四氢呋喃、1, 4-二氧六环作为溶剂时, 反应不能顺利进行(Entries 11~13).添加剂卤化锂对反应有显著的影响.不加锂盐时, 产率下降明显(Entry 14).进一步筛选不同的锂盐, 发现氯化锂可以达到最佳的促进反应的效果(Entries 10和15~16).值得一提的是, 该反应表现出很好的立体选择性, 只有(Z)-式异构体能够生成, 没有检测到(E)-式异构体.

    表 1

    表 1  反应条件优化a
    Table 1.  Optimization of reaction conditions
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    Entry Catalyst (mol%) Additive (3.0 equiv.) Solvent Yieldb/% of 3aa/3aa'
    1 None LiCl Et2O 0
    2 Pd(PPh3)4(10) LiCl Et2O Trace
    3 PdCl2(dppp) (10) LiCl Et2O Trace
    4 CuCN (10) LiCl Et2O Trace
    5 CuI (10) LiCl Et2O Trace
    6 NiCl2(dppb) (10) LiCl Et2O 20/2
    7 NiCl2(PCy3)(10) LiCl Et2O 28/0
    8 NiCl2(dppe) (10) LiCl Et2O 30/1
    9 NiCl2(dppp) (10) LiCl Et2O 60/13
    10 NiCl2(dppp) (15) LiCl Et2O 85/10
    11 NiCl2(dppp) (10) LiCl Toluene 0
    12 NiCl2(dppp) (10) LiCl THF 0/10
    13 NiCl2(dppp) (10) LiCl Dioxane 21/4
    14 NiCl2(dppp) (15) None Et2O 43/12
    15 NiCl2(dppp) (15) LiBr Et2O 70/15
    16 NiCl2(dppp) (15) LiI Et2O 50/23
    a Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2a (0.4 mmol), solvent (3 mL), 6 h, Ar. b Yields determined by GC analysis and based on 1a.

    综上所述, 所筛选出的最优反应条件为1.0 equiv.的偕二氟芳基乙烯, 2.0 equiv.的有机锌试剂, 15 mol%的NiCl2(dppp), 3.0 equiv.氯化锂, 乙醚作为反应溶剂, 在25 ℃氩气保护下反应6 h.

    1.2   反应底物普适性考察

    在筛选出最优反应条件后(表 1, Entry 10), 我们对反应底物的适用范围进行了考察(表 2).总体来说, 大部分的偕二氟芳基乙烯都能与有机锌顺利发生偶联反应, 并以中等到较好的收率得到相应的(Z)-式单氟烯烃.研究结果还表明:不论偕二氟芳基乙烯的苯环上的取代基是给电子的甲氧基(1a), 还是强吸电子的氰基(1m), 对反应收率的影响并不明显, 都能够以较好的收率得到偶联产物.偕二氟芳基乙烯的苯环上的取代基的位置和个数对反应收率没有大的影响, 如1a, 1d和1e. 1-(2, 2-二氟烯基)-萘(1j)也是较好的底物, 能顺利得到目标化合物.另外, 该反应具有较好的官能团兼容性, 当苯环上的取代基是卤素(1h, 1i, 1k)、乙酰氧基(1l)、氰基(1m)时, 反应也都能顺利进行.该反应对卤素和氰基具有较好的耐受性是十分有用的, 因为这些基团可以通过不同的反应进一步衍生.但遗憾的是, 在最优反应条件下, 当以PhCH2ZnCl、Ph2Zn作为有机锌试剂时, 反应不能顺利发生, 只检测到很少的偶联产物, 这可能是由于不同类型有机锌试剂反应活性的差异造成的, 这一现象在Ogoshi的两篇有关有机锌与四氟乙烯的反应中也能观察到[16, 17].

    表 2

    表 2  偕二氟芳基乙烯与有机锌反应的底物范围考察a
    Table 2.  Scope and limitations of the reaction
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    2004年和2006年, Negishi等[20]报道了偕二溴烯烃、偕二氯烯烃在钯催化下与有机锌试剂的反应, 分别得到了单偶联产物和双偶联产物.为了进一步拓展NiCl2(dppp)/LiCl/Et2O催化体系的应用范围, 我们以偕二溴烯烃为底物进行了Negishi反应(表 3).结果表明, 该反应也表现出很好的官能团兼容性, 无论苯环上是强吸电子基团还是强推电子基团, 反应都能顺利进行.但与偕二氟烯烃不同的是, 产物是双偶联产物, 而没有检测到单偶联产物.这说明在该催化体系下, 偕二溴烯烃比偕二氟烯烃表现出更好的反应活性, 但选择性明显下降.另外, 偕二氯烯烃也可与有机锌试剂反应, 得到双偶联产物, 但产率比偕二溴烯烃的低.

    表 3

    表 3  偕二溴芳基乙烯与有机锌的反应a
    Table 3.  Reactions of gem-dibromoalkenes with organozinc reagents
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    1.3   可能的反应机理

    根据以上反应结果和已有的相关文献[16, 21], 我们提出了可能的反应机理, 如Scheme 2所示.首先, NiCl2(dppp)在二烷基锌作用下生成活性物种零价镍Ⅰ.随后, 偕二氟烯烃的双键与零价镍配位形成零价镍-烯烃络合物Ⅱ.接下来, 碳氟键氧化加成到零价镍形成中间体Ⅲ.在氯化锂促进下, 中间体Ⅲ迅速转换成中间体Ⅳ.烷基锌与中间体Ⅳ发生转金属化反应, 将烷基转移到中间体Ⅴ.最后, 中间体Ⅴ经过还原消除形成新的碳碳键, 得到产物并实现零价镍的循环.出色的(Z)-式选择性可能是由于中间体Ⅴ采用了避免芳基与镍配体形成较大的空间位阻的构型.

    图式 2

    图式 2.  可能的反应机理
    Scheme 2.  Plausible mechanism
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    值得补充说明的是, 最近有关偕二氟烯烃在过渡金属催化下与有机金属试剂的偶联反应的机理有两种代表性的反应途径.一种反应途径是由Ogoshi等[16, 22]提出的烯烃碳氟键发生的氧化加成机理; 另一种途径是由Toste和Ichikawa等[23]推测的加成消除机理.但根据我们对单氟烯烃与格氏试剂在镍催化下的初步机理研究表明, 反应途径更倾向于氧化加成机理, 但目前两种机理都不能排除[24], 确切的反应途径还需要进一步通过实验证明.

    2.   结论

    我们研究了镍催化和氯化锂促进下, 通过断裂偕二氟芳基乙烯的其中一个碳氟键, 在室温下偕二氟芳基乙烯与有机锌试剂进行的交叉偶联反应.在15 mol% NiCl2(dppp), 3.0 equiv.氯化锂, 乙醚为溶剂的反应条件下, 以中等和良好的收率合成了一系列(Z)-式单氟烯烃.该方法具有反应条件温和、操作简单、底物普适性较好、立体选择性出色等优点, 为结构新颖的单氟烯烃的合成提供了一条新的可供选择的途径, 同时也丰富了Negishi偶联反应的研究内容.

    3.   实验部分

    3.1   仪器与试剂

    1H NMR (400 MHz)、13C NMR (100 MHz)、19F NMR (376 MHz): Brucker AM-400核磁共振仪, 氘代试剂为CDCl3, 1H NMR与13C NMR的内标为TMS, 19F NMR以CF3CO2H作为内标.气相质谱连用(GC-MS)的仪器型号为HP5973 Mass Selective Detector.熔点仪型号为Büchi Melting Point B-540, 未校正.高分辨质谱仪(HRMS)型号为MicroMass GCT CA055 (EI)源.实验中所有化学试剂均来自市售, 化学纯或分析纯, 使用前未经纯化, 所用溶剂乙醚、四氢呋喃、乙腈等需要用4Å分子筛预干燥.

    3.2   实验方法

    实验过程所用反应底物偕二氟烯烃1a~1m参考文献[25]的合成方法, 偕二溴烯烃1n~1q参考文献[26]的合成方法进行合成.

    3.2.1   (Z)-2-烷基-2-氟-芳基乙烯(3aa~3mb)的合成

    以(Z)-2-氟-1-(4-甲氧基苯基)丙烯(3aa)为例.向25 mL干燥的两口烧瓶中加入NiCl2(dppp) (81.3 mg, 0.15 mmol)、LiCl (126.0 mg, 3.0 mmol), 置换氩气三次, 用注射器加入β, β-二氟-对甲氧基苯乙烯(1a) (170 mg, 1.0 mmol)与5 mL预干燥的乙醚, 随后置于室温搅拌反应, 并缓慢加入溶于正己烷的二甲基锌试剂2a (2.0 mmol Me2Zn).反应液由淡红色逐渐变暗, 继续搅拌反应3~6 h, 通过薄层色谱(TLC)监测反应进程, 当反应底物基本转化完毕, 加水淬灭, 使用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取.合并有机相, 使用旋转蒸发仪除去溶剂, 以正己烷为洗脱剂经过柱层析分离纯化得到(Z)-2-氟-1-(4-甲氧基苯基)丙烯(3aa)[27], 淡黄色液体132.8 mg, 产率80%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 5.39 (d, J＝39.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.04 (d, J＝16.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 158.2 (d, 4JCF＝2.7 Hz), 156.4 (d, 1JCF＝259.7 Hz), 129.3 (d, 3JCF＝7.3 Hz), 126.7 (d, 5JCF＝2.4 Hz), 113.8, 105.7 (d, 2JCF＝9.1 Hz), 55.2, 19.0 (d, 2JCF＝29.3 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －97.4 (dq, J＝39.1, 16.5 Hz, 1F).

    (Z)-2-氟-1-(4-苄氧基苯基)丙烯(3ba):白色固体193.6 mg, 产率80%. m.p. 68.2~69.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.42~7.28 (m, 7H), 6.90 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 5.38 (d, J＝39.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.02 (d, J＝16.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 157.5 (d, 4JCF＝2.8 Hz), 156.5 (d, 1JCF＝259.9 Hz), 137.1, 129.4 (d, 3JCF＝7.2 Hz), 128.6, 128.0, 127.5, 127.0 (d, 5JCF＝2.5 Hz), 114.8, 105.7 (d, 2JCF＝9.0 Hz), 70.0, 19.0 (d, 2JCF＝29.3 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －97.1 (dq, J＝39.1, 16.5 Hz, 1F); HRMS (EI) calcd for C16H15FO 242.1107, found 242.1108.

    (Z)-5-(2-甲基-2-氟乙烯)苯并[d][1, 3]间二氧杂环戊烯(3ca):淡黄色液体126.0 mg, 产率70%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.07 (s, 1H), 6.81 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.35 (d, J＝38.8 Hz, 1H), 2.02 (d, J＝16.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 156.6 (d, 1JCF＝260.7 Hz), 147.7, 146.2 (d, 4JCF＝2.8 Hz), 128.1 (d, 5JCF＝2.5 Hz), 121.9 (d, 4JCF＝5.8 Hz), 108.4 (d, 2JCF＝9.7 Hz), 108.2, 106.0 (d, 3JCF＝8.5 Hz), 100.9; 18.9 (d, 2JCF＝29.3 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －96.4 (dq, J＝38.7, 16.9 Hz, 1F); HRMS (EI) calcd for C10H9FO2 180.0587, found 180.0586.

    (Z)-2-氟-1-(3, 5-二甲氧基苯基)丙烯(3da):淡黄色液体162.7 mg, 产率82%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.62 (d, J＝2.4 Hz, 2H), 6.34 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 5.39 (d, J＝38.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 2.05 (d, J＝16.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 160.7, 158.1 (d, 1JCF＝263.4 Hz), 135.6 (d, 3JCF＝2.4 Hz), 106.4, 106.3 (d, 2JCF＝7.6 Hz), 99.2 (d, 4JCF＝1.7 Hz), 55.2, 19.0 (d, 2JCF＝29.2 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －93.0 (dq, J＝38.3, 16.9 Hz, 1F); HRMS (EI) calcd for C11H13FO2 196.0900, found 196.0901.

    (Z)-2-氟-1-(3, 4, 5-三甲氧基苯基)丙烯(3ea):淡黄色液体176.3 mg, 产率78%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.70 (s, 2H), 5.39 (d, J＝38.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 9H), 2.06 (d, J＝16.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 157.4 (d, 1JCF＝261.9 Hz), 153.0, 137.0 (d, 5JCF＝2.5 Hz), 129.5 (d, 4JCF＝2.5 Hz), 106.2 (d, 2JCF＝8.2 Hz), 105.5 (d, 3JCF＝7.7 Hz), 60.8, 56.0, 19.0 (d, 2JCF＝29.2 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －95.2~－95.4 (m, 1F); HRMS (EI) calcd for C12H15FO3 226.1005, found 226.1006.

    (Z)-2-氟-1-(4-甲硫基苯基)丙烯(3fa):淡黄色液体154.7 mg, 产率85%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 5.40 (d, J＝38.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.04 (d, J＝16.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 157.6 (d, 1JCF＝262.1 Hz), 136.6 (d, 4JCF＝2.7 Hz), 130.9 (d, 5JCF＝2.6 Hz), 128.6 (d, 3JCF＝7.4 Hz), 126.6, 105.8 (d, 2JCF＝8.8 Hz), 19.0 (d, 2JCF＝29.1 Hz), 15.9; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －94.4 (dq, J＝38.7, 16.5 Hz, 1F); HRMS (EI) calcd for C10H11FS 182.0566, found 182.0567.

    (Z)-2-氟-1-(4-叔丁基苯基)丙烯(3ga):淡黄色液体144.0 mg, 产率75%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 5.43 (d, J＝39.2 Hz, 1H), 2.05 (d, J＝16.4 Hz, 3H), 1.31 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 157.3 (d, 1JCF＝261.3 Hz), 149.6 (d, 5JCF＝2.1 Hz), 131.1 (d, 4JCF＝2.4 Hz), 127.9 (d, 3JCF＝7.0 Hz), 125.3, 106.0 (d, 2JCF＝8.9 Hz), 34.5, 31.3, 19.0 (d, 2JCF＝29.2 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －95.4 (dq, J＝39.1, 16.9 Hz, 1F); HRMS (EI) calcd for C13H17F 192.1314, found 192.1313.

    (Z)-2-氟-1-(4-氯苯基)丙烯(3ha):淡黄色液体110.5 mg, 产率65%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 5.42 (d, J＝38.4 Hz, 1H), 2.06 (d, J＝16.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 158.2 (d, 1JCF＝263.2 Hz), 132.4 (d, 5JCF＝2.5 Hz), 132.1 (d, 4JCF＝3.3 Hz), 129.4 (d, 3JCF＝7.4 Hz), 128.5, 105.4 (d, 2JCF＝8.7 Hz), 19.0 (d, 2JCF＝28.9 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －93.6 (dq, J＝38.4, 16.9 Hz, 1F); HRMS (EI) calcd for C9H8ClF 170.0299, found 170.0297.

    (Z)-2-氟-1-(3-溴苯基)丙烯(3ia):淡黄色液体129.1 mg, 产率60%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.61 (s, 1H), 7.36~7.31 (m, 2H), 7.18~7.14 (m, 1H), 5.40 (d, J＝38.0 Hz, 1H), 2.08 (d, J＝16.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 158.8 (d, 1JCF＝264.5 Hz), 135.9 (d, 4JCF＝2.6 Hz), 130.9 (d, 3JCF＝8.0 Hz), 129.8, 129.5 (d, 5JCF＝2.1 Hz), 126.7 (d, 4JCF＝7.3 Hz), 122.5, 105.2 (d, 2JCF＝8.5 Hz), 19.0 (d, 2JCF＝28.8 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －92.1 (dq, J＝38.0, 16.9 Hz, 1F); HRMS (EI) calcd for C9H8BrF 213.9793, found 213.9796.

    (Z)-1-(2-甲基-2-氟乙烯)萘(3ja)[28]:淡黄色液体130.2 mg, 产率70%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.99 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.82~7.80 (m, 1H), 7.73~7.71 (m, 2H), 7.50~7.42 (m, 3H), 6.07 (d, J＝36.4 Hz, 1H), 2.16 (d, J＝16.4 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 158.3 (d, 1JCF＝261.1 Hz), 133.7, 131.3, 130.0 (d, 4JCF＝1.0 Hz), 128.6, 127.4, 127.2, 127.1, 126.0, 125.6 (d, 3JCF＝5.4 Hz), 124.2, 103.0 (d, 2JCF＝10.7 Hz), 19.1 (d, 2JCF＝29.4 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －95.7 (dq, J＝36.5, 16.5 Hz, 1F); HRMS (EI) calcd for C13H11F 186.0845, found 186.0846.

    (Z)-2-氟-1-(4-甲氧基苯基)丁烯(3ab)[27]:淡黄色液体126.1 mg, 产率70%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 5.38 (d, J＝40.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.37~2.28 (m, 2H), 1.15 (t, J＝7.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 161.2 (d, 1JCF＝261.9 Hz), 158.2 (d, 4JCF＝2.8 Hz), 129.5 (d, 3JCF＝7.3 Hz), 126.7 (d, 5JCF＝2.3 Hz), 113.8, 104.1 (d, 2JCF＝9.1 Hz), 55.2, 26.2 (d, 2JCF＝27.5 Hz), 11.0 (d, 3JCF＝3.4 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －103.6 (dt, J＝39.8 Hz, 15.4 Hz, 1F).

    (Z)-2-氟-1-(4-甲硫基苯基)丁烯(3fb):淡黄色液体131.3 mg, 产率67%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 5.40 (d, J＝39.6 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.39~2.29 (m, 2H), 1.16 (t, J＝7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.4 (d, 1JCF＝264.3 Hz), 136.5 (d, 4JCF＝2.7 Hz), 130.9 (d, 5JCF＝2.4 Hz), 128.6 (d, 3JCF＝7.5 Hz), 126.6, 104.2 (d, 2JCF＝8.8 Hz), 26.3 (d, 2JCF＝27.2 Hz), 15.9, 10.9 (d, 3JCF＝3.5 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －100.6 (dt, J＝39.5, 15.4 Hz, 1F); HRMS (EI) calcd for C11H13FS 196.0722, found 196.0720.

    (Z)-2-氟-1-(4-氯苯基)丁烯(3hb):淡黄色液体150.9 mg, 产率82%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 5.41 (d, J＝38.8 Hz, 1H), 2.39~2.30 (m, 2H), 1.17 (t, J＝7.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 163.0 (d, 1JCF＝265.4 Hz), 132.4 (d, 5JCF＝2.4 Hz), 132.1 (d, 4JCF＝3.4 Hz), 129.5 (d, 3JCF＝7.5 Hz), 128.5, 103.7 (d, 2JCF＝8.8 Hz), 26.2 (d, 2JCF＝27.1 Hz), 10.8 (d, 3JCF＝3.5 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: –99.7 (dt, J＝39.1, 15.4 Hz, 1F); HRMS (EI) calcd for C10H10ClF 184.0455, found 184.0458.

    (Z)-2-氟-1-(3-氯苯基)丁烯(3kb):淡黄色液体147.2 mg, 产率80%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.24~7.15 (m, 2H), 5.41 (d, J＝38.8 Hz, 1H), 2.40~2.31 (m, 2H), 1.17 (t, J＝7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 163.5 (d, 1JCF＝266.6 Hz), 135.6 (d, 4JCF＝2.3 Hz), 134.2, 129.5, 128.2 (d, 3JCF＝8.2 Hz), 126.6 (d, 5JCF＝2.0 Hz), 126.3 (d, 4JCF＝7.1 Hz), 103.7 (d, 2JCF＝8.6 Hz), 26.2 (d, 2JCF＝27.0 Hz), 10.8 (d, 3JCF＝3.5 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －98.4 (dt, J＝38.7, 15.4 Hz, 1F); HRMS (EI) calcd for C10H10ClF 184.0455, found 184.0456.

    (Z)-2-氟-1-(4-乙酸酯苯基)丁烯(3lb):白色固体114.4 mg, 产率55%. m.p. 68.3~70.5 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 5.51 (d, J＝38.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.42~2.33 (m, 2H), 1.19 (t, J＝7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 166.9, 164.3 (d, 1JCF＝268.5 Hz), 138.6 (d, 4JCF＝2.6 Hz), 129.7, 128.1 (d, 3JCF＝7.7 Hz), 128.0 (d, 5JCF＝2.4 Hz), 104.2 (d, 2JCF＝8.3 Hz), 52.0, 26.4 (d, 2JCF＝26.9 Hz), 10.8 (d, 3JCF＝3.5 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －96.4 (dt, J＝38.7 Hz, 15.4 Hz, 1F); HRMS (EI) calcd for C12H13FO2 208.0900, found 208.0899.

    (Z)-2-氟-1-(4-氰基苯基)丁烯(3mb):白色固体131.2 mg, 产率75%. m.p. 72.3~74.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.57 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 5.50 (d, J＝38.4 Hz, 1H), 2.44~2.34 (m, 2H), 1.19 (t, J＝7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 165.3 (d, 1JCF＝270.1 Hz), 138.6 (d, 5JCF＝2.4 Hz), 132.1, 128.6 (d, 3JCF＝8.0 Hz), 119.1, 109.7 (d, 4JCF＝2.8 Hz), 103.8 (d, 2JCF＝8.0 Hz), 26.4 (d, 2JCF＝26.6 Hz), 10.7 (d, 3JCF＝3.6 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: －94.7 (dt, J＝38.4, 15.4 Hz, 1F); HRMS (EI) calcd for C11H10FN 175.0797, found 175.0796.

    3.2.2   2, 2-二烷基-芳基乙烯(3na~3qb)的合成

    以2, 2-二甲基-1-(4-苄氧基苯基)乙烯(3na)为例.向25 mL干燥的两口烧瓶中加入NiCl2(dppp) (81.3 mg, 0.15 mmol)、LiCl (126.0 mg, 3.0 mmol), 置换氩气三次, 用注射器加入β, β-二溴-对苄氧基苯乙烯1n (367.0 mg, 1.0 mmol)与5 mL预干燥的乙醚, 随后置于室温搅拌反应, 并缓慢加入溶于正己烷的二甲基锌试剂2a (2.0 mmol Me2Zn).反应液由淡红色逐渐变暗, 继续搅拌反应3~6 h, 通过TLC监测反应进程, 当反应底物基本转化完毕, 加水淬灭, 使用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取.合并有机相, 使用旋转蒸发仪除去溶剂, 以正己烷为洗脱剂经过柱层析分离纯化得到2, 2-二甲基-1-(4-苄氧基苯基)乙烯(3na), 白色固体185.6 mg, 产率78%. m.p. 67.3~69.5 ℃ (文献值[19a] 66.6~67.8 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (d, J＝7.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J＝6.8 Hz, 2H), 7.23~7.19 (m, 1H), 7.06 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.75 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 157.0, 137.2, 134.1, 131.7, 129.9, 128.6, 128.0, 127.5, 124.6, 114.5, 70.1, 26.9, 19.4.

    2, 2-二甲基-1-(4-氰基苯基)乙烯(3oa)[29]:淡黄色液体130.3 mg, 产率83%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 1.94 (d, J＝1.2 Hz, 3H), 1.87 (d, J＝0.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 143.4, 139.3, 131.8, 129.2, 123.9, 119.2, 109.1, 27.1, 19.6.

    2, 2-二乙基-1-(4-氰基苯基)乙烯(3ob)[30]:淡黄色液体157.2 mg, 产率85%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 2.28~2.20 (m, 4H), 1.14~1.07 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 150.2, 143.5, 131.9, 129.2, 122.0, 119.2, 109.2, 29.7, 24.0, 12.9, 12.6.

    2, 2-二乙基-1-(4-乙酰氧基苯基)乙烯(3pb):淡黄色液体185.6 mg, 产率80%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.29~2.18 (m, 4H), 1.13~1.06 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 167.1, 148.9, 143.6, 129.4, 128.5, 127.4, 122.6, 51.9, 29.6, 24.0, 13.0, 12.7; HRMS (EI) calcd for C14H18O2 218.1307, found 218.1308.

    2, 2-二乙基-1-(2-噻吩基)乙烯(3qb)[31]:淡黄色液体104.5 mg, 产率63%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.17 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J＝4.8, 3.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J＝3.6 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 2.42 (q, J＝7.6 Hz, 2H), 2.20 (q, J＝7.6 Hz, 2H), 1.13~1.08 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 146.1, 141.2, 126.7, 125.8, 123.7, 116.3, 30.3, 24.9, 12.8, 12.5.

    辅助材料(Supporting Information) 产物3aa~3qb的1H NMR、13C NMR和19F NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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  • 图 1  具有生物活性的单氟烯烃

    Figure 1  Examples of bioactive monofluoroalkenes

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    图式 1  多氟烯烃与有机锌试剂的反应

    Scheme 1  Reaction of polyfluoroalkenes with organozinc reagents

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    图式 2  可能的反应机理

    Scheme 2  Plausible mechanism

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    表 1  反应条件优化a

    Table 1.  Optimization of reaction conditions

    Entry Catalyst (mol%) Additive (3.0 equiv.) Solvent Yieldb/% of 3aa/3aa'
    1 None LiCl Et2O 0
    2 Pd(PPh3)4(10) LiCl Et2O Trace
    3 PdCl2(dppp) (10) LiCl Et2O Trace
    4 CuCN (10) LiCl Et2O Trace
    5 CuI (10) LiCl Et2O Trace
    6 NiCl2(dppb) (10) LiCl Et2O 20/2
    7 NiCl2(PCy3)(10) LiCl Et2O 28/0
    8 NiCl2(dppe) (10) LiCl Et2O 30/1
    9 NiCl2(dppp) (10) LiCl Et2O 60/13
    10 NiCl2(dppp) (15) LiCl Et2O 85/10
    11 NiCl2(dppp) (10) LiCl Toluene 0
    12 NiCl2(dppp) (10) LiCl THF 0/10
    13 NiCl2(dppp) (10) LiCl Dioxane 21/4
    14 NiCl2(dppp) (15) None Et2O 43/12
    15 NiCl2(dppp) (15) LiBr Et2O 70/15
    16 NiCl2(dppp) (15) LiI Et2O 50/23
    a Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2a (0.4 mmol), solvent (3 mL), 6 h, Ar. b Yields determined by GC analysis and based on 1a.
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    表 2  偕二氟芳基乙烯与有机锌反应的底物范围考察a

    Table 2.  Scope and limitations of the reaction
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    表 3  偕二溴芳基乙烯与有机锌的反应a

    Table 3.  Reactions of gem-dibromoalkenes with organozinc reagents
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  • 发布日期:  2019-01-25
  • 收稿日期:  2018-07-06
  • 修回日期:  2018-09-05
  • 网络出版日期:  2018-01-17
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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