手性是自然界的普遍现象.随着手性医药、手性农药和手性材料研究的不断深入[1], 对光学纯手性化合物的需求急剧增加, 极大地促进了手性合成化学的发展[2].不对称催化是目前手性合成的最有效策略[3], 代表性的不对称催化体系包括酶、金属络合物和有机小分子, 被统称为三类支柱型不对称催化剂类别[4].尽管化学家已设计合成了多种类型的手性催化剂, 实现了许多反应的不对称催化, 取得了很多非常重要的进展.然而, 在不对称催化这一领域中仍然存在着不少挑战性问题, 比如尽管发展了为数众多的催化体系和催化反应, 真正实现大规模应用的屈指可数; 仍有相当多的反应不能实现有效的立体选择性调控.解决上述问题的亟待发展更为高效和适用性强的手性催化剂.围绕这些难题, 如何进行合理的设计和改造以获得催化效率更高、选择性更好、底物更广谱的手性催化剂是不对称催化研究所面临的挑战.
迄今为止, 已知的大多数优异手性催化剂和不对称催化反应都是在大量反应筛选的基础上获得的.近年来, 对不对称催化反应机理的研究为手性催化剂和不对称催化反应的开发注入了新的活力, 尤其是物理有机化学研究、催化机理认知和计算机辅助设计使得理性设计开发新手性催化剂和催化新反应成为可能[5].与传统的基于大量筛选的方法不同, 理性设计手性催化剂是建立在对已有催化反应机理深入了解的基础上, 理性设计的针对性和目的性更强, 更为高效和快捷.目前手性催化剂的理性设计方法主要分为基于定量构效关系(Quantitative structure-activity relationship, QSAR)的设计和基于反应机理的理性设计.定量构效关系设计和反应机理设计主要针对催化反应规律和机理的认识对已有或相似手性催化剂进行理性改造和设计.在生物酶催化体系的理性设计中, 不仅可以对已有酶进行修饰, 通过计算机辅助设计还可以实现对酶的从头设计, 实现天然酶不能催化的反应[6].受篇幅所限, 本文仅选取一些代表性例子进行讨论, 难免有以偏概全之处, 敬请谅解.
自从20世纪30年代Hammett的开创性工作以来[7], 有机化学界广泛使用线性自由能关系(linear free-energy relationships, LEFR), 将结构与功能联系起来, 以获得机理信息和预测反应结果[8].线性自由能关系的建立, 开启了构效关系研究的先河.到20世纪60年代, Hansch等[9]推动了药物分子定量构效关系研究.定量构效关系此后被广泛应用于药物设计和开发中.将定量构效关系用于不对称催化研究始于20世纪90年代. 1991年, Jacobsen等[10]首次将取代基的电子效应参数用于不对称催化研究的工作中.研究发现催化剂取代基Hammett常数σ与烯烃不对称环氧化反应的产物选择性之间存在很好的线性关系(图 1).自此以后, 电子效应在催化剂设计优化中开始受到关注, 成为除立体位阻效应之外不对称催化手性控制的关键因素.目前, 基于电子效应和位阻效应的单参数或多参数混合被广泛用于定量描述催化剂构效关系[11], 为手性催化剂的设计开发提供指导信息.下文将简要介绍常用的物理有机参数.
虽然不对称诱导传统上被归因于立体位阻效应, 但是改变催化剂的电子效应也会导致对映选择性的显著变化.通过仔细研究取代基对选择性的影响, 合理调控催化剂的电子效应有利于设计优化手性催化剂.下面将介绍常用的电子效应参数及其在不对称催化研究中的应用.
Hammett方程是一个描述反应速率及平衡常数和反应物取代基类型之间线性自由能关系的方程[7].通过测定间位和对位取代苯甲酸衍生物的pKa值, 可获得它们的取代基常数(σ), 也就是取代基电子效应的量度[12]. Jacobsen等[13]根据Hammond假说, 提出电子效应的本质是使反应的过渡态更接近于产物.这一点通过动力学同位素效应、Eyring分析和计算研究得到证实. Pericás等[14]进一步研究了Jacobsen环氧化反应中底物的电子效应, 发现底物电子效应和三取代烯烃环氧化反应的对映选择性之间有很强的相关性(图 2).富电子烯烃活性更高, 过渡态更接近反应物, 对映体选择性较低; 而缺电子烯烃活性较低, 过渡态更接近产物, 对映体选择性较高.比较催化剂和底物LFER之间的ρ值表明, 相对催化剂而言, 反应对底物电子效应不太敏感.
pKa是描述物质酸性强度的物理参数. pKa和Hammett常数是相关的, 本质上都属于电子效应参数.近年来, 手性Br nsted酸催化以及氢键催化取得了重要进展[15], 因此深入理解催化剂酸度对反应机制及选择性的影响有非常重要的意义. 2007年, Jensen和Sigman[16]在杂Diels-Alder (HDA)反应中发现, 酰胺催化剂3的选择性和对应取代乙酸在水中的pKa相关(图 3).尽管氢键催化与Br nsted酸催化反应机理不同, 但这一研究揭示其实两者之间存在一定的相关性. 2010年, 李鑫、罗三中等[17]对硫脲催化中的催化剂酸度效应进行了深入研究.对不同系列硫脲催化剂的酸度进行了精确测量, 用该测量的pKa值与Michael加成反应的对映选择性进行了相关(图 4).研究发现无论对位和间位芳基取代硫脲酸度与产物er值的对数之间都具有很好的线性关系.叔胺硫脲酸性越强, 产物选择性也就越高.值得注意的是, 烷基取代催化剂催化结果完全脱离该直线, 其催化反应速率和对映选择性均大大优于相近酸度的芳基取代催化剂, 表明烷基取代的叔胺硫脲催化剂更具优势.基于此, 作者开发了三氟乙基取代叔胺硫脲催化剂7并测试了其在不同类型Michael加成反应中的表现, 发现反应选择性均接近或超过经典的芳基取代硫脲催化剂的结果, 尤其是对于位阻较大底物其催化性能更是远优于经典催化剂4h (Scheme 1).
氢键键长是分子间非共价相互作用的重要参数.反应过渡态中的氢键网络, 往往对手性控制起着决定性作用.目前还无法在实验中测定过渡态中氢键键长, 但通过理论计算可以获得体系中的氢键键长.在硫脲催化的不对称Strecker反应机理的计算研究中, Jacobsen等[18]仔细分析了过渡态中氢键键长对反应选择性的影响, 发现底物与催化剂之间氢键键长之和(d3+d4)与反应对映选择性相关.其中, R构型过渡态中该键长之和对于不同催化剂变化不大, 而S构型过渡态中不同催化剂形成的该氢键键长之和变化很大, 并且与相应的选择性呈较好的线性关系(图 5).这表明该反应的对映选择性是由不同催化剂对底物亚胺的氢键结合强弱决定的.
1957年, Jones等[19]发现对位取代的苯乙酮的红外羰基伸缩频率与Hammett常数有很好的相关性.分子振动模式依赖于分子中原子的质量和电荷的方向性变化, 因此IR频率和强度主要反映了分子内在的立体电子效应. 2014年, Sigman等[20]首次将外红频率和强度作为参数, 用于不对称催化构效关系分析中.作者在研究对映选择性氧化还原接力Heck反应中发现, 反应的对映选择性和苯硼酸的取代基常数以及烯烃双键伸缩频率相关(图 6).由于Hammett常数与红外频率和强度相关, 该反应的选择性可以只用一系列红外参数来描述.利用所开发的模型, 可有效预测17个外部数据.从这项研究中不难看出, 红外数据不仅反映了不对称催化过程中的电子效应, 还反映出了部分的结构信息.
在不对称催化中, 生成两个对映体的过渡态自由能差值达到3 kcal/mol, 产物的ee值就大于99%.因此, 分子间非共价作用尽管不强, 仍然能够在催化过程中对选择性调控发挥关键作用[21].但由于非共价相互作用本身较弱(0~2 kcal/mol)以及这一作用的动态性, 目前尚缺乏对非共价相互作用的定量实验描述.目前, 可以通过计算得到的一些参数来描述非共价相互作用. Welever和Houk发现两个相互作用的芳香体系之间的相对π堆积相互作用能(Eint)与Hammett常数σ相关[22].受到上述工作启发, Orlandi等人开发了新的加权非共价相互作用参数Eπw(π相互作用能)和Dπw(π相互距离)[23] (图 7).作者使用参数SEπ/SDπ和TEπ/TDπ用来分别描述π-π夹心络合物和T型络合物中的π相互作用[23].如果非共价相互作用存在多个构象, 相应的参数根据能量差按照Boltzmann分布进行加权平均, 得到的参数为Eπw和Dπw.他们用这些参数来研究Birman动力学拆分苄醇(图 8)、对映选择性烯丙醇氟化反应[23]和钯催化的丙烯酸苄酯1, 1-二芳基化反应[24], 表明特定的π-相互作用强弱与对映选择性是相关的.
20世纪50年代, Taft[25]表明在酸催化的烷基酯水解中, 位阻效应可以与电子效应分离, 建立了第一个公认的位阻参数ES.十年后, Charton[26]提出了改进的Taft位阻参数, 将实验测量的酸催化水解反应速率与计算的van der Waals半径相关, 进一步消除了电子效应的影响, 所得到的参数被称为Charton参数υ.考虑到位阻效应的空间特性, Verloop提出了一套更复杂的空间参数, 即Sterimol参数, 它提供了多维测量的子参数, 而不仅仅是取代基整体位阻信息的单个累加值[27]. Sterimol参数主要包括取代基沿键轴的距离L、垂直于键轴的最小半径B1和最大半径B5等. Sigman等[28]在双酚的去对称化反应研究中发现, Charton参数不能描述这一反应中位阻作用对选择性的影响.而Sterimol参数对单纯位阻型取代基的预测结果较好(图 9).但在取代基中引入了位阻和电性双重作用, 如三氯甲基、五氟苯基等基团, 采用Sterimol参数则无法进行有效的进行预测.通过利用来自双酚环振动的IR参数同时结合Sterimol参数可以得到较好的相关性[20].
在大部分不对称催化反应中, 产物对映选择性的产生往往是催化剂中电子效应和位阻效应协同作用的结果.近年来, Sigman等[11]将多元线性回归方法引入到催化体系的研究中, 定量衡量催化过程中电子和位阻协同效应. 2011年, Sigman等[29]在手性铬络合物催化的不对称炔丙基化反应研究过程中, 发现单独使用位阻调控或电子调控均无法获得更优的手性配体.为了实现预测最优的催化剂, 作者通过改变喹啉取代基和脯氨酸酯的取代基构建了二元取代基矩阵, 并以取代基的Hammett常数和Charton常数的建立一个三维模型, 采用多元线性回归拟合分析(图 10).拟合方程预测结构最优的催化剂结构应为E=OMe, S=tBu, 与实验结果一致. 2013年, Sigman等使用Sterimol参数进行多元线性相关分析, 建立一个新的模型, 可以较好的预测相同反应中配体和底物位阻作用对选择性的影响[30].
2016年, 李鑫、程津培等[31]利用多元线性回归方法, 研究了硫脲催化不对称共轭加成反应中电子效应和位阻效应对选择性的影响, 建立了相应的立体选择性构效关系模型.分析表明需要位阻小的吸电子基团以实现高的对映选择性和非对映选择性(图 11).此外, 产物选择性、硫脲氮NPA (Natural population analysis)电荷和IR的N—H伸缩频率相关表明了氢键对底物活化的重要性.在进一步优化反应条件后, 根据模型预测了两种催化剂(3, 5-双三氟甲基苄基和甲基), 用不同的3-取代苯并呋喃酮和邻苯二甲酰亚胺丙烯酸酯进行实验, 这两种催化剂都取得了很高的立体选择性(Scheme 2).作者在后续工作中进一步研究了其他结构的双官能叔胺氢键催化剂在Michael加成反应中的性能, 表明了催化剂中位阻较小的N-取代基对获得高选择性更为有利的[32].
总之, 利用物理有机参数建立的构效关系分析是非常有效的, 这一方法可以应用在虚拟筛选和机理解释中.虚拟筛选可以加速反应优化, 对手性催化剂的效果进行预测, 大大降低催化剂的筛选过程.对这些相关参数的结构意义的机理解释有助于分析所观察到的化学现象, 进而实现理性设计催化剂.
大规模试错式筛选仍是手性催化剂设计优化的主要途径.近年来, 随着催化反应机理研究的不断深入, 利用所获得的机理信息有针对性的发展优化手性催化剂逐渐受到重视, 机理导向能极大的加速最优催化体系的筛选发现, 已成为手性催化研究中新的范式.催化动力学研究是研究机理的重要手段, 能够为揭示真正活性的手性催化活性物种提供关键信息.比如在手性salen钛络合物催化的氰化反应中, 催化剂的动力学级数表现为1.3~1.8, 表明活性催化物种是二聚体[33].但是二聚体容易在溶液中解聚形成单体, 影响催化活性[34].基于此, 丁奎岭等[35]设计发展了共价桥连二聚体双salen钛催化剂.通过对连接链的快速筛选, 发现催化剂8具有最好的活性和选择性, 且使用TMSCN和NaCN作为氰源时都能高效高选择性地得到产物, 反应的转化数在1960~172000, ee值高达97% (Scheme 3).这一催化剂用量可以降低至0.0005 mol%, 有重要的工业应用价值.
2017年, DiRocco等[36]基于实验和理论计算, 设计并合成了一种多功能手性双环咪唑骨架催化剂, 高效高选择性地合成了手性磷酰胺.作者研究了氯磷酰胺与核苷的反应, 用于不对称合成核苷类前药MK-3682 (Scheme 4).条件优化中, 发现反应选择性与催化剂9的浓度相关, 浓度越高选择性也越高.动力学实验发现, 催化剂9的反应级数为二级, 这意味着不只一个催化剂参与选择性控制.通过对反应过渡态的研究发现, 有两分子催化剂和氯磷酰胺作用, 计算的选择性和活化能与实验一致.随后作者设计了手性双齿双环咪唑催化剂, 通过不同长度的碳脂肪链对催化剂进行调整, 以期通过减少高度有序过渡态的熵减效应来提高催化剂和底物的结合能力, 进而提高反应速率与选择性.当手性双环咪唑使用1, 3-苯基连接时(即催化剂10), 催化效果最好, 反应仅使用2 mol%的催化剂就能以92.1%的收率和99: 1的选择性得到磷酰化产物, 5'-位和3'-位区域选择性也非常高.理论计算结果同样表明, 形成R构型的磷手性中心, 过渡态能量比S构型的低2.6 kcal/mol.这一研究通过计算和实验相结合, 理性设计了双齿催化剂, 实现了核苷类底物的高效高选择性不对称磷酰化.
高精度理论计算化学的发展, 使得精确确定反应历程和描绘过渡态结构成为可能, 从而为揭示选择性的起源、设计优化催化剂提供有益指导.计算设计有机小分子催化剂的一个成功案例源自反式Mannich反应(Scheme 5)[37].脯氨酸催化的Mannich反应通常得到顺式产物. Barbas等[38]研究发现通过使用哌啶酸作为催化剂, 可以得到顺式和反式产物的混合物.能否对催化剂进行修饰或改造以高度选择性得到反式产物是一个挑战难题. Houk等对反应的过渡态进行了研究(图 12), 设计了新型催化剂, 并使用计算进行了预测.计算预测的选择性与实验数据吻合的很好.这样的计算机虚拟筛选比制备每种潜在的催化剂, 再进行筛选更为快捷.
2014年, Cheong和Scheidt等[39]报道了通过计算设计优化氮杂卡宾催化剂, 用于烯醛和α-酮基磷酸酯的反应, 高对映选择性地得到γ-丁内酯.作者首先对反应条件进行筛选, 氮杂卡宾催化剂能以79%的产率和80%的ee值得到预期产物.为了进一步提高选择性, 作者首先通过理论计算对过渡态进行研究, 分析表明, 立体选择性来自催化剂芳基C—H氢键对磷酰基氧的弱相互作用, 生成两种对映异构体的过渡态中弱作用位点不同.计算表明, 通过在3-和5-位引入取代基, 阻断次要过渡态中的弱相互作用, 提高反应的对映选择性(Scheme 6).实验结果表明, 3, 5-二甲基苯基取代催化剂能以84%的ee值给出预期产物, 与计算预测的结果(ercal)比较吻合.
2015年, Wheeler等[40]开发了AARON (Automated Alkylation Reaction Optimizer of N-oxides)计算工具, 可对N-氧化吡啶类配体参与的不对称催化反应进行快速的对映选择性预测, 预测的不对称烯丙基化反应的ee值和实验值误差在20%以内.此外作者[41]也尝试了对不对称炔丙基化反应的选择性进行预测. 2017年, Wheeler等[42]将自己开发的新版AARON计算工具用于预测铑催化的不对称氢化反应中的选择性.新版AARON能够实现对多个立体控制过渡态的自动量子力学预测.计算的选择性(eecal)和实验结果吻合较好, 实验中最好的配体为WingPhos, 能以97%的ee值得到氢化产物(Scheme 7).作者还设计了X-WingPhos配体, 计算预测新配体可以给出更高的活性和选择性(Scheme 7), 为进一步实验验证提供了强有力的支持.
2015年, Sarotti等[43]结合实验和计算设计发展了一种源于可再生资源的手性氨基催化剂.在初步筛选发现C-8位甲基取代的催化剂11选择性和活性较高, 随后在实验的基础上建立了基于ONIOM (B3LYP/6-31G*:AM1)方法的过渡态计算模型, 预测了C-7位不同取代的62个催化剂的选择性.计算预测3, 5-双三氟甲基苯基取代的催化剂11a给出了最高的96.6% ee (Scheme 8).实验中采用相同条件新催化剂能分别以90%和92%的ee值得到exo和endo产物, 降低温度至0度, 能使选择性分别提高到92%和97% (Scheme 8).作者也进一步合成了2个计算预测的催化剂用于催化反应中, 发现计算值和实验值吻合较好.这一工作展现计算化学在开发新催化剂中的重要作用.
彭谦、Paton和Anderson等通过计算指导设计新型配体实现了炔酰胺的高对映和非对映选择性[5+2]环异构化反应[43].作者使用亚磷酰胺配体12a, 在室温下反应15 min, 能以96%的产率和98%的ee值得到预期产物.然而, 这一配体在后续的某些反应中效果并不理想.通过计算建立了反应的手性控制模型, 配体12a计算得到的ee值为97.9%, 和实验值98%十分吻合.进一步计算考察发现苄胺苯环取代基电子效应可显著调控反应速率和选择性(Scheme 9).拉电子基的引入可降低苄胺苯环电子密度, 削弱了其和铑的结合, 提高催化活性和选择性(12b＞12a＞12c).活性和选择性的预测在实验中也得到了验证, 配体12b体现出了最高的活性和选择性.
Liu和Brummond等[45]通过计算和实验设计了具有较高活性和选择性的配体, 实现了乙酸联烯酯的不对称Pauson-Khand反应.初步实验发现, 亚磷酰胺配体具有较高活性, 但对映选择性低(MonoPhos, 58: 42 er), 通过计算提供的机理信息, 作者在仅用四种不同的亚磷酰胺配体进行实验后, 获得了良好的对映选择性(Mono- Phos-alkene, 14: 86 er) (Scheme 10).这一研究通过实验和计算化学的密切合作, 以更高的效率和可靠性实现合理的配体设计. Reek等[46]在使用超分子配体用于铑催化的不对称氢化研究中, 通过计算和实验发现配体和底物之间的氢键相互作用对反应的活性和选择性至关重要, 它们之间的作用越强, 活性和选择性也就越高.基于此, 作者设计使用磷氧作为氢键受体, 增强了配体和底物的氢键作用, 大幅提高催化活性.
白若鹏和蓝宇等[47, 48]通过理论计算研究了Fu报道的联烯分子内[3+2]环加成反应.各种膦催化剂的对映选择性的理论预测(eecal)与实验观察一致(Scheme 11).作者对对映选择性起源的研究发现, 手性膦催化剂的位阻效应对选择性有重要影响, 大位阻取代基可以提高对映选择性.基于此, 作者设计了三种手性膦催化剂, 通过实验值和计算值的相关进行外推, 预期在分子内[3+2]环加成反应中分别可以给出97.9%, 98.5%和99.6%的对映选择性(eeext) (Scheme 11).这一预测目前还有待实验验证.
高效和选择性的催化作用是化学的核心所在, 对分子和材料的合成具有巨大影响.现代计算化学使我们能够比以往更快更好地开发新型催化剂.然而目前的设计还存在着一定的局限性.绝大多数计算机设计都是对已有催化剂或相似催化剂的改造.此外, 量子化学对反应过渡态的计算一般也需要较长的时间, 这在一定程度上制约了计算机设计的广泛应用, 但毫无疑问计算硬件和算法的飞速发展将逐渐消除这一技术瓶颈.
与化学催化剂相比, 生物酶催化反应条件更为温和, 有高度的专一性, 具有更高的催化活性和效率.但是天然酶能催化的反应比较有限, 如何设计人工酶以实现更多不对称催化反应是一个挑战.迄今为止, “定向进化”是改造酶催化剂的最有效方法, 可以显著提高酶的活性和稳定性, 扩宽底物适用性[49].由于需要从随机产生的大量突变体中筛选出理想的突变体, 甚至需要多轮进化, 这种方法需要大量的筛选过程, 且有突变内在的局限性.最近发展的人工金属酶将酶的选择性识别特性与过渡金属催化剂结合起来, 实现了一系列不对称催化转化[50].由于篇幅所限, 本文不对人工金属酶的相关研究做更多的介绍, 后续只探讨通过计算设计或从头设计酶催化剂用于不对称催化.
随着计算机计算能力的逐渐提高和化学生物学的发展, 酶的设计已从定向进化逐步向计算辅助设计转变[51]. Janssen等[52]通过计算设计和筛选实现了酶的高对映选择性催化, 他们设计了互补的对映选择性环氧化物水解酶突变体库, 用于生产高对映体纯的(S, S)-二醇和(R, R)-二醇.该策略的主要特征是设计有利于在预定方向上结合底物的突变, 通过高通量分子动力学模拟对设计的突变体进行打分排序.使用这种策略, 作者筛选了37种变体后即获得了高选择性的柠檬烯环氧化物水解酶(LEH)突变体.其中, pro-RR-8含有5个突变, 给出85% ee的(R, R)-二醇, pro-SS-16具有7个突变, 能以90% ee催化生成(S, S)-二醇(Scheme 12).
Janssen和吴边等[53]通过计算设计技术, 构建出一系列的新型酶蛋白, 实现了自然界未曾发现的碳-碳双键的不对称氢胺化反应, 并在世界上首次通过完全的计算指导, 获得了工业级微生物工程菌株.作者采用了计算蛋白质设计技术, 综合选用势能计算、近似反应态几何尺度限定与蒙特卡洛随机序列空间扫描等计算方法, 分别针对具有代表性的脂肪氨基酸、极性氨基酸和芳香氨基酸底物, 对芽孢杆菌来源的天冬氨酸酶进行了分子重设计, 成功获得了一系列具有优异区域选择性与立体选择性的人工β-氨基酸合成酶.随后, 该团队将这些非天然酶整合入大肠杆菌中, 构建出能够高效合成β-氨基酸的工程菌株.通过发酵工艺优化与转化工艺优化, 该生物催化体系可在温和条件下利用廉价易得的烯酸类底物及氨水, 无需活化或脱保护过程, 一步实现相应β-氨基酸的合成.该人工设计的反应体系体现了高效率、高原子经济性等巨大优势, 底物浓度达到300 g/L, 实现了99%转化率、99%区域选择性以及99%立体选择性(Scheme 13), 相关指标达到了工业化生产的标准.
从头设计是计算辅助设计的终极目标.针对一个明确的目标催化活性空腔, 找出能折叠成目标结构的氨基酸序列[54].运用从头设计的方法可以创造出新酶, 且能以高度的专一性和催化效率完成天然酶不能催化的化学反应.从头设计方法需要根据催化反应机理设计相应的过渡态模型, 从PDB (Protein Data Bank)数据库寻找合适的蛋白质骨架作为过渡态模版, 在此基础上建立活性位点模型, 优化周边氨基酸残基, 从而使蛋白质支架具有目标酶的活性.然后对结构进行优化.最后, 根据过渡态的能量和位置取向对优化后的结果进行排序, 筛选出优化设计并通过实验鉴定活性, 再结合定向进化等方法提高活性.近年来, Baker课题组[55]在酶的从头设计方面取得了一系列重大突破, 他们建立了一种Rosetta的算法, 以执行上述的搜索和优化过程, 成功设计出了可以实现高对映选择性的新酶.
Diels-Alder反应是经典的反应, 但自然界中可以催化Diels-Alder反应的酶十分罕见[56].分子轨道理论研究表明, 减少二烯体的HOMO轨道和亲二烯体的LUMO轨道之间的能量差, 可以加快Diels-Alder反应速率, 而残基与底物的氢键作用可以达到这个目的.基于这一催化机理, Baker等[57]利用RosettaMacth方法在数据库中寻找可以容纳理想活性中心的蛋白质, 然后用RosettaDesign算法进行优化, 得到84个可能的蛋白.经实验验证其中有两个具有Diels-Alder反应催化活性.随后对这两个酶DA_20_00和DA_42_00的活性中心进一步定向突变, 可将DA_20_00的活性提高100倍.突变体DA_20_10表现出较高的底物选择性和立体选择性, 主要生成3R, 4S产物(图 13).晶体结构分析证明, 该突变体的活性中心与理想活性中心一致.
尽管酶的从头设计方法对于阐明酶的催化机制和扩大酶的应用范围具有巨大的潜力, 但相对于天然酶甚至是催化抗体, 人工设计酶仍然存在活性不高、成功率低等缺点.催化机制的选择, 设计活性中心的空间结构以及蛋白质非活性中心部分的影响可能是目前限制酶的从头设计的重要因素, 将量子力学、分子动力学、结构生物学、蛋白质化学等多学科结合起来将会有力推动酶的从头设计的发展.
本文简要介绍了几种理性设计手性催化剂的策略, 包括数据导向的构效关系分析、机理导向的设计优化以及酶的计算设计.其中, 通过实验结果的构效关系分析和计算研究反应机理已被证实是理性设计优化手性催化剂行之有效的方法.尽管对于理性设计催化剂的研究取得了一定进展, 但是对于大多数手性催化剂体系的设计主要是局限于对相似体系的改造, 纯粹的从头设计仍是挑战性难题.随着计算化学的发展, 从头设计催化剂将会成为可能.特别是近年来人工智能领域迅速发展, 人工智能已经在合成化学中取得了突破性进展, 比如设计合成路线、预测反应性等[58, 59].可以预期, 以深度学习为代表的人工智能将会帮助化学家设计更为高效的手性催化剂.
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图 1 环氧化对映选择性与催化剂Hammett常数相关
Figure 1 Correlations of Enantioselectivity with Hammett constant of catalyst in asymmetric epoxidation≠
图 2 环氧化对映选择性与底物Hammett常数相关
Figure 2 Correlations of epoxidation enantioselective with Hammett constant of substrate
图 3 对映选择性与催化剂酸度相关
Figure 3 Correlations of enantioselectivity with acidity of catalyst
图 4 对映选择性与硫脲催化剂酸度相关
Figure 4 Correlations of enantioselectivity with pKa of thiourea catalyst
图 5 对映选择性与过渡态氢键键长相关
Figure 5 Correlations of enantioselectivity with the hydrogen bonding bond length in the transition state
图 6 红外振动用于对映选择性的相关
Figure 6 Vibrational terms used for the correlation of enantioselectivity
图 11 对映和非对映选择性多元线性回归模型
Figure 11 MLR model of enantioselectivity and diastereoselectivity
图式 2 3, 5-双三氟甲基苄基和甲基硫脲催化剂
Scheme 2 3, 5-Trifluoromethylbenzyl and methyl thiourea catalyst
图 12 syn-和anti-Mannich反应过渡态模型
Figure 12 Proposed transition states model for syn- and anti-Mannich reaction
图式 7 计算设计不对称氢化配体
Scheme 7 Computational aided ligand design for asymmetric hydrogenation
图式 9 计算指导不对称炔酰胺[5+2]环异构化的配体设计
Scheme 9 Computation-guided ligand design for asymmetric ynamide [5+2] cycloisomerization
图式 10 计算导向的手性单膦配体优化设计
Scheme 10 Computation guided optimization of a chiral mono-phosphorus ligand
图式 12 计算设计柠檬烯环氧化物水解酶突变体合成手性二醇
Scheme 12 Computational design of mutants of limonene epoxide hydrolase for chiral diol synthesis.
图式 13 计算重新设计天门冬氨酸酶合成(R)-β-氨基戊酸
Scheme 13 Computational redesign of AspB for (R)-β-amino- pentanoic acid synthesis
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