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• 含N化合物是一类非常重要的有机合成中间体, 而含N—H化合物中的氮原子烷基化反应是合成这类化合物的重要途径^[1~3].含N—H化合物中的氮原子烷基化反应最常用的烷基化试剂有卤代烃类、硫酸酯类、磺酸酯类、醛类等^{[4, 5]}.卤代烃作为烷基化试剂的方法是底物与强碱(碳酸钠、正丁基锂、叔丁醇钠等)在低温下形成的氮负离子中间体对卤代烃进行亲核进攻, 生成烷烃取代的产物^{[6, 7]}.然而, 这种方法反应条件苛刻, 操作繁琐, 并且会产生污染环境的无机盐类副产物.硫酸酯类(如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等)是一类活性较大的烷基化试剂, 可在较温和的条件下进行烷基化反应, 但是其毒性比较大, 具有致癌性, 因而限制了其在工业上的应用^{[8, 9]}.醛类作为N-烷基化试剂的方法是与胺类底物发生还原胺化反应^[10].这类反应虽然用途较广, 但是容易产生副产物, 不利于后处理.另外一些不常见的N-烷基化方法有醇类、酰胺类等^[11].酰胺类化合物一般在强还原剂的条件下发生自身烷基化反应^[12].醇类化合物很难与底物发生反应, 但是在金属催化剂和氧化剂的作用下, 醇先被氧化为醛, 醛再与胺类底物发生反应^[13].由于反应对催化剂要求较高, 因而限制了该类反应的应用.

  自N, N-二甲基甲酰胺二烷基缩醛类化合物被报道以来, 由于其参与的化学反应的多样性已使其成为有机合成中的重要中间体^{[14, 15]}. N, N-二甲基甲酰胺二烷基缩醛类化合物是由N, N-二甲基甲酰胺(DMF)作为原料制备而成, 经济成本低^{[16, 17]}. N, N-二甲基甲酰胺二烷基缩醛具有弱碱性, 遇水会分解为DMF和相应的烷基醇, 这种性质使其对烷基化反应有一定的促进作用, 且不需含金属碱参与反应, 后处理简单.到目前为止, 关于N, N-二甲基甲酰胺二烷基缩醛类化合物的研究主要集中在活泼氢上的缩合反应, 嘧啶环合成, 羧酸酯化反应和酰胺类烷基化^{[18, 19]}. Tewoderos等^[20]研究8-烷氧基腺苷和鸟苷两种化合物与N, N-二甲基甲酰胺二烷基缩醛反应(Eq. 1), 能高效地转化为N-烷基化产物, 但是其底物实际上属于酰胺类化合物, 这类化合物的酰胺部分会异构化成烯醇式结构, 烯醇式结构中的羟基比较活泼, 优先与缩醛结合形成氧负离子中间体.由于含N—H杂环化合物中氢原子的pK_a值较小, 呈酸性, 导致这类烷化剂在N-烷基化反应研究中偏少.因此开展N, N-二甲基甲酰胺二烷基缩醛化合物的N-烷基化新型反应具有一定的学术价值.在此, 我们报道一系列N, N-二甲基甲酰胺二烷基缩醛作为烷基源、在无金属参与条件下对含N—H杂环化合物的N-烷基化反应.

  (1)

  1.   结果与讨论

  1.1   反应条件的优化

  咪唑是一类十分重要的含N—H杂环化合物, 是重要的医药, 农药原料.我们首先以咪唑为底物对反应条件进行了优化(表 1). 以1.5 equiv. N, N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)作为烷化剂, 温度为50 ℃, 探索不同溶剂对咪唑氮原子甲基化反应的影响.当用正己烷、甲苯等极性较小的溶剂时, 收率偏低(Entries 3, 5, 表 1), 而用1, 4-二氧六环, DMF等极性较大的溶剂时可以顺利地以50%~65%收率得到产物(Entries 4, 8, 表 1), 以DMF作为溶剂时效果最好.于是以DMF作为溶剂继续优化, 发现90 ℃是较为适宜的反应温度, 升高温度会使产率下降(Entry 11, 表 1), 而当温度降低至50 ℃以下时, 反应基本上不发生(Entry 7, 表 1).当调整N, N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的比为4 equiv.时甲基化反应非常适合, 收率为91% (Entry 13, 表 1), 继续增加N, N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的量对提高产率没有显著效果(Entry 14, 表 1), 反应较为适宜的时间为4 h, 缩短反应时间会降低产率(Entry 16, 表 1), 延长反应时间也并不会提高收率(Entry 17, 表 1).

  表 1

  

  表 1  N-甲基化反应的条件优化^a

  Table 1.  Optimization of the reaction conditions for the N-methylation

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  Entry	Solvent	Temp./℃	DMFDMA/ equiv.	Time/ h	Yieldb/ %
  1	乙醚	50	1.5	2	35
  2	二氯甲烷	50	1.5	2	26
  3	正己烷	50	1.5	2	28
  4	1, 4-二氧六环	50	1.5	2	53
  5	甲苯	50	1.5	2	45
  6	乙酸乙酯	50	1.5	2	15
  7	DMF	30	1.5	2	0
  8	DMF	50	1.5	2	62
  9	DMF	70	1.5	2	65
  10	DMF	90	1.5	2	72
  11	DMF	110	1.5	2	70
  12	DMF	90	3	2	85
  13	DMF	90	4	2	91
  14	DMF	90	6	2	92
  15	DMF	90	4	4	96
  16	DMF	90	4	1	72
  17	DMF	90	4	6	93
  a All reactions were carried out with 1 (0.3 mmol) in solvent (3 mL). b Isolated yield.

  1.2   吲哚类和咪唑类底物拓展

  咪唑类和吲哚类化合物是两大类最具代表性的含N—H杂环化合物, 这两类化合物是重要的有机合成中间体, 包含在许多药物结构中^{[21, 22]}.在获得最佳反应条件后(Entry 14, 表 1), 首先对更多的咪唑类(表 2)和吲哚类(表 3)化合物的适用性进行了考察.从表 3可以看出, 一系列具有多种取代模式和不同电子效应(给电子和吸电子基团)的吲哚类化合物都能顺利地发生烷基化反应, 并且以中等到优良的产率获得相应的产物(6a~6h, 65%~95%, 表 3).研究发现芳环上的取代基电子效应对反应的产率有一定的影响.当取代基是吸电子基团, 如酯基、卤素(Entries 4~6, 表 3)或者是中性取代基如苯基(Entry 7, 表 3)时, 反应都能顺利进行, 并以较高的产率得到产物; 当取代基是给电子基团, 如甲基(Entries 2~3, 表 3)时, 在同样的反应条件下产率略有下降.从表 2可以看出, 咪唑和苯并咪唑上的取代基电子效应、空间位阻对反应的影响非常小.一系列咪唑类化合物都能顺利地以优良的产率获得相应的烷基化产物(4a~4h, 84%~95%, 表 2). 表 2和3比较得出, 咪唑类化合物比吲哚类化合物反应效果更好, 其原因可能是咪唑环上两个氮原子的吸电子作用, 使1位氮上的氢原子更加活泼.

  表 2

  

  表 2  咪唑类化合物的N-甲基化反应^a

  Table 2.  Scope of the N-methylation of imidazoles

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  Entry	Substrate	Product	Yieldb/%
  1		4a	94
  2		4b	95
  3		4c	89
  4		4d	90
  5		4e	93
  6		4f	92
  7		4g	90
  8		4h	90
  a Reaction condition: 3 (4.9 mmol), N, N-dimethylformamide dialkyl alkyl (19.6 mmol) in DMF (5 mL) at 90 ℃ for 4 h. b Isolated yield.

  表 3

  

  表 3  吲哚类化合物的N-甲基化反应^a

  Table 3.  Scope of the N-methylation of indoles

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  Entry	Substrate	Product	Yieldb/%
  1		6a	70
  2		6b	65
  3		6c	64
  4		6d	68
  5		6e	68
  6		6f	95
  7		6g	81
  8		6h	89
  a Reaction condition: 5 (4.9 mmol), N, N-dimethylformamide dialkyl alkyl (19.6 mmol) in DMF (5 mL) at 90 ℃ for 4 h. b Isolated yield.

  1.3   更多含N—H类杂环化合物的底物拓展

  在探索了咪唑类和吲哚类化合物后, 我们对更多底物(吡咯类、吡唑类、三氮唑、四氮唑、芳胺类、酰胺类、烯胺类)的适用范围进行了考察(表 4).从表 4可以看出, 除了苯胺和苯甲酰胺不会发生烷基化的反应外(Entries 7, 8, 表 4), 其余多种含有N-H杂环化合物结构都能发生烷基化反应(Entries 1~6, 9~16, 65%~95%, 表 4).我们发现, N—H参与到共轭体系中的化合物(Entries 1~6, 14~16, 表 4)作为底物时, 能以较高的收率发生烷基化反应, 且与N—H相邻的基团是吸电子基团(Entries 14~16, 表 4)的底物, 其甲基化产率越高.而N—H没有参与到共轭体系中的化合物作为底物时, 如四氢异喹啉, 在同样的反应条件下产率下降至12% (Entry 9, 表 4).令人高兴的是, 单取代的酰胺和内酰胺类化合物在标准条件下都可以顺利地转化为甲基化产物(Entries 10~13, 表 4), 且收率达到90%以上, 可能是酰胺中羰基的吸电子性促进作用.

  表 4

  

  表 4  更多N-甲基化反应的底物拓展^a

  Table 4.  Scope of the N-methylation

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  Entry	Substrate	Product	Yieldb/%
  1		8a	65
  2		8b	85
  3		8c	84
  4		8d	79
  5		8e	90
  6		8f	85
  7		8g	0
  8		8h	0
  9		8i	12
  10		8j	92
  11		8k	90
  12		8l	90
  13		8m	95
  14		8n	93
  15		8o	65
  16		8p	91
  a Reaction condition: 7 (4.9 mmol), N, N-dimethylformamide dialkyl alkyl (19.6 mmol) in DMF (5 mL) at 90 ℃ for 4 h. b Isolated yield.

  1.4   不同烷基取代

  根据以上实验结果, 含N—H杂环化合物甲基化是比较容易实现的.接下来用N, N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、N, N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛、N, N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛、N, N-二甲基甲酰胺二正丁基缩醛、N, N-二甲基甲酰胺二环己基缩醛等缩醛, 对含N—H杂环化合物氮原子用不同烷基进行取代的适用范围进行了考察(表 5).从表 5可以看出, 一系列N, N-二甲基甲酰胺二烷基缩醛都能顺利地与苯并咪唑发生烷基化反应, 且以大于50%的收率获得相应的产物(10a~10f, 47%~95%).从表 5可以看出, 空间位阻对反应影响较大, 当取代烷基是位阻较大的基团, 如环己基和叔丁基, 在同样的反应条件下产率下降至54%和56% (Entries 4, 6, 表 5).

  表 5

  

  表 5  N-烷基化反应的底物拓展^a

  Table 5.  Scope of the methylation

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  Entry	Structure	Product	Yieldb/%
  1		10a	67
  2		10b	92
  3		10c	70
  4		10d	56
  5		10e	63
  6		10f	54
  a Reaction condition: 9 (4.9 mmol), N, N-dimethylformamide dialkyl alkyl (19.6 mmol) in DMF (5 mL) at 90 ℃ for 4 h. b Isolated yield.

  1.5   反应机理的验证

  结合相关文献报道^[23], 我们提出了缩醛对含N—H杂环化合物氮烷基化反应的可能机理(Scheme 1).首先, 缩醛接受含N—H杂环化合物中的一个质子, 并且脱掉一分子醇, 得到具有很强亲电活性的正离子, 然后氮负离子与产生的正离子发生亲核取代反应, 生成一分子DMF和N-烷基化的产物.为了验证机理的正确性, 我们以N, N-二甲基甲酰胺-二苄基缩醛作为烷化剂与苯并咪唑反应, 发现反应生成了苄醇, 且苄醇的含量与产物的含量之比约为1:1.这说明我们提出的机理是正确的.

  图式 1

  

  图式 1.  可能的反应机理

  Scheme 1.  Proposed mechanism

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  2.   结论

  首先以吲哚类和咪唑类化合物作为底物与N, N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应, 以64%~95%的收率得到甲基化产物.接着探索更多的底物(如吡咯、酰胺类等), 大部分底物均能以较高的收率得到甲基化产物.最后用N, N-二甲基甲酰胺二烷基缩醛作为烷基的来源, 对不同的含N—H杂环化合物实现了氮原子上的不同烷基化反应.该类反应具有所用原料廉价易得, 避免剧毒性化学药品的使用, 反应步骤少, 合成操作简单, 底物普适性好和无金属参与等优点.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  WFH-203型三用紫外分析仪; 核磁共振谱由Bruker-AV400型核磁共振仪测定, DMSO-d₆为溶剂, TMS为内标; 色谱仪由美国安捷伦Aglilent 1100高效液相色谱仪测定; 液质联用仪由美国Waters LC/MS测定; WRS-18熔点仪(上海仪电物理光学仪器有限公司); DMF、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯均为无水分析纯试剂; 其它试剂均为市售分析纯试剂.

  3.2   实验方法

  称取含N—H化合物(4.9 mmol)分别置于25.0 mL的圆底烧瓶中, 加入N, N-二甲基甲酰胺(DMF) (5.0 mL), 在室温下搅拌, 将N, N-二甲基甲酰胺二烷基缩醛(19.6 mmol)分别加入上述反应瓶中, 于90 ℃反应4 h, 反应结束后, 减压浓缩.用二氯甲烷(20 mL)溶解, 加水(20 mL)搅拌10 min.分离有机相, 有机相用饱和食盐水(20 mL×3)洗涤, 最后用无水硫酸钠干燥, 抽滤, 减压浓缩得到产物4a~4h, 6a~6h, 8a~8p, 10a~10f.粗产品经柱层析提纯, 展开剂为石油醚和乙酸乙酯(V/V＝10/1).

  1-甲基-4-溴-1H-咪唑(4a):淡黄色液体0.74 g, 产率94%, HPLC分析纯度96.5%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 6.66 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.59 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 137.7, 125.9, 122.4, 31.2; HRMS (ESI) calcd for C₄H₆BrN₂ [M+H]⁺ 160.9714, found 160.9729).

  1-甲基-4-硝基-1H-咪唑(4b):淡黄色液体0.59 g, 产率95%, HPLC分析纯度98.7%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.80 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.60 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 139.7, 129.1, 103.5, 32.7; HRMS (ESI) calcd for C₄H₆N₃O₂ [M+H]⁺ 128.0460, found 128.0457.

  1-甲基-2-苯基-1H-咪唑(4c):白色固体0.68 g, 产率89%, HPLC分析纯度98.8%. m.p. 98.1~99.3 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.28 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 6.95~7.02 (m, 5H), 3.72 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 147.3, 131.1, 130.6, 129.2, 127.5, 124.9, 122.9, 35.6; HRMS (ESI) calcd for C₁₀H₁₁N₂ [M+H]⁺ 159.0922, found 159.0919.

  1-甲基-4, 5-二苯基-1H-咪唑(4d):白色固体1.03 g, 产率90%, HPLC分析纯度99.2%. m.p. 152.4~153.8 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.84~7.88 (m, 3H), 7.47~7.53 (m, 6H), 7.28~7.31 (m, 2H), 3.85 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 150.7, 141.2, 138.2, 133.0, 129.8, 129.2, 128.7, 127.5, 29.7; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₅N₂ [M+H]⁺ 235.1235, found 235.1233.

  1-甲基-5-溴-1H-苯并[D]咪唑(4e):白色固体0.95 g, 产率93%, HPLC分析纯度98.6%. m.p. 78.1~79.2 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.25 (s, 1H), 7.84 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.40~7.43 (m, 1H), 3.79 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 146.4, 145.2, 134.2, 125.4, 122.2, 114.3, 112.6, 31.4; HRMS (ESI) calcd for C₈H₈N₂Br [M+H]⁺ 209.9918, found 209.9904.

  1-甲基-1H-苯并[D]咪唑(4f):淡黄色液体0.60 g, 产率92%, HPLC分析纯度94.0%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.19 (s, 1H), 7.68 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.20~7.29 (m, 2H), 3.83 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 144.1, 143.8, 134.2, 123.0, 119.9, 110.0, 34.4; HRMS (ESI) calcd for C₈H₉N₂ [M+ H]⁺ 133.0766, found 133.0756.

  1, 5, 6-三甲基-1H-苯并[D]咪唑(4g):白色固体0.70 g, 产率90%, HPLC分析纯度99.2%. m.p. 101.0~101.8 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.05 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 143.7, 135.8, 133.2 131.1, 130.3, 115.2, 109.7, 34.4, 18.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₀H₁₃N₂ [M+H]⁺ 161.1079, found 161.1047.

  1, 2-二甲基-1H-苯并[D]咪唑(4h):白色固体0.64 g, 产率90%, HPLC分析纯度97.9%. m.p. 111.2~112.3 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.64 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.28~7.31 (m, 1H), 7.17~7.20 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 162.3, 142.2, 135.9, 123.0, 119.8, 110.0, 31.7, 14.4; HRMS (ESI) calcd for C₉H₁₁N₂ [M+ H]⁺ 147.0922, found 147.0909.

  1-甲基-1H-吲哚(6a):无色液体0.38 g, 产率60%, HPLC分析纯度98.7%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.62 (s, 1H), 7.25 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.42~6.46 (m, 2H), 3.76 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 136.6, 129.2, 128.5, 121.8, 120.7, 119.8, 109.5, 100.8, 33.7; HRMS (ESI) calcd for C₉H₁₀N [M+H]⁺ 132.0813, found 132.0802.

  1, 5-二甲基-1H-吲哚(6b):无色液体0.46 g, 产率65%, HPLC分析纯度99.4%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.40 (s, 1H), 7.65 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.01~7.05 (m, 2H), 6.45~6.48 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 133.7, 128.9, 128.4, 128.0, 123.3, 108.0, 100.9, 33.7, 21.7; HRMS (ESI) calcd for C₁₀H₁₂N [M+H]⁺ 146.0970, found 146.0956.

  1, 6-二甲基-1H-吲哚(6c):无色液体0.45 g, 产率64%, HPLC分析纯度96.5%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.75 (s, 1H), 6.97~7.02 (m, 3H), 6.75~6.77 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 136.4, 131.5, 128.9, 125.5, 121.7, 120.6, 111.2 100.9, 33.7, 21.3; HRMS (ESI) calcd for C₁₀H₁₂N [M+H]⁺ 146.0970, found 146.0958.

  1-甲基-5-氯-1H-吲哚(6d):无色液体0.55 g, 产率68%, HPLC分析纯度99.4%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.69 (s, 1H), 7.18~7.22 (m, 2H), 7.01~7.04 (m, 1H), 6.23~6.26 (m, 1H), 3.76 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 134.6, 129.9, 128.9, 125.6, 122.4, 121.7 112.5 100.9, 33.7; HRMS (ESI) calcd for C₉H₉NCl [M+H]⁺ 166.0424, found 166.0416.

  1-甲基-5-溴-1H-吲哚(6e):无色液体0.69 g, 产率68%, HPLC分析纯度97.8%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.69 (s, 1H), 7.46~7.49 (m, 1H), 7.18~7.21 (m, 1H), 7.01~7.04 (m, 1H), 6.45~7.49 (m, 1H), 3.76 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 135.7, 130.7, 128.9, 124.7, 121.7, 113.2, 110.2, 100.9, 33.7; HRMS (ESI) calcd for C₉H₉NBr [M+H]⁺ 209.9918, found 209.9913.

  1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(6f):白色固体0.87 g, 产率95%, HPLC分析纯度98.3%. m.p. 58.0~59.0 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.12 (s, 1H), 8.01~8.03 (m, 1H), 7.52~7.55 (m, 1H), 7.21~7.29 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 164.9, 137.5, 136.6, 126.6, 122.8, 122.0, 121.0, 111.2, 105.6, 51.1, 33.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₁H₁₂NO₂ [M+H]⁺ 190.0868, found 190.0860.

  1-甲基-2-苯基-1H-吲哚(6g):白色固体0.82 g, 产率81%, HPLC分析纯度98.7%. m.p. 98.0~99.2 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.84~7.88 (m, 2H), 7.59~7.63 (m, 1H), 7.53~7.55 (m, 3H), 7.45~7.49 (m, 2H), 7.04~7.07 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.87 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 137.7, 133.0, 129.2, 128.7, 127.5, 125.1, 121.7, 120.7, 119.8, 109.6, 100.3, 24.9; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₄N [M+H]⁺ 208.1126, found 208.1129.

  1-甲基-7-氮杂-1H-吲哚(6h):白色固体0.58 g, 产率89%, HPLC分析纯度98.5%. m.p. 52.1~52.9 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.51~8.54 (m, 1H), 8.39~8.43 (m, 1H), 7.36~7.40 (m, 1H), 7.27~7.32 (m, 1H), 6.09~6.12 (m, 1H), 3.59 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 148.2, 142.4, 128.3, 126.5, 119.9, 115.6, 99.6, 31.8; HRMS (ESI) calcd for C₈H₉N₂ [M+H]⁺ 133.0766, found 133.0761.

  1-甲基-1H-吡咯(8a):无色液体0.26 g, 产率65%, HPLC分析纯度98.1%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 6.66 (t, J＝2.0 Hz, 2H), 6.11 (t, J＝2.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 121.7, 108.7, 37.4; HRMS (ESI) calcd for C₅H₈N [M+H]⁺ 82.0657, found 82.0651.

  1-甲基-1H-吡唑(8b):无色液体0.34 g, 产率85%, HPLC分析纯度99.8%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.80 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 6.22~6.25 (m, 1H), 3.94 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 139.6, 129.6, 105.9, 40.2; HRMS (ESI) calcd for C₄H₇N₂ [M+H]⁺ 83.0609, found 83.0602.

  1-甲基-1H-1, 2, 3-三唑(8c):淡黄色液体0.35 g, 产率84%, HPLC分析纯度98.2%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.55~7.60 (m, 2H), 3.78 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 129.3, 128.8, 37.6; HRMS (ESI) calcd for C₃H₆N₃ [M+H]⁺ 84.0562, found 84.0557.

  1-甲基-1H-吲唑(8d):淡黄色液体0.51 g, 产率79%, HPLC分析纯度98.9%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.32~8.35 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92~7.96 (m, 1H), 7.65~7.68 (m, 2H), 3.95 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 139.7, 132.9, 126.5, 124.4, 120.7, 120.3, 109.9, 36.4; HRMS (ESI) calcd for C₈H₉N₃ [M+H]⁺133.0766, found 133.0753.

  1-甲基-1H-苯并[D]^{[1, 2, 3]}三唑(8e):淡黄色液体0.58 g, 产率90%, HPLC分析纯度97.5%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.00~8.03 (m, 1H), 7.75~7.79 (m, 1H), 7.37~7.41 (m, 2H), 4.30 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 145.4, 132.8, 126.2, 119.6, 110.0, 35.0; HRMS (ESI) calcd for C₇H₈N₃ [M+H]⁺ 134.0718, found 134.0723.

  1-甲基-5-苯基-1H-四唑(8f):淡黄色液体0.66 g, 产率85%, HPLC分析纯度99.5%. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.63~7.71 (m, 5H), 3.78 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 152.7, 131.0, 129.2, 127.4, 122.7, 36.2; HRMS (ESI) calcd for C₈H₉N₄ [M+H]⁺ 161.0827, found 161.0819.

  N-甲基邻苯二甲酰亚胺(8j):白色固体0.73 g, 产率92%, HPLC分析纯度97.9%. m.p. 130.0~130.9 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.84 (d, J＝6.4 Hz, 2H), 7.74~7.79 (m, 2H), 3.05 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 168.2, 132.7, 132.0, 123.5, 25.2; HRMS (ESI) calcd for C₉H₈NO₂ [M+H]⁺ 162.0555, found 162.0540.

  1-甲基吲哚啉-2, 3-二酮(8k):白色固体0.71 g, 产率90%, HPLC分析纯度98.6%. m.p. 119.0~120.1 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.90 (d, J＝4.8 Hz, 2H), 7.08~7.12 (m, 2H), 3.46 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 179.9, 160.4, 148.1, 134.7, 129.8, 125.7, 117.8, 116.2, 30.4; HRMS (ESI) calcd for C₉H₈NO₂ [M+H]⁺ 162.0555, found 162.0545.

  N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺(8l):无色液体0.93 g, 产率90%, HPLC分析纯度98.2%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.72~7.75 (m, 2H), 7.62~7.66 (m, 1H), 7.30~7.32 (m, 6H), 6.99~7.03 (m, 1H), 3.89 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 169.6, 139.1, 135.6, 132.1, 128.9, 127.5, 38.0; HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₄NO [M+H]⁺ 212.1075, found 212.1067.

  1-甲基-3, 4-二氢喹啉-2(1H)-酮(8m):无色液体0.75 g, 产率95%, HPLC分析纯度95.3%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.15~7.18 (m, 2H), 7.08~7.11 (m, 1H), 6.93~6.96 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.86 (t, J＝7.8 Hz, 2H), 2.49 (t, J＝7.8 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 170.1, 137.3, 130.9, 127.7, 126.1, 124.8, 116.9, 36.1, 26.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₀H₁₂NO [M+H]⁺ 162.0919, found 162.0912.

  7–氟-1-甲基喹唑啉-4(1H)-酮(8n):白色固体0.81 g, 产率93%, HPLC分析纯度99.3%. m.p. 168.4~169.5 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.42 (s, 1H), 8.19~8.22 (m, 1H), 7.37~7.46 (m, 2H), 3.50 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.9 (d, J_{C, F}＝249.3 Hz), 160.5, 150.7 (d, J_{C, F}＝131.0 Hz), 150.3, 129.5 (d, J_{C, F}＝108.0 Hz), 118.9 (d, J_{C, F}＝19.0 Hz), 116.0 (d, J_{C, F}＝236.0 Hz), 112.6 (d, J_{C, F}＝215.0Hz), 34.0; HRMS (ESI) calcd for C₉H₈FN₂O [M+H]⁺ 179.0621, found 179.0615.

  N-甲基-N-苯基甲酰胺(8o):无色液体0.43 g, 产率65%, HPLC分析纯度99.7%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.48 (s, 1H), 7.41~7.45 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 2H), 6.99~7.02 (m, 1H), 3.32 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 164.3, 142.2, 128.9, 128.0, 122.3, 32.5; HRMS (ESI) calcd for C₈H₁₀NO [M+H]⁺ 136.0762, found 136.0771.

  1-甲基-4-氧代-1, 4-二氢喹啉-2-羧酸乙酯(8p):白色固体0.97 g, 产率91%, HPLC分析纯度95.9%. m.p. 149.0~150.4 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.78 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.82~7.90 (m, 3H), 7.65 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 4.38 (q, J＝6.8 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.36 (t, J＝8.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 177.5, 164.9, 152.0, 143.9, 135.3, 127.4, 126.3, 122.7, 110.8, 108.1, 61.4, 38.7, 14.2; HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₄NO₃ [M+H]⁺ 232.0974, found 232.0959.

  1-苄基-1H-苯并[D]咪唑(10a):白色固体0.68 g, 产率67%, HPLC分析纯度99.8%. m.p. 124.3~125.9 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.41 (s, 1H), 7.64~7.68 (m, 2H), 7.31~7.35 (m, 2H), 7.27~7.30 (m, 5H), 5.50 (s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 144.1, 143.8, 137.3, 134.2, 128.6, 127.6, 125.7, 123.0, 119.9, 110.2, 51.9; HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₃N₂ 209.1079, found 209.1065 [M+H]⁺.

  1-乙基-1H-苯并[D]咪唑(10b):白色固体0.66 g, 产率92%, HPLC分析纯度99.9%. m.p. 64.7~65.6 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.17 (s, 1H), 7.66~7.69 (m, 2H), 7.21~7.30 (m, 2H), 4.12 (q, J＝6.8 Hz, 2H), 1.31 (t, J＝8.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 144.2, 143.6, 134.2, 123.0, 119.9, 110.0, 42.8, 14.9; HRMS (ESI) calcd for C₉H₁₁N₂ [M+H]⁺ 147.0922, found 147.0928.

  1-异丙基-1H-苯并[D]咪唑(10c):白色固体0.55 g, 产率70%, HPLC分析纯度99.5%. m.p. 72.1~72.9 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.16 (s, 1H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.20~7.27 (m, 2H), 5.19~5.23 (m, 1H), 1.62 (d, J＝8.0 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 144.0, 143.7, 134.3, 123.0, 119.9, 110.0, 58.8, 21.9; HRMS (ESI) m/z calcd for C₁₀H₁₃N₂ [M+H]⁺ 161.1079, found 161.1071.

  1-叔丁基-1H-苯并[D]咪唑(10d):白色固体0.54 g, 产率63%, HPLC分析纯度90.7%. m.p. 78.0~79.5 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.12 (s, 1H), 7.60~7.64 (m, 2H), 7.16~7.30 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 144.3, 143.6, 134.3, 123.2, 119.8, 110.0, 66.2, 30.0; HRMS (ESI) calcd for C₁₁H₁₅N₂ [M+ H]⁺ 175.1235, found 175.1229.

  1-正丁基-1H-苯并[D]咪唑(10e):白色固体0.48 g, 产率56%, HPLC分析纯度92.7%. m.p. 81.3~82.7 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.26 (s, 1H), 7.64~7.69 (m, 2H), 7.20~7.28 (m, 2H), 4.02 (t, J＝12.0 Hz, 2H), 1.90~2.00 (m, 2H), 1.20~1.30 (m, 5H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 144.1, 143.8, 134.3, 123.0, 119.9, 110.0, 52.0, 32.8, 20.1, 13.9; HRMS (ESI) calcd for C₁₁H₁₅N₂ 175.1235, 175.1233 [M+H]⁺.

  1-环己基-1H-苯并[D]咪唑(10f):白色固体0.53 g, 产率54%, HPLC分析纯度98.0%. m.p. 92.0~93.2 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.16 (s, 1H), 7.62~7.65 (m, 2H), 7.16~7.30 (m, 2H), 4.10~4.18 (m, 1H), 2.11~2.18 (m, 4H), 1.57~1.67 (m, 4H), 1.10~1.42 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 144.2, 143.7, 134.3, 123.1, 119.9, 110.0, 68.8, 32.7, 25.7, 25.0; HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₇N₂ [M+H]⁺ 201.1392, found 201.1387.

  辅助材料(Supporting information)  化合物4a~4h, 6a~6h, 8a~8p, 10a~10f的核磁共振氢谱、碳谱和高效液相色谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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  图式 1  可能的反应机理

  Scheme 1  Proposed mechanism

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  表 1  N-甲基化反应的条件优化^a

  Table 1.  Optimization of the reaction conditions for the N-methylation

  Entry	Solvent	Temp./℃	DMFDMA/ equiv.	Time/ h	Yieldb/ %
  1	乙醚	50	1.5	2	35
  2	二氯甲烷	50	1.5	2	26
  3	正己烷	50	1.5	2	28
  4	1, 4-二氧六环	50	1.5	2	53
  5	甲苯	50	1.5	2	45
  6	乙酸乙酯	50	1.5	2	15
  7	DMF	30	1.5	2	0
  8	DMF	50	1.5	2	62
  9	DMF	70	1.5	2	65
  10	DMF	90	1.5	2	72
  11	DMF	110	1.5	2	70
  12	DMF	90	3	2	85
  13	DMF	90	4	2	91
  14	DMF	90	6	2	92
  15	DMF	90	4	4	96
  16	DMF	90	4	1	72
  17	DMF	90	4	6	93
  a All reactions were carried out with 1 (0.3 mmol) in solvent (3 mL). b Isolated yield.

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  表 2  咪唑类化合物的N-甲基化反应^a

  Table 2.  Scope of the N-methylation of imidazoles

  Entry	Substrate	Product	Yieldb/%
  1		4a	94
  2		4b	95
  3		4c	89
  4		4d	90
  5		4e	93
  6		4f	92
  7		4g	90
  8		4h	90
  a Reaction condition: 3 (4.9 mmol), N, N-dimethylformamide dialkyl alkyl (19.6 mmol) in DMF (5 mL) at 90 ℃ for 4 h. b Isolated yield.

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  表 3  吲哚类化合物的N-甲基化反应^a

  Table 3.  Scope of the N-methylation of indoles

  Entry	Substrate	Product	Yieldb/%
  1		6a	70
  2		6b	65
  3		6c	64
  4		6d	68
  5		6e	68
  6		6f	95
  7		6g	81
  8		6h	89
  a Reaction condition: 5 (4.9 mmol), N, N-dimethylformamide dialkyl alkyl (19.6 mmol) in DMF (5 mL) at 90 ℃ for 4 h. b Isolated yield.

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  表 4  更多N-甲基化反应的底物拓展^a

  Table 4.  Scope of the N-methylation

  Entry	Substrate	Product	Yieldb/%
  1		8a	65
  2		8b	85
  3		8c	84
  4		8d	79
  5		8e	90
  6		8f	85
  7		8g	0
  8		8h	0
  9		8i	12
  10		8j	92
  11		8k	90
  12		8l	90
  13		8m	95
  14		8n	93
  15		8o	65
  16		8p	91
  a Reaction condition: 7 (4.9 mmol), N, N-dimethylformamide dialkyl alkyl (19.6 mmol) in DMF (5 mL) at 90 ℃ for 4 h. b Isolated yield.

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  表 5  N-烷基化反应的底物拓展^a

  Table 5.  Scope of the methylation

  Entry	Structure	Product	Yieldb/%
  1		10a	67
  2		10b	92
  3		10c	70
  4		10d	56
  5		10e	63
  6		10f	54
  a Reaction condition: 9 (4.9 mmol), N, N-dimethylformamide dialkyl alkyl (19.6 mmol) in DMF (5 mL) at 90 ℃ for 4 h. b Isolated yield.

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