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• 病、虫、草对现有农药的抗性问题使农药发展面临巨大的挑战.因此, 人们需要开发出作用机制新颖、高效低毒、选择性好、安全性高、环境相容性好的新农药^[1].吡唑酰胺类化合物具有多样的生物活性, 在医药和农药领域都具有重要的地位.在农药领域中, 可作为杀虫剂、杀菌剂和除草剂使用^[2~4].琥珀酸脱氢酶抑制剂(succinate dehydrogenase inhibitors, SDHI)是一类作用于琥珀酸脱氢酶而抑制病菌呼吸作用的一类杀菌剂, 该类杀菌剂作用靶标位点为病原菌线粒体呼吸电子传递链上的蛋白复合酶Ⅱ, 即琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase, SQR)或琥珀酸-泛醌还原酶(succinate ubiquinone reductase, SQR)^[5], 其对多种植物病原菌具有良好的防效^{[6, 7]}, 且与其它作用机制的杀菌剂无交互抗性^{[8, 9]}, 在杀菌剂领域扮演着越来越重要的角色, 尤其是2010年以来一系列吡唑酰胺类化合物上市, SDHI类杀菌剂迎来了蓬勃发展^{[10, 11]}.近年来, 以琥珀酸脱氢酶为靶标的研究发现了多种具有新结构类型的杀菌化合物. Li等^[12~14]采用药效团连接碎片虚拟筛选等研究手段, 将苯并噁唑、二苯醚和吲哚结构引入吡唑酰胺结构中, 发现了一系列对琥珀酸脱氢酶具有优异抑制活性的骨架新颖的化合物. Yao等^[15]采用虚拟筛选的方法对SDHI类杀菌剂的羧酸部分进行优化, 发现吡唑基苯甲酰胺类化合物对立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)等病菌具有良好的抑制活性.

  氟唑菌酰羟胺(Pydiflumetofen, 1)是由先正达开发的吡唑酰胺类SDHI杀菌剂, 广谱、高效, 适用于许多作物, 对叶斑病和白粉病活性超高效, 还突破性地防治谷物上由镰刀菌引起的病害, 而且可以提高作物产量.

  吡唑醚菌酯(Pyraclostrobin, 2)是含有吡唑结构的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂, 由德国巴斯夫公司发现, 目前已用于100多种作物上^[16].吡唑醚菌酯广谱、高效、毒性低, 对非靶标生物安全, 对使用者和环境均安全友好, 是全球第一个以“植物健康作用”登记的产品, 也是甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂中市场前景较好的产品.

  为了寻找具有高活性的农药先导化合物, 采用活性亚结构拼接的方法, 将吡唑醚菌酯结构中羟基吡唑结构片段引入氟唑菌酰羟胺, 合成了化合物3并对其构效关系进行了研究, 分别考察了化合物3的酰胺部分的Ar、苯基吡唑苯基部分的取代基R¹、烷氧基胺部分R²和R³ (Scheme 1)的结构变化对活性的影响, 以期发现具有优良杀菌活性的化合物.对合成的化合物进行了¹H NMR, ¹³C NMR和HRMS表征.初步杀菌活性测试结果表明, 部分化合物显示出了一定的杀菌活性.

  图式 1

  

  图式 1.  N-烷氧基酰胺类化合物的设计策略

  Scheme 1.  Design strategy of N-alkoxyl amide derivatives

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  1.   结果与讨论

  1.1   合成及波谱数据

  采用Scheme 2所示的合成路线, 经4步合成目标产物3a~3l^{[17, 18]}.在肟醚中间体8合成过程中, 初步考察了溶剂体系对反应的影响.以乙醇和水混合物(V:V＝1:1)作为反应溶剂时, 将反应液冷却至室温时, 产物以固体的形式析出, 而用甲醇和水混合物作为反应溶剂时, 反应产物析出较少.虽然两种溶剂体系收率相当, 但乙醇/水体系后处理简单.因而我们选定以乙醇/水体系为溶剂合成肟醚中间体8.

  图式 2

  

  图式 2.  N-烷氧基酰胺类化合物的合成路线

  Scheme 2.  Synthetic route of N-alkoxyl amide derivatives

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  在¹H NMR中, 目标化合物苯基吡唑片段上两个吡唑氢的δ值分别在8.30~8.40及5.90~6.10之间, 都是d峰.所合成的化合物中, 当Ar为1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑时, 二氟甲基中氢与氟原子的偶合常数在δ 53~55 Hz之间.当R²为甲基时, 甲基氢的化学位移值δ在1.28~1.33之间, 偶合常数在6.8~7.0 Hz之间.

  1.2   杀菌活性

  本工作采用活体盆栽的方法, 对目标化合物防治担子菌病害亚洲大豆锈病、卵菌病害黄瓜霜霉病和子囊菌病害黄瓜白粉病的活性进行了测试, 测试结果见表 1.

  表 1

  

  表 1  目标化合物的活体盆栽杀菌活性测试结果

  Table 1.  The fungicidal activity via potted plant test of target compounds

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  药剂	亚洲大豆锈病		黄瓜霜霉病		黄瓜白粉病
  	10 mg/L		100 mg/L		100 mg/L
  3a	0		0		95
  3b	0		50		80
  3c	0		80		85
  3d	0		0		0
  3e	0		30		40
  3f	0		20		0
  3g	10		30		0
  3h	60		10		0
  3i	0		20		0
  3j	0		0		0
  3k	0		40		60
  3l	0		20		50
  氟唑菌酰羟胺	40		—		100
  丙硫菌唑	100		—		100
  氟吡菌胺	—		100		—
  吡唑醚菌酯	100		100		—

  杀菌活性测试结果表明, 大部分目标化合物对亚洲大豆锈病的防效较差, 仅3h在10 mg/L浓度下防效为60%, 略优于氟唑菌酰羟胺, 低于吡唑醚菌酯.当R¹为氟原子, R²和R³分别为甲基时, Ar选自1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(3h)对亚洲大豆锈病的活性优于1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑(3g), 说明在此取代基策略下, 吡唑3位上由吸电性更强一些的三氟甲基取代时具有增效作用.

  对于黄瓜霜霉病, 目标化合物活性普遍较差, 仅化合物3c在100 mg/L测试浓度下防效能达到80%, 化合物3b的防效是50%, 说明Ar部分选自1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑结构片段时, 5位氟原子取代有增效作用(3c vs. 3b); Ar部分选自1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑结构片段时, R³为乙基的活性优于为甲基时的活性(3b vs. 3a), 说明R³部分碳链的增长具有一定的增效作用.

  对于黄瓜白粉病, 化合物3a、3b和3c在100 mg/L测试浓度下防效大于80%, 说明Ar选自1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑结构片段时活性普遍较高. R¹部分用电负性更强、体积更小的氟原子取代氯原子后对黄瓜白粉病的杀菌活性消失, 说明R¹部分为氟原子时为降效基团(3g vs. 3a). R¹部分用氢原子取代氯原子后对黄瓜白粉病无杀菌活性(3f vs. 3a), 按照“Topliss决策法”的原则, 在将来的优化过程中R¹可以选择吸电性更强的取代基.对比3b和3d的活性结果, Ar选自吡唑片段时, 吡唑3位为二氟甲基取代化合物的杀菌活性显著优于三氟甲基取代的化合物.

  构效关系分析结果显示, 防治黄瓜白粉病的构效关系(Ar部分吡唑3位取代基: CF₂H＞CF₃)与防治大豆锈病的构效关系(Ar部分吡唑3位取代基: CF₃＞CF₂H, )相反, 说明针对不同的靶标, 需要采取不用的取代基组合策略, 才能发现活性更佳的先导化合物.

  2.   结论

  采用亚结构拼接的方法, 将吡唑醚菌酯结构中羟基吡唑结构片段引入氟唑菌酰羟胺, 合成了12个未见文献报道的化合物.初步的杀菌活性测试表明, 在测试浓度下, 一些目标化合物对亚洲大豆锈病、黄瓜霜霉病和黄瓜白粉病表现出了一定的防效, 其中化合物3a在100 ppm测试浓度下对黄瓜白粉病的防效为95%, 具有进一步的研究价值.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  Mercury400 (Varian)或Mercury500 (Varian)型核磁共振仪, TMS为内标, DMSO-d₆或CDCl₃为溶剂. Agilent1290-6230TOF高分辨质谱仪(HRMS); Agilent1260- 6120 Quadrupole液相-质谱仪(LRMS); 层析硅胶(GF245)薄板(涤纶片基, 5×10 cm); 快速柱层析用硅胶(ZCX-Ⅱ, 粗孔, 100~140目)为青岛海洋化工厂产品.所用溶剂和试剂均为市售, 分析纯或化学纯, 必要时经过干燥或蒸馏处理.

  3.2   实验方法

  3.2.1   中间体9a的合成

  向装有磁子的反应瓶中依次加入10.00 g 1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-醇(51.4 mmol)、7.10 g碳酸钾(51.4 mmol)、83.00 mg碘化钾(0.5 mmol)和60 mL N, N-二甲基甲酰胺(DMF), 室温下搅拌5 min, 将5.20 g氯丙酮(56.5 mmol, 1.1 equiv.)缓慢滴加到上述体系中, 60 ℃下反应5 h, 薄层色谱(TLC)显示反应完毕后, 用水淬灭反应, 乙酸乙酯萃取, 有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后, 减压下浓缩, 得到浅褐色油状粗产物1-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-酮(11.60 g, 收率90%), 产物未经柱色谱分离, 直接转入下一步.

  将(11.60 g, 46.3 mmol) 1-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-酮、12.8 g碳酸钾(92.6 mmol)溶于乙醇/水(V:V＝1:1)中, 85 ℃温度下分次加入甲氧胺盐酸盐7.73 g (92.6 mmol), 保持温度为85 ℃反应2~3 h, 待反应完毕后, 用水淬灭反应, 乙酸乙酯萃取, 有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后, 减压下浓缩, 得到淡黄色油状粗产物1-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-酮-O-甲基肟(9.84 g, 收率76%), 产物未经柱色谱分离, 直接转入下一步.

  向装有磁子的反应瓶中加入1-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-酮-O-甲基肟9.84 g (35.2 mmol)和30 mL甲醇, 搅拌至反应物完全溶解, 加入30 mL乙酸, 室温下分次加入氰基硼氢化钠4.43 g (70.36 mmol), TLC监测显示反应完毕后, 向体系中加入10%氢氧化钠水溶液, 乙酸乙酯萃取, 有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后, 减压下浓缩, 残余物经柱色谱提纯[淋洗液: V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝4:1], 得4.76 g黄色固体N-(1-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-基)-O-甲基羟胺(9a), 收率48%. m.p. 66.4~66.6 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.36 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 7.78~7.73 (m, 2H), 7.53~7.47 (m, 2H), 6.54 (d, J＝5.1 Hz, 1H), 6.06 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J＝10.0, 5.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J＝10.1, 5.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.31~3.23 (m, 1H), 1.07 (d, J＝6.6 Hz, 3H); EI-MS m/z: 282 [M+H]⁺; HRMS cacld for C₁₃H₁₇ClN₃O₂ [M+H]⁺ 282.1004, found 282.1016.

  采用与中间体9a类似的合成方法合成了中间体9b~9e.

  N-(1-((1-(4-氯苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-基)-O-乙基羟胺(9b):淡黄色油状液体, 收率75%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.37 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 7.80~7.73 (m, 2H), 7.69~7.36 (m, 2H), 6.07 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 4.20 (dd, J＝10.0, 5.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J＝10.0, 5.8 Hz, 1H), 3.63 (q, J＝7.0 Hz, 2H), 3.32~3.24 (m, 1H), 1.09 (t, J＝6.9 Hz, 6H); EI-MS m/z: 296 [M+H]⁺; HRMS cacld for C₁₄H₁₉ClN₃O₂ [M+H]⁺ 296.1160, found 296.1168.

  N-(1-((1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-基)-O-甲基羟胺(9c):淡黄色油状液体, 收率76%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.33 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 7.78~7.68 (m, 2H), 7.50~7.40 (m, 2H), 7.26~7.18 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.04 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J＝10.0, 5.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J＝10.0, 5.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.33~3.21 (m, 1H), 1.08 (d, J＝6.6 Hz, 3H); EI-MS m/z: 248 [M+H]⁺; HRMS cacld for C₁₃H₁₈N₃O₂ [M+H]⁺ 48.1394, found 248.1392.

  N-(1-((1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-基)-O-甲基羟胺(9d):淡黄色油状液体, 收率86%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.31 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 7.82~7.69 (m, 2H), 7.48~7.20 (m, 2H), 6.04 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J＝10.0, 5.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J＝10.0, 5.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.34~3.23 (m, 1H), 1.08 (d, J＝6.6 Hz, 3H); EI-MS m/z: 266 [M+H]⁺; HRMS cacld for C₁₃H₁₇FN₃O₂ [M+H]⁺ 266.1299, found 266.1316.

  N-(1-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-3, 3-二甲基丁-2-基)-O-甲基羟胺(9e):淡黄色固体, 收率60%. m.p. 42.7 ~ 43.9 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.69 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 7.56~7.52 (m, 2H), 7.45~7.31 (m, 2H), 5.93 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 4.47 (dd, J＝10.6, 3.8 Hz, 1H), 4.31 (dd, J＝10.6, 6.3 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.88 (dd, J＝6.3, 3.8 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H); EI-MS m/z 324 [M+H]⁺; HRMS cacld for C₁₆H₂₃ClN₃O₂ [M+H]⁺ 324.1473, found 324.1486.

  3.2.2   目标化合物3e的合成

  向反应瓶中依次加入N-(1-((1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-基)-O-甲基羟胺500.00 mg (1.77 mmol)、二氯甲烷(20 mL), 三乙胺190.00 mg (1.88 mmol), 缓慢滴加1, 3-二甲基吡唑-4-甲酰氯310.00 mg (1.95 mmol).室温下反应, TLC监测显示反应完毕后, 向反应液中加水淬灭反应, 用二氯甲烷萃取, 有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后, 减压下浓缩, 残余物经柱色谱提纯[淋洗液: V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝10:1], 得淡黄色油状物N-(1-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-基)-N-甲氧基-1, 3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(3e).

  采用与目标物3e类似的合成方法合成3a~3d和3f~3l.

  N-(1-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-基)-N-甲氧基-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(3a):黄色油状物, 收率45.6%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.84 (s, 1H), 7.67 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J＝9.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J_H—F＝54.4 Hz, 1H), 5.87 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 5.01~4.89 (m, 1H), 4.49 (dd, J＝10.8, 8.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J＝10.8, 4.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.40 (d, J＝6.9 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 164.07, 163.80, 146.67 (t, ²J_C—F＝22.9 Hz), 138.89, 134.67, 129.99, 129.76, 129.53, 119.10, 113.34, 110.40 (t, ¹J_C—F＝234.8 Hz), 94.85, 68.90, 65.03, 53.69, 14.66; EI-MS m/z: 440 [M+H]⁺; HRMS cacld for C₁₉H₂₁ClF₂N₅O₃ [M+H]⁺ 440.1296, found 440.1302.

  N-(1-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-基)-N-乙氧基-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(3b):淡黄色油状物, 收率68.5%. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.36 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 7.21 (t, J_H—F＝54.1 Hz, 1H), 6.03 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 4.86~4.72 (m, 1H), 4.38 (t, J＝10.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J＝10.6, 4.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90~3.81 (m, 2H), 1.31 (d, J＝6.9 Hz, 3H), 1.20~1.15 (m, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 164.05, 163.99, 146.35 (t, ²J_C—F＝22.9 Hz), 138.89, 134.16, 129.99, 129.77, 129.54, 119.09, 113.75, 110.40 (t, ¹J_C—F＝234.8 Hz), 94.84, 72.52, 68.97, 54.00, 14.71, 13.65; EI-MS m/z: 454 [M+H]⁺; HRMS cacld for C₂₀H₂₃ClF₂N₅O₃ [M+H]⁺ 454.1452, found 454.1445.

  N-(1-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-基)-N-乙氧基-1-甲基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲酰胺(3c):黄色油状物, 收率19.8%. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.37 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 7.56~7.48 (m, 2H), 6.96 (t, J_H—F＝53.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 4.69 (br s, 1H), 4.33 (t, J＝9.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 3.84 (dd, J＝13.9, 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.31 (d, J＝6.8 Hz, 3H), 1.08 (t, J＝6.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 163.95, 161.59, 150.38 (d, ¹J_C—F＝283.0 Hz), 142.2 (t, ²J_C—F＝25.8 Hz), 138.88, 129.99, 129.77, 129.54, 119.07, 110.44 (t, ¹J_C—F＝235.5 Hz), 96.66 (d, ²J_C—F＝12.3 Hz), 94.77, 72.62, 68.67, 54.66, 35.24, 14.61, 13.68; EI-MS m/z: 472 [M+H]⁺; HRMS cacld for C₂₀H₂₂ClF₃N₅O₃ [M+H]⁺ 472.1358, found 472.0844.

  N-(1-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-基)-N-乙氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(3d):淡黄色油, 收率48.8%. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.38 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 6.05 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 4.72 (br s, 1H), 4.35 (t, J＝9.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J＝10.4, 4.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87~3.77 (m, 2H), 1.29 (d, J＝6.9 Hz, 3H), 1.09 (t, J＝7.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 164.03, 162.92, 139.49, 138.89, 134.40, 130.00, 129.77, 129.54, 121.40 (q, ¹J_C—F＝269.0 Hz), 119.08, 114.42, 94.89, 72.39, 68.82, 54.12, 14.54, 13.63; EI-MS m/z: 472 [M+H]⁺; HRMS cacld for C₂₀H₂₂Cl- F₃N₅O₃ [M+H]⁺ 472.1358, found 472.1340.

  N-(1-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-基)-N-甲氧基-1, 3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(3e):淡黄色油状物, 收率52.9%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.35 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80~7.69 (m, 2H), 7.55~7.42 (m, 2H), 6.04 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 4.88~4.73 (m, 1H), 4.37 (dd, J＝10.6, 8.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J＝10.6, 5.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.28 (d, J＝6.9 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.76, 164.13, 150.96, 138.91, 133.87, 129.95, 129.76, 129.51, 119.10, 111.83, 94.87, 69.09, 64.63, 53.53, 38.73, 14.73, 14.15; EI-MS m/z: 404 [M+H]⁺; HRMS cacld for C₁₉H₂₃ClN₅O₃ [M+H]⁺ 404.1484, found 404.1286.

  N-(1-((1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-基)-N-甲氧基-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(3f):黄色油状物, 收率82.9%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.34 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.77~7.69 (m, 2H), 7.45 (t, J＝8.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J_H—F＝54.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 6.02 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 4.91~4.75 (m, 1H)., 4.40 (dd, J＝10.5, 9.1 Hz, 1H), 4.27 (dd, J＝10.7, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.32 (d, J＝6.9 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 163.89, 163.81, 146.66 (t, ²J_C—F＝22.6 Hz), 140.05, 134.66, 129.87, 129.65, 125.60, 117.55, 113.36, 110.41 (t, ¹J_C—F＝234.8 Hz), 94.29, 68.86, 65.01, 53.74, 14.67; EI-MS m/z: 406 [M+H]⁺; HRMS cacld for C₁₉H₂₂F₂N₅O₃ [M+H]⁺ 406.1685, found 406.1688.

  N-(1-((1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-基)-N-甲氧基-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(3g):黄色油状物, 收率77.3%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.33~8.26 (m, 2H), 7.78~7.71 (m, 2H), 7.34~7.27 (m, 2H), 7.25 (t, J_H—F＝54.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 4.89~4.76 (m, 1H), 4.39 (t, J＝10.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J＝10.7, 4.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.31 (d, J＝6.9 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 163.95, 163.80, 160.04 (d, ¹J_C—F＝241.7 Hz), 146.67 (t, ²J_C—F＝22.7 Hz), 136.68 (d, ⁴J_C—F＝2.6 Hz), 134.66, 129.86, 119.48 (d, ³J_C—F＝8.4 Hz), 116.55 (d, ²J_C—F＝22.9 Hz), 113.36, 110.40 (t, ¹J_C—F＝234.9 Hz), 94.29, 68.88, 65.01, 53.72, 14.65; EI-MS m/z: 424 [M+H]⁺; HRMS cacld for C₁₉H₂₁F₃N₅O₃ [M+H]⁺ 424.1591, found 424.1600.

  N-(1-((1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-基)-N-甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(3h):黄色油状物, 收率59.9%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.31 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.77~7.71 (m, 2H), 7.35~7.25 (m, 2H), 6.02 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.35 (t, J＝10.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J＝10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 1.29 (d, J＝6.9 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 163.91, 162.65, 160.04 (d, ¹J_C—F＝241.8 Hz), 139.77, 136.68 (d, ⁴J_C—F＝2.3 Hz), 134.76, 129.88, 121.40 (q, ¹J_C—F＝269.0 Hz), 119.47 (d, ³J_C—F＝8.3 Hz), 116.55 (d, ²J_C—F＝22.8 Hz), 114.12, 94.34, 68.74, 64.66, 54.08, 14.49; EI-MS m/z: 442 [M+ H]⁺; HRMS cacld for C₁₉H₂₀F₄N₅O₃ [M+H]⁺ 442.1497, found 442.1495.

  N-(1-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-基)-N-甲氧基-2-甲基-3-三氟甲基噻唑-5-甲酰胺(3i):黄色油状物, 收率61.1%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.70 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 7.39~7.35 (m, 2H), 5.91 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.45 (t, J＝9.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.40 (d, J＝6.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 169.65, 163.86, 139.95, 138.87, 131.76, 130.10, 129.77, 129.59, 120.70 (q, ¹J_C—F＝271.3 Hz), 119.12, 94.90, 68.37, 64.96, 54.25, 19.08, 14.15; EI-MS m/z: 475 [M+H]⁺; HRMS cacld for C₁₉H₁₉ClF₃N₄O₃S [M+H]⁺ 475.0813, found 475.0796.

  N-(1-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-3, 3-二甲基-丁-2-基)-N-甲氧基-2-甲基-3-三氟甲基噻唑-5-甲酰胺(3j):黄色油状物, 收率32.9%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.70 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.39~7.36 (m, 2H), 5.91 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.14 (s, 9H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 169.71, 163.90, 141.25, 138.91, 131.44, 130.15, 129.80, 129.58, 120.68 (q, ¹J_C—F＝271.5 Hz), 119.09, 95.05, 68.19, 64.51, 62.43, 29.89, 27.94, 19.08; EI-MS m/z: 517 [M+H]⁺; HRMS cacld for C₂₂H₂₅ClF₃N₄O₃S [M+H]⁺ 517.1283, found 517.1264.

  N-(1-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-基)-N-乙氧基-3-甲基噻吩-2-甲酰胺(3k):黄色油状物, 收率69.2%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.35 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 7.77~7.72 (m, 2H), 7.65 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 7.53~7.47 (m, 2H), 6.96 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 6.02 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 4.81~4.68 (m, 1H), 4.38 (t, J＝10.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J＝10.6, 4.6 Hz, 1H), 3.96~3.78 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.31 (d, J＝6.9 Hz, 3H), 1.14 (t, J＝7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.29, 164.04, 143.45, 138.90, 130.80, 129.98, 129.75, 129.56, 129.52, 127.35, 119.12, 94.84, 72.58, 68.87, 54.68, 16.23, 14.74, 13.6; EI-MS m/z: 420 [M+H]⁺; HRMS cacld for C₂₀H₂₃ClN₃O₃S [M+H]⁺ 420.1143, found 420.1141.

  N-(1-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-基)-N-甲氧基-3-甲基噻吩-2-甲酰胺(3l):黄色油状物, 收率69.2%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.34 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J＝9.0 Hz, 2H), 7.55~7.46 (m, 2H), 7.28 (d, J＝5.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J＝5.3 Hz, 1H), 6.03 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.32 (t, J＝10.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J＝10.6, 4.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.29 (d, J＝6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 166.59, 163.94, 141.03, 138.88, 132.62, 129.96, 129.75, 129.53, 127.39, 123.35, 119.13, 94.78, 68.50, 64.20, 54.89, 14.71, 14.08; EI-MS m/z: 406 [M+H]⁺; HRMS cacld for C₁₉H₂₁ClN₃O₃S [M+H]⁺ 406.0987, found 406.0971.

  辅助材料(Supporting Information)中间体9a~9e和目标化合物3a~3l的¹H NMR和¹³C NMR谱图及杀菌活性测试方法.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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  图式 1  N-烷氧基酰胺类化合物的设计策略

  Scheme 1  Design strategy of N-alkoxyl amide derivatives

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  图式 2  N-烷氧基酰胺类化合物的合成路线

  Scheme 2  Synthetic route of N-alkoxyl amide derivatives

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  表 1  目标化合物的活体盆栽杀菌活性测试结果

  Table 1.  The fungicidal activity via potted plant test of target compounds

  药剂	亚洲大豆锈病		黄瓜霜霉病		黄瓜白粉病
  	10 mg/L		100 mg/L		100 mg/L
  3a	0		0		95
  3b	0		50		80
  3c	0		80		85
  3d	0		0		0
  3e	0		30		40
  3f	0		20		0
  3g	10		30		0
  3h	60		10		0
  3i	0		20		0
  3j	0		0		0
  3k	0		40		60
  3l	0		20		50
  氟唑菌酰羟胺	40		—		100
  丙硫菌唑	100		—		100
  氟吡菌胺	—		100		—
  吡唑醚菌酯	100		100		—

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