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香茶菜属植物二萜和五味子降三萜合成进展

颜秉超 ,  胡坤 ,  孙汉董 ,  普诺·白玛丹增

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引用本文: 颜秉超, 胡坤, 孙汉董, 普诺·白玛丹增. 香茶菜属植物二萜和五味子降三萜合成进展[J]. 有机化学, 2018, 38(9): 2259-2280. doi: 10.6023/cjoc201806002 shu
Citation:  Yan Bingchao, Hu Kun, Sun Handong, Puno Pematenzin. Recent Advances in the Synthesis of Isodon Diterpenoids and Schinortriterpenoids[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2018, 38(9): 2259-2280. doi: 10.6023/cjoc201806002 shu

香茶菜属植物二萜和五味子降三萜合成进展

  • 中国科学院昆明植物研究所 植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室 昆明 650201

    • 通讯作者: 普诺·白玛丹增, punopematenzin@mail.kib.ac.cn
  • 基金项目:

    国家自然科学基金（No.81673329）资助项目

摘要: 香茶菜属植物和五味子科植物是两大重要的药用植物类群，而香茶菜属植物二萜和五味子降三萜的研究则是近年来天然产物研究领域具有代表性研究成果之一.目前，从香茶菜属植物中已发现1200多个二萜类化合物，涉及11种结构类型；而从五味子科植物中已发现200多个五味子降三萜（schinortriterpenoids，SNTs），包括二十余种不同骨架类型.由于其多样的结构类型和显著的生物活性引起了国内外合成化学家的广泛关注.对近十年来香茶菜属植物二萜和五味子降三萜的合成进行综述.

English

  • 对重要的药用植物类群开展系统性的化学成分研究, 是发现结构新颖且活性多样天然产物的重要方式之一[1].香茶菜属(Isodon)植物在我国民间被广泛应用于抗肿瘤、抗炎等症, 对其化学成分及生物活性的研究结果表明, 其主要的药效物质为对映-贝壳杉烷二萜.目前从香茶菜属植物中已分离鉴定了超过1200个二萜, 涉及11种结构类型:包括C-20位未被氧化的对映-贝壳杉烷(如lungshengenin D[2])、C-20位被氧化的对映-贝壳杉烷(如maoecrystal P[3])、断裂的对映-贝壳杉烷(如maoecrystal Z[4])、7, 20-位环化的对映-贝壳杉烷(如xerophilusin F[5])、其他类型的对映-贝壳杉烷(如maoecrystal V[6])、二萜二聚体(如hispidanin A[7])、对映-阿替生烷(alboatisin A[8])、松香烷和对映-松香烷(如xerophinoid C[9]和rubesanolide A[10])、其他类型三环二萜(如pharicinin A上标[11])、二环二萜(如S-trans-12E, 14-labdadien-20, 8β-olide[12])和杂萜(如scopariusicide A[13]).而五味子科(schisandraceae)植物为一类重要的经济和药用植物.该科植物主要以木脂素和三萜类化合物为主, 而三萜主要包括羊毛甾烷型、环阿尔廷型及五味子降三萜(schinortriterpenoids).而五味子降三萜是一类普遍存在于五味子属(Schisandra)中的具有26到29碳骨架的三萜类化合物, 与常规的环阿尔廷型三萜相比, 前者具备以下四个基本结构特征: (1) C-3/C-4碳碳键氧化断裂开环; (2) C-9/C-10位碳碳键氧化断裂扩环为七元碳环; (3) C-18或者C-28氧化脱羧降碳; (4)侧链C-23(或C-22)与C-27位环合成五元或六元内酯.由于该类化合物新颖且复杂的结构特点(图 1), 引起了国内外合成化学家的广泛关注.本文将对近十年香茶菜属植物二萜和五味子降三萜的合成工作进行综述.

    图 1

    图 1.  结构多样的香茶菜属植物二萜和五味子降三萜
    Figure 1.  Isodon diterpenoids and schinortriterpenoids with diverse structures
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    1.   香茶菜属植物二萜的合成进展

    1.1   C-20位未被氧化的对映-贝壳杉烷

    1.1.1   lungshengenin D的全合成

    Lungshengenin D是从我国传统中草药龙胜香茶菜I. lungshengensis中分离得到的一个C-20未被氧化的对映-贝壳杉烷二萜. 2017年, 马大为课题组[14]首次完成了该分子的全合成.以往被合成的对映-贝壳杉烷二萜的氧化度较低, 且后期构建[3.2.1]桥环骨架的反应步骤过于繁琐, 针对上述问题, 作者围绕对映-贝壳杉烷骨架B环的构建发展了汇聚式的合成策略.以不对称的Homoadol反应立体选择性地实现了两个关键片段的连接, 得到化合物10, 首次实现通过Mukaiyama-Michael反应关环, 从而在合成路线早期高效地构建出6/6/6/5环系.接着再进行一系列区域选择性、立体专一性的氧化态调整和消除脱水等反应, 实现了该高氧化度的对映-贝壳杉二萜全合成(Scheme 1).通过适度调节两个片段的氧化度分布, 该合成策略有望发展成为合成高氧化度的对映-贝壳杉二萜及其相应生物碱的普适性方法.

    图式 1

    图式 1.  马大为课题组对lungshengenin D的不对称全合成
    Scheme 1.  Ma's asymmetric total synthesis of lungshengenin D

    Reagents and conditions: (a) (1) LDA, THF, －78 ℃, then allyl chlorformate; (2) ICH2CH2OTBDPS, CsCO3, CH3CN, 65% for 2 steps. (b) Pd2(dba)3, (S)-t-Bu-Phox, THF, 40 ℃, 82%, 87% ee. (c) DIBAL, toluene, then 5% HCl, MeOH, 78%. (d) (1) TBSOTf, Et3N; (2) Pd(OAc)2, O2, DMSO, 82%. (e) (1) (CH2OH)2, PPTS, benzene, reflux; (2) TBAF, THF; (3) TPAP, NMO, 58% overall. (f) (R)-2-methyl-CBS-oxazaborolidine, BH3•THF, toluene, －40 ℃, 90%. (g) NaH, THF, ClCON(Pr-i)2, 85%. (h) 9, s-BuLi, rac-TMCDA, －78 ℃, Et2O, then Ac2O, DMAP, 82%, gram scale. (i) (1) BF3•OEt2, －20 ℃, then aq. NaHCO3, 80%, gram scale; (2) (CH2OH)2, PPTs. (j) (1) K2CO3, MeOH; (2) IBX, DMSO; (3) DBU, THF, 70% overall. (k) (1) KHMDS, －78 ℃, TBSCl; (2) DDQ, MeCN, DTBMP; (3) 2 mol/L HCl, THF, 65%. (l) (1) t-BuOK, THF, －78 ℃, then (PhSeO)2O, 40%, 57% brsm; (2) 2 mol/L HCl, MeOH/THF, 50 ℃, 82%. (m) (1) NaBH4, －10 ℃, EtOH/CH2Cl2; (2) MsCl, DMAP, CH2Cl2, 55% for 2 steps; (3) LiAlH4, THF; (4) IBX, DMSO, 75% for 2 steps. (n) (1) t-BuOOH, Triton B; (2) (PhSe)2, NaBH4, 80%; (3) (1) Me4NBH(OAc)3; (4) Ac2O, DMAP, pyridine, 0 ℃, 60%.

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    1.1.2   pseurata C, pharicinin B, 7-O-acetylpseurata C以及pharicin A的全合成

    Pseurata C[15]、pharicinin B[11]、7-O-acetylpseurata C[16]和pharicin A[17]是先后从采自西藏的川藏香茶菜I. pharicus中分离得到的C-20位未被氧化的对映-贝壳杉烷二萜.活性实验表明, pharicin A能够干扰和破坏细胞有丝分裂, 对紫杉醇耐药肿瘤细胞的有丝分裂仍有一定干扰活性[17].

    丁寒锋课题组[18]首次报道了一类新型的氧化去芳构化引发的[5+2]环加成/频哪醇型1, 2-酰基重排串联反应, 能够一步快速构建出高氧化度的双环[3.2.1]辛烷骨架, 包括5个连续的手性中心, 其中一个为季碳立体中心.应用该方法, 他们完成了这四个高氧化度的对映-贝壳杉烷二萜的首次不对称全合成.作者从具有95% ee的原料16出发, 经五步转化得到炔醛, 再与芳基锂试剂发生1, 2-加成反应得到[5+2]环化串联反应底物21a.在PhI(CF3CO2)2和K2CO3条件下, 发生[5+2]环加成/频哪醇型1, 2-酰基重排串联反应, 以70%收率在克级规模成功得到具有完整母核骨架的二酮22.在该反应中, 加入碳酸钾能够避免底物因弱酸环境而转化为邻亚甲基苯醌副产物, 对保证良好的反应收率十分关键.接着再经过一两步简短官能团转化, 最后以14至16步反应汇聚式地完成了这四个目标分子的首次不对称全合成(Scheme 2).该合成策略和方法学的成功运用避免了繁琐的保护基操作和大量官能团转换, 适用于合成C-20未被氧化的对映-贝壳杉烷二萜, 促进其生物活性的深入研究.

    图式 2

    图式 2.  丁寒锋课题组对pseurata C、pharicinin B、7-O-acetylpseurata C以及pharicin A的不对称全合成
    Scheme 2.  Ding's asymmetric total syntheses of pseurata C, pharicinin B, 7-O-acetylpseurata C and pharicin A

    Reagents and conditions: (a) (1) IBX, DMSO; (2) H2O2, NaOH, 85% for 2 steps. (b) (1) 18, NaOAc; (2) Pb(OAc)4, 65% for 2 steps. (c) (1) H2, SiO2, Lindlar cat.; (2) 20, n-BuLi, 80% for 2 steps, 21a:21b＝2:1. (d) (1) PDC, SiO2; (2) NaBH4, EtOH, 84%, 21a:21b＝3:1. (e) PhI(CF3CO2)2, K2CO3, HFIP, 0 ℃, 70%, gram scale. (f) (1) Dess-Martin, NaHCO3; (2) NaBH4, MeOH, 83% for 2 steps, dr＝2.5:1 at C(12). (g) (1) Ac2O, DMAP; (2) NCS, TBACl, TEMPO, 85% for 2 steps. (h) cat. p-TsOH, 30 ℃. 78%. (i) (1) L-Selectride, －78 ℃; (2) methylene blue O2, hν, MeCN, trichloroisocyanuric acid, 55% for 2 steps. (j) PhI(OAc)2, TEMPO, 92%. (k) Me3SnOH, 96%. (l) LiOH, THF/H2O, 94%.

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    1.2   C-20位被氧化的对映-贝壳杉烷

    1.2.1   maoecrystal P的全合成

    Maoecrystal P是从疏花毛萼香茶菜I. ericalyx中分离得到的一个3, 20环氧-重排的对映-贝壳杉烷二萜, 该分子氧化度高, 对合成构成很大的挑战.而活性测试表明, 其对K562、T24和HL-60细胞株具有显著的细胞毒活性, IC50低于0.5 µg/mL[19]. 2018年, 罗陀平课题组[20]首次报道了对maoecrystal P的不对称全合成.他们从含环丙烷化合物26出发, 经Stille偶联得到的二烯27和28发生分子间Diels-Alder反应, 底物立体控制地得到期望构型的二萜三环骨架, 钯催化环丙烷开环, 得到32, 再经过脱羧、还原氧化得到醛34, 在二碘化钐介导下发生还原偶联关环, 得到[3.2.1]桥环, 从而构建出母核骨架.由于C-5位氢构型不是所期望的, 将38在四丁基氟化铵(TBAF)条件下进行构型翻转, 产物39存在互变异构现象, 并且以6, 20-环氧化合物39a为主(比例为1.5:1).在尝试了多种控制异构化的条件失败后, 先将C-5和C-6位羟基进行保护, 氧化C-1位羟基为酮40, 再发生Saegusa氧化形成共轭烯酮, 在酸性条件下解丙酮叉同时发生分子内共轭加成, 得到3, 20-环氧化合物41, 氧化C-7位羟基到羰基, C-6位羰基同时变为烯醇式, 从而实现目标分子的全合成(Scheme 3), 同时也为合成类似的高氧化度的对映-贝壳杉烷二萜提供了参考.

    图式 3

    图式 3.  罗佗平课题组对maoecrystal P的全合成
    Scheme 3.  Luo's total synthesis of maoecrystal P

    Reagents and conditions: (a) (1) LiHMDS, PhNTf2, THF, －78~0 ℃, 78%; (2) Pd(PPh3)4, CH2＝CHSnnBu3, LiCl, THF, reflux, 92%. (b) (1) 28, BF3•Et2O, toluene, －30 ℃, 90%; (2) NaBH4, MeOH, 0 ℃, 78%. (c) (1) Ac2O, p-TsOH•H2O, toluene, 100 ℃; (2) NBS, AIBN, CCl4, reflux; then AgBF4, Et3N, DMSO, 23 ℃, 30, 19% for 2 steps, 31, 74% for 2 steps. (d) DMP, NaHCO3, CH2Cl2, 23 ℃, 73%. (e) Pd2(dba)3• CHCl3, PnBu3, HCOOH, Et3N, dioxane, reflux, 86%. (f) (1) LiOH•H2O, THF/H2O (V:V＝1:1), 23 ℃, then HCl; (2) DMF, reflux; (3) p-TsOH•H2O, 2, 2-dimethoxypropane, 80 ℃, 79% for 3 steps. (g) (1) DIBAL-H, CH2Cl2, 0 ℃; (2) DMP, CH2Cl2, 0 ℃, 74% for 2 steps. (h) (1) SmI2, toluene, 0 ℃, 55%; (2) DMP, NaHCO3, CH2Cl2, 0~23 ℃, 86%. (i) (1) LiHDMS, TMSCl, THF, 0 ℃; (2) Eschenmoser salt, DMF, 50 ℃; (3) MeI/ether (V:V＝1:5); then CH2Cl2, saturated aqueous K2CO3, 36, 47% (3 steps), 37, 40% (3 steps). (j) LiHDMS, TMSCl, 66%. (k) (1) m-CPBA, CH2Cl2, 0 ℃; (2) p-TsOH•H2O, MeOH, 0 ℃, 82% for 2 steps. (l) TBAF, 23 ℃, 90%. 39a:39b＝1.5:1 in MeOH-d4. (m) (1) p-TsOH•H2O, 2, 2-dimethoxypropane, 23 ℃, 90%; (2) DMP, NaHCO3, CH2Cl2, 23 ℃, 85%. (n) (1) TMSOTf, Et3N, 60 ℃; (2) Pd(OAc)2, CH3CN, 23 ℃; (3) HCl, THF/H2O (V:V＝1:1), 23 ℃, 54% overall. (o) DMP, NaHCO3, CH2Cl2, 23 ℃, 67%.

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    1.2.2   (±)-eriocalyxin B, (±)-neolaxiflorin L和(±)-xerophilusin I的全合成

    近期, 李志成课题组与Wong、Tai等[21]合作, 完成了对从香茶菜属植物中分离得到的三个3, 20-环氧-对映-贝壳杉烷二萜[22]eriocalyxin B、neolaxiflorin L和xerophilusin I的克级合成.而经体外和体内活性测试显示, neolaxiforin L是一个有希望的抗肿瘤先导化合物.在合成路线中, 从简单的消旋底物42出发, 氧化为醛后, 与43发生霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(HWE)反应, 并在盐酸酸性条件下得到E构型烯酮产物44.转化为烯醇硅醚后, 以一定的非对映选择性发生分子内Diels-Alder反应得到关六元环化合物46(环外:环内＝5:1).经过羰基还原、羟基保护和2, 3-二氯-5, 6-二氰对苯醌(DDQ)氧化得到烯酮48, 经过条件筛选和优化, 在二甲基氯化铝和溴化锂条件下, 发生Mukaiyama-Michael/carbocyclization串联环化反应, 得到四环骨架中间体.经过立体选择性还原羰基和甲基磺酰化得到50, 在借助底物构象和氢键或羟基导向作用, 立体选择性地对C-6位、C-12和C-15位的氧化态调整过程中, 50的A-C环的优势构象由船式变为椅式, 51的A/B环由顺式变为反式, 最终高效地合成了目标分子(Scheme 4).该合成为多层次的生物活性评价提供了充足样品.作者发现, 和细胞水平测试结果不同, neolaxiflorin L在动物实验中没有表现出明显的毒性, 证明该化合物是一个潜在的抗癌先导化合物.

    图式 4

    图式 4.  (±)-eriocalyxin B, (±)-neolaxiflorin L和(±)-xerophilusin I的全合成
    Scheme 4.  Syntheses of (±)-eriocalyxin B, (±)-neolaxiflorin L and (±)-xerophilusin I

    Reagents and conditions: (a) PCC, CH2Cl2; then 43, NaI, DBU, THF, then 1 mol/L HCl, 23 ℃, E only, 67% for 2 steps, decagram scales. (b) (1) TIPSOTf, Et3N, then 45, toluene, reflux, exo:endo＝5:1. (c) NaBH4, THF/H2O, 58% for 2 steps in one-pot from 44. (d) (1) TBSOTf, Et3N; (2) DDQ, 80% for 2 steps, decagram scales. (e) Me2AlCl, LiBr, CH2Cl2, 23 ℃, 65%, decagram scales. (f) NaBH4, then MsCl, Et3N, 80%, decagram scales. (g) (1) TMSCl, NaI; then LiBHEt3. (2) MeLi, air, then thiourea, 57% for 2 steps, decagram scales. (h) Dess-Martin periodinate, then TBAF, 88%, decagram scales. (i) (1) SeO2, TBHP, 92%, decagram scales; (2) LAH, THF, 89%, decagram scales. (j) IBX, DMSO:THF (V:V＝1:1), 80% decagram scales. (k) Jones reagent, 92%, gram scales. (l) TMSCl, NaI, HMDS, then Pd(OAc)2, 79% for 2 steps.

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    1.3   断裂的对映-贝壳杉烷

    1.3.1   trichorabdal A和maoecrystal Z的全合成

    Maoecrystal Z是从药用植物毛萼香茶菜I. eriocalyx中分离鉴定的C-6/C-7碳碳断裂并发生重排的的对映-贝壳杉烷二萜, 所具有的四环结构中包含六个立体中心, 其中两个为季碳立体中心. Trichorabdal A是从毛果香茶菜I. trichocarpa中分离得到C-6, 7位断裂对映-贝壳杉烷二萜, 它们都具有抑制肿瘤细胞生长活性[23].

    Reisman小组[24]首次报道了对(－)-maoecrystal Z的全合成.随后又以集体合成策略完成了trichorabdal A和C-20被氧化的对映-贝壳杉二萜longikaurin E的不对称全合成[25].对其合成工作已有综述[26], 在此不再赘述.

    近期, 梁广鑫课题组[27]报道了trichorabdal A和maoe- crystal Z的全合成.他们通过构建共同中间体双环[3.2.1]辛烷74, 从而实现对这两类骨架的合成. 56发生自由基环化, 构建C-10位手性季碳, 以20 g量级大量制备57.经过氧化去芳构化和Ueno-Stork环化等反应, 构建C-8位手性季碳中心.炔66经酸水解脱去TBS保护基, 发生自由基环化, 从而得到含有双环[3.2.1]辛烷骨架化合物67.接着经过化学选择性地对C-6、C-7、C-11和C-20位氧化态调整后以及羟基上保护基调整等步骤, 得到目标中间体74 (Scheme 5). 74再经过氧化和保护基调整得到trichorabdal A, 74经过逆aldol/aldol串联反应则可得到maoecrystal Z.为这两类骨架的生源合成途径及其相关性提供了有力的证据.

    图式 5

    图式 5.  梁广鑫课题组对trichorabdal A和maoecrystal Z的全合成
    Scheme 5.  Liang's syntheses of trichorabdal A and maoecrystal Z

    Reagents and conditions: (a) n-BuLi, THF, 15 ℃, then 55; TBAF, －50 ℃, 83%. (b) AIBN, Bu3SnH, toluene, 100 ℃, 70%. (c) LiAlH4, THF, 0~23 ℃, 89%. (d) Pb(OAc)4, AcOH, 0 ℃. (e) 60, NIS, CH2Cl2, －50~－20 ℃, 69% for 2 steps. (f) PhSH, Et3N, toluene, －50 ℃. (g) AIBN, Bu3SnH, 100 ℃, 89%. (h) (1) CrO3, H2SO4; (2) LiHMDS, TBSOTf, THF, －50 ℃, then LAH, 0 ℃, 61% for 2 steps. (i) (1) DMSO, (COCl)2, －78 ℃, then Et3N, 81%. (2) 65, t-BuOK, THF, 82%. (j) (1) HCl in MeOH, acetone, 76%; (2) AIBN, Bu3SnH, toluene, 100 ℃, 87%. (k) SmI2, Et3N, THF, 23 ℃. (l) (1) NaBH4, MeOH. (2) DMSO, (COCl)2, －78 ℃, then Et3N, 49% from 67. (m) (1) MeONa, MeOH; (2) SmI2, MeOH, －50 ℃, 70%. (n) BzCl, DMAP, Et3N, CH2Cl2, then TBSOTf, 79%. (o) MoO5•Py•HMPA, NaHMDS, THF, 77%. (p) H5IO6. (q) (1) LAH; (2) PCC, silica gel, CH2Cl2, 0~23 ℃, 34% for 3 steps. (r) (1) TBAF; (2) Ac2O, 72% for 2 steps; (3) SeO2, t-BuOOH; (4) MeONa, MeOH, 39%, for 2 steps. (s) (1) TBAF; (2) TMSCl, 85% for 2 steps; (3) SeO2, t-BuOOH; (4) DMP, NaHCO3, then HCl (aq.) for 2 steps.

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    1.3.2   rubescensin S的合成

    Rubescensin S是从我国香茶菜I. rubescens var. taihangensis中发现的一个15, 16-断裂-对映-贝壳杉烷二萜, 对人白血病K562细胞株具有一定的细胞毒活性[28].从生源合成途径角度分析, 该分子可能是由植物内含量丰富的7, 20-环氧-对映贝壳杉烷二萜经过氧化和开环过程而来.作者以冬凌草甲素起始原料, 通过臭氧切断C-17位末端双键, 碱性的双氧水氧化断裂C-15/C-16碳碳键, 同时C-6, C-15位内酯化得到76, 转化为weinreb酰胺后, 与甲基格氏试剂反应得到酮78, 碱性条件翻转C-13位构型, 得到目标产品, 通过单晶衍射分析确定了两个C-13位差向异构体的绝对构型, 并修正了rubescensin S的原定构型[29](Scheme 6).

    图式 6

    图式 6.  南发俊课题组对rubescensin S的合成
    Scheme 6.  Nan's synthesis of rubescensin S

    Reagents and conditions: (a) O3, CH2Cl2/MeOH, 5 ℃, then Me2S, 23 ℃, 85%. (b) 30% H2O2, 10% NaOH/EtOH, 0 ℃, quant. (c) CH3ONHCH3•HCl, DIEA, COMU, DMF, 23 ℃, 62%. (d) (1) TMSCl, THF; (2) 3 mol/L MeMgBr, －78~23 ℃, 1 mol/L HCl, 52% for 2 steps. (e) 10% NaOH, MeOH, 23 ℃, quant.

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    1.3.3   sculponeatin N的全合成

    Sculponeatin N是由本课题组[30a]于2010年从黄花香茶菜I. sculponeatus中分离得到的一个C-6, 7断裂C-7, 20内酯型对映-贝壳杉烷二萜, 该分子具有一个螺环和桥环, 含有五个手性中心, 对人肿瘤细胞株K562和HepG2具有一定的细胞毒活性. 2014年, 翟宏斌课题组[30b]完成了该分子的消旋合成, Thomson课题组[30c]则完成了其不对称合成, 对此已有综述[1a, 26], 在此不再赘述.

    1.4   其他类型的对映-贝壳杉烷

    Maoecrystal V是从毛萼香茶菜I. eriocalyx中发现的一个结构新颖的对映-贝壳杉烷C19二萜, 具有高度拥挤的五环骨架, 含有六个手性中心, 其中包括3个连续的季碳立体中心, 同时分子中含有螺环、桥环和四氢呋喃环等结构单元.初步生物活性测试表明, 它对Hela肿瘤细胞株具有选择性抑制活性.由于其复杂的结构和显著的生物活性, 该分子吸引了国内外合成化学家的广泛关注和合成兴趣. 2010年, 杨震课题组[31]以酚的氧化去芳构化、分子内Diels-Alder反应和铑催化的O—H键插入反应为关键步骤, 首次完成了maoecrystal V的消旋全合成.此后, Danishefsky[32]、Zakarian[33]、Thomson[34]和Baran课题组[35]也相继完成了该分子的消旋或者不对称全合成, 在此期间更有十多个研究组开展了对该分子的合成研究[36], 在天然产物合成领域产生了不小的影响, 堪称一个精彩的天然产物合成案例.现选择性地对该分子的全合成工作进行介绍.

    1.4.1   杨震课题组对(－)-maoecrystal V的全合成

    2015年, 杨震课题组[37]完成对maoecrystal V的不对称全合成.以简单酮79为起始底物, 经过不对称环氧化等几步转化得到羟基环氧化合物86, 在Lewis酸的条件下发生1, 2-迁移, 然后经过还原得到顺式二醇87, 其ee值有所下降可能是由于发生了逆aldol/aldol反应或者经历了碳正离子中间体过程.对酚羟基进行甲基甲醚(MOM)保护后得到90, 经酯化反应和在酯羰基α-位引入重氮基, 得到重氮化物90, 通过关键反应铑催化下的卡宾插入反应得到三环化合物91, 通过HWE反应引入环外双键, 三氟乙酸脱去MOM保护基, 随后发生四醋酸铅氧化去芳构化反应, 在加热的条件下发生分子内Diels-Alder反应得到含有四环核心骨架的重要前体93.随后经过几步氧化态调整和C-16位甲基构型翻转, 完成了目标分子的不对称全合成(Scheme 7).杨震课题组通过分子内Diels-Alder反应简洁高效地构建了[2.2.2]桥环骨架及相应的手性中心, 为后续的全合成研究提供了良好的借鉴, 而半频哪醇重排反应的应用对该类化合物的不对称全合成也同样具有重要的参考价值.

    图式 7

    图式 7.  杨震/龚建贤课题组对(－)-maoecrystal V的全合成
    Scheme 7.  Yang and Gong's total synthesis of (－)-maoecrystal V

    Reagents and conditions: (a) (1) NaBH4, MeOH, 23 ℃, 77%; (2) MsCl, Et3N, CH2Cl2, 96%. (b) (1) DBU, CH2Cl2, 23 ℃, 80%; (2) LiAlH4, THF, 23 ℃, 95%. (c) (－)-DIPET, Ti(OiPr)4, TBHP, －30 ℃, 92% (99% ee). (d) DMP, CH2Cl2, 23 ℃, 92%. (e) n-BuLi, Et2O, 90% (dr＝1.8:1). (f) Et2AlCl, 4 Å MS, THF, 40 ℃. (g) LiAlH4, THF, －78~23 ℃, 50% from 85, 87% ee. (h) pyridine, CH2Cl2, (Cl3CO)2CO, 85%. (i) (1) MOMCl, NaOH, TBAI, THF, 23 ℃; (2) K2CO3, MeOH, 92% for 2 steps. (j) (1) 2-(diethoxyphosphoryl)acetic acid, EDCI, DMAP, CH2Cl2, 23 ℃, 82%; (2) TsN3, DBU, 81%. (k) Rh2(OAc)4, PhH, 60%. (l) (1) t-BuOK, (HCHO)n, THF, 95%; (2) TFA, CH2Cl2, 90%. (m) Pb(OAc)4, AcOH, 0 ℃, then toluene, 145 ℃, 40%. (n) (1) NBS, (PhCO2)2, CCl4, reflux, 83%; (2) Bu3SnH, TEMPO, PhH, reflux, 80%. (o) (1) Zn, AcOH, THF, H2O, 70 ℃, 80%; (2) SmI2, THF, MeOH, 23 ℃, 60%. (p) Lindlar cat., MeOH, THF, 23 ℃, 90%. (q) DMP, CH2Cl2, 23 ℃, 78%. (r) DBU, toluene, 100 ℃, 55% (95% brsm).

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    1.4.2   Baran课题组对(－)-maoecrystal V的全合成

    2016年, Baran课题组基于生源合成假说, 没有像以往合成中利用Diels-Alder反应构建手性中心, 而是以频哪醇重排为关键步骤构建手性中心, 以11步反应完成了maoecrystal V的不对称全合成, 并且路线中有九步反应是克级规模合成, 这是目前为止最为简洁高效的合成路线(Scheme 8).

    图式 8

    图式 8.  Baran课题组对(－)-maoecrystal V的不对称全合成
    Scheme 8.  Baran's asymmetric synthesis of (－)-maoecrystal V

    Reagents and conditions: (a) (1) CuI•0.75DMS, 99, 100, TMSCH2C(MgBr)CH2, toluene/THF, －78 ℃, 80%, 99% ee. (b) LiTMP, THF, －78 ℃, then Davis oxaziridine, THF, DMPU, －78 ℃, then Ac2O, －78~0 ℃, 64%. (c) EtAlCl2, toluene, 0 ℃, 77%. (d) (1) NaH, Bu4NI, Me2SO4, DMF, 23 ℃, then aq. LiOH, 23 ℃. (2) Py•SO3, Et3N, DMSO, CH2Cl2, 0~23 ℃, 81 % for 2 steps. (e) i-PrMgCl•LiCl, 105, toluene, －78~0 ℃. (f) aq. TsOH, 0~85 ℃, 45% from 104. (g) NaHMDS, LaCl3•LiCl, THF, DMPU, CH2O(g), －45 ℃, 84%, 2:1 dr. (h) TFA, HC(OMe)3, MeOH, 60 ℃. (i) Zn(OTf)2, LiBH4, CH2Cl2, 23 ℃, 83% from 108, 3:1 dr. (j) TsOH, H2O, THF, 23 ℃, then DNBCl, DMAP, E3N, 23 ℃, 86%. (k) MsOH, HC(OMe)3, MeOH, 65 ℃. (I) ZnI2, TMSCN, 23 ℃, then aq. LiOH, then aq. HCl, 65 ℃, 82% from 111. (m) DMDO, acetone, 23 ℃. (n) InI3, MgI2, MeCN, 23 ℃, then DMP, 23 ℃. (o) aq. oxone, Bu4NHSO4, pH＝7.4 buffer, 23 ℃, 76% overall.

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    作者以简单的环己烯酮为起始原料, 与化合物99发生不对称Michael加成, 以99%的ee值得到化合物101, 用Davis试剂在羰基的α-位引入羟基并经过乙酰基保护得到102, 在EtAlCl2条件下发生Sakurai反应, 得到五并六桥环化合物103.经过甲基化、脱除乙酰基后发生氧化得到104. 105发生碘镁交换后进攻104酮羰基, 在酸性条件下发频哪醇重排反应构建6/6桥环骨架化合物107.接下来要在C-10位引入最后一个季碳手性中心, 而分子中同时存在更易于接近的C-8/14反应位点, 对C-10位进行化学选择性和区域选择性反应是一个很大的合成难点.经过大量条件筛选, 发现在三氯化铼(Ⅲ)氯化锂络合物作为添加剂的碱性条件下, 107与甲醛反应, 以一定选择性(dr 2:1)在C-10位引入羟甲基.接着将双桥环上的羰基先形成缩酮保护, 还原C-5位羰基, 再在酸性条件下缩酮开环并用3, 5-二硝基苯甲酰氯淬灭得到111, 在酸性条件下C-5位羟基与C-8位羰基形成缩酮得到四氢呋喃环, 随后在碘化锌和TMSCN条件下在C-8位引入氰基, 水解后得到酸, 再脱除伯醇的3, 5-二硝基苯甲酰基保护基, 形成内酯113.对两个双键进行环氧化, 三碘化铟和碘化镁的条件下A环上环氧开环形成碘代醇, 同时C(15)—C(16)位发生立体选择性1, 2-氢迁移使甲基构型翻转, 接着经过DMP氧化得到二酮中间体115, 最后利用Oxone氧化发生碘消除形成共轭烯酮, 直接得到目标分子.

    1.5   半日花烷型

    S-trans-12E, 14-labdadien-20, 8β-olide是从香茶菜属植物不育红I. yuennanensis的根茎中分离得到的一个半日花烷二萜, 刘波课题组[38]报道了首次不对称合成.他们从商业可得的光学纯原料香紫苏内酯出发, 通过巴顿亚硝酸酯自由基远程氧化C-20位, 得到122, 发生琼斯氧化反应构建五元内酯环, 再经过氧化和Wittig等反应构建顺式二烯侧链, 最终合成了目标分子, 并确定了天然产物的绝对构型(Scheme 9).

    图式 9

    图式 9.  刘波课题组对S-trans-12E, 14-labdadien-20, 8β-olide的不对称合成
    Scheme 9.  Liu's synthesis of S-trans-12E, 14-labdadien-20, 8β-olide

    Reagents and conditions: (a) (1) LAH, THF, 0 ℃; (2) Ac2O, pyridine, DMAP, CH2Cl2, 0 ℃, quant. for 2 steps. (b) SOCl2, pyridine, CH2Cl2, －78 ℃. (c) K2OsO4•H2O, NMO, then NaIO4, acetone/H2O, 23 ℃, 62% for 2 steps. (d) (1) MeLi, THF, －78 ℃; (2) Ac2O, Py, DMAP, 83% for 2 steps. (e) NOCl, Py, －40 ℃. (f) 450 W Hg lamp, acetone, 23 ℃, 43% from 120. (g) (1) Jones reagent, acetone, 0 ℃, 69%; (2) K2CO3, MeOH, 23 ℃, 95%. (h) (1) IBX, ethyl acetate, 80 ℃, 98%; (2) Ph3P＝CH2, THF, 0 ℃, 83%. (i) 125, 2nd Grubbs cat., CH2Cl2, reflux, 73%. (n) Ph3P＝CH2, THF, 0 ℃, 91%.

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    1.6   对映-海里曼型

    Scopariusin A和isoscoparin N是从帚状香茶菜I. scoparius中分离得到的两个二环二萜[39], scopariusin A是重排的对映-海里曼型二萜, 具有5/7环系骨架.作者从生源合成途径角度推测, 由于对映-海里曼二萜和对映-克罗烷二萜经常存在于同一种植物中, 所以有可能在一定条件将对映-海里曼型二萜转化为对映-克罗烷二萜.他们通过模拟植物体内的两步关键反应, 顺利完成了从对映-克罗烷二萜到对映-海里曼烷二萜再到新颖的具有二环[5.4.0]十一烷的重排对映-海里曼型二萜的仿生转化.从已知化合物对映-克罗登烷型二萜isoscoparisin O出发, 在三氟化硼乙醚条件下, 发生立体选择性1, 2-甲基迁移和消除, 再脱除C-11位羟基上乙酰基, 得到128.经过甲酯化得到常规对映-海里曼型二萜isoscoparin N. 128在对甲基苯磺酸作用下, 发生Wagner-Meerwein重排, 得到重排产物129, 经甲酯化得到scopariusin A (Scheme 10).通过该合成确定了isoscoparin N和scopariusin A的绝对构型, 也为其生源合成途径假说提供了有力证据.

    图式 10

    图式 10.  普诺•白玛丹增课题组对scopariusin A和isoscoparin N的合成
    Scheme 10.  Puno's synthesis of scopariusin A and isoscoparin N

    Reagents and conditions: (a) BF3•Et2O, CH2Cl2, －78~－30 ℃, 70%. (b) NaOH, MeOH, 75 ℃, 95%. (c) K2CO3, MeI, 23 ℃, 95%. (d) PTSA, toluene, 85 ℃, 75%. (e) KOH, MeI, 23 ℃, 85%.

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    1.7   二萜二聚体

    Hispidanin A是姜北等从香茶菜属植物I. hispida 的根部分离得到的一种结构特殊的二萜二聚体.根据生源合成途径推测, hispidanin A是由桃拓烷型亲二烯体和半日花烷型二烯体通过生物体内酶催化的分子间Diels- Alder反应得到.在香茶菜属分离得到的天然产物中, 两种不同类型的二萜聚合化合物较为罕见. 2017年, 刘波课题组[40]和杨震/龚建贤研究团队[41]分别独立完成了对该二聚体的不对称合成.两条路线采用不同的起始原料, 经过多步反应得到分子间Diels-Alder反应前体, 相同的是他们都根据生源途径推测, 通过发生分子间Diels- Alder反应来实现分子间异二聚.

    1.7.1   刘波课题组的合成

    基于生源途径假说, 作者推测目标分子骨架可以由二烯体143和亲二烯体149通过发生分子间Diels-Alder反应而构建.环氧化物130经过几步反应得到自由基环化前体136, 在铁催化下, 发生氢原子转移型的自由基串联环化反应, 底物立体控制得到期望构型的6/6/5环系骨架137, 再经过氧化态调整, 引入二烯侧链后, 构建内酯环得到143.而亲双烯体149则是由144经脱保护、氧化和置选择性溴代后, 发生Stille偶联引入侧链, 再分子内酯化而得到.在室温条件, 左右两个片段顺利发生了分子间Diels-Alder反应, 底物立体控制地得到以目标分子为主的二聚骨架化合物(比例为10:1), 再经过立体选择性还原酮和乙酰基保护就得到了目标二萜二聚体(Scheme 11).该合成为该天然二聚体在生源途径上是非酶催化过程提供了依据.

    图式 11

    图式 11.  刘波课题组对二萜二聚体hispidanin A的不对称全合成
    Scheme 11.  Liu's asymmetric total synthesis of dimeric diterpenoid hispidanin A

    Reagents and conditions: (a) (1) n-BuLi, HCO2Et, BF3•OEt2, －78 ℃; (2) TBSCl, imidazole, DMAP, CH2Cl2, 23 ℃, 47% from 130. (b) Au(PPH3)Cl, THF/EtOH, 91%. (c) (1) LDA, HCO2Et, THF, －78~23 ℃, 68%; (2) TsCl, NMI, LiOH, toluene, 77%. (d) 134, FeCl3, THF, 0 ℃, 78%. (e) HBr3•Py, －78 ℃, CH2Cl2/MeOH, 84%; (2) ClCH2CO2H, 23 ℃, CH2Cl2, 54% for 2 steps. (f) (1) Fe(acac)3, PhSiH3, EtOH/glycol, 60 ℃; (2) Py•HF, MeCN, 23 ℃, 45% for 2 steps. (g) (1) PhOC(S)Cl, pyridine, DMAP, CH2Cl2, 0 ℃, 81%; (2) AIBN, n-Bu3SnH, toluene, 110 ℃, 85%. (h) (1) DIBAL-H, CH2Cl2, －78 ℃, 89%; (2) MsCl, Et3N, 0 ℃, toluene, 81%. (i) K2OsO4•2H2O, NMO, NaIO4, Me2CO/H2O, 23 ℃, 82%; (2) DBU, toluene, 81 ℃, Me2CO, quant. (j) (1) 141, LiHMDS, CuI, THF, －90 ℃, 65%; (2) pyridine, 110 ℃, 91%. (k) MeLi, THF, －78 ℃, 96%. (l) (1) CrO3, HOAc, 23 ℃, 86%; (2) LiOH, THF, 70 ℃, 91%; (3) 145, CCl4/THF, 0 ℃, 47% (68% brsm). (m) (1) MOMCl, i-Pr2NEt, CH2Cl2, 0 ℃, quant.; (2) PdCl2(PhCN)2, CuI, Ph3As, 147, NMP, 120 ℃, 75% for 2 steps. (n) (1) Amberlyst-15, 80 ℃, THF/MeOH, 83%; (2) K2CO3, MeOH. (o) 143, toluene, 23 ℃, 81%, 10:1 dr. (p) (1) NaBH4, MeOH, －78~－65 ℃, 96%; (2) MgClO4, Ac2O, 75%.

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    1.7.2   杨震/龚建贤课题组的合成

    杨震/龚建贤研究组[41]报道的合成路线是以便宜易得的香紫苏醇和香紫苏内酯作为hispidanin A不对称合成的起始原料.同样是受到生源合成途径的启发, 在合成的后期采用分子间的Diels-Alder反应实现了两个二萜片段的二聚.从香紫苏醇出发, 经过已报道过的方法制备酮151, 再发生串联的Robinson环化、芳构化和内酯化等反应构建四环骨架, 接着在C-7位引入乙酰基和在C-15位构建环外双键后, 成功合成了桃拓烷型亲二烯体156.值得一提的是, 在铂催化氢化过程中, C-15手性经过差向异构过程, 最终转为为单一的构型.半日花烷型二烯体则是从香紫苏内酯出发, 先在酸性条件下翻转C-8位三级羟基的构型, 经过还原内酯为二醇, 选择性保护一级醇后得到158, 通过分子内远程自由基环化, 选择性氧化C-20位, 构建四氢呋喃环, 更换伯醇保护基为乙酰基后, 氧化四氢呋喃环得到含五元内酯环的160, 转化为醛后, 发生两次Wittig反应引入顺式二烯侧链得到半日花烷型二烯体163.在最后的分子间Diels-Alder反应中, 为避免156发生多聚, 在无溶剂的高温加热条件下加入2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)抗氧化剂可实现立体选择性的[4+2]环加成反应.而在Er(fod)3条件下, 也可以更高的收率实现相同的转化.整条合成路线从廉价的天然产物出发, 以最长线性步骤12步, 6.5%的总产率成功实现了hispidanin A的不对称合成(Scheme 12).该合成工作有力支持了hispidanin A的生源合成假说.

    图式 12

    图式 12.  杨震/龚建贤课题组对二萜二聚体hispidanin A的不对称全合成
    Scheme 12.  Yang/Gong's asymmetric total synthesis of dimeric diterpenoid hispidanin A

    Reagents and conditions: (a) t-BuOK, t-BuOH, reflux, 1 h, then 152, 23 ℃, 67%. (b) PhSeBr, LiHMDS, THF, －78 ℃, then, H2O2, CH2Cl2, 0 ℃, then TFA, 46%. (c) (1) NBS, CaCO3, dioxane, visible light, 75%; (2) PtO2, H2, MeOH, 23 ℃; (3) Ac2O/pyridine (V:V＝1:1), 23 ℃, 86% for 2 steps. (d) LDA, THF, －78 ℃, PhSeBr, then H2O2, CH2Cl2, 0 ℃, 72%. (e) H2SO4, HCO2H, 23 ℃, 97%. (f) (1) LiAlH4, THF, 0 ℃; (2) TBSCl, imidazole, DMAP, CH2Cl2, 0~23 ℃, 96% for 2 steps. (g) (1) PhI(OAc)2, I2, cyclohexane, hν (250 W), 54%; (2) TBAF, THF, 23 ℃; (3) Ac2O, Et3N, DMAP, CH2Cl2, 0~23 ℃, 89% for 2 steps. (h) RuCl3•3H2O, NaIO4, MeCN/CCl4/pH 7 phosphate buffer (V:V:V＝1:1:1), 23 ℃, 96%. (i) (1) K2CO3, MeOH, 40 ℃; (2) DMP NaHCO3, 23 ℃, 86% for 2 steps. (j) (1) 162, toluene, 120 ℃; (2) MePPh3Br, t-BuOK, THF, 0~23 ℃, 70% for 2 steps. (h) Er(fod)3, neat, 120 ℃, 64%, dr 2:1.

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    1.8   杂二萜

    Scopariusicide A是本课题组[12]从云南产帚状香茶菜I. scoparius中分离得到的一个新颖的含有环丁烷片段的克罗烷二萜杂合体, 并且具有一定的免疫抑制活性.借鉴生源合成途径, 作者在合成scopariusicide A时以从该种植物中分离得到的含量丰富的天然克罗烷二萜164为起始原料, 先将其转化为内酯, 通过直接光化[2+2]环加成反应构建含有环丁烷的中间体.再对立体化学正确的环丁烷中间体167a甲酯水解, 转化为酰胺, 发生导向的碳氢键活化, 立体选择性地引入期望构型的对甲氧基芳基单元, 再经过酰胺水解, 和手性辛醇成酯, 最终完成了目标分子的合成(Scheme 13).该仿生合成结合光化[2+2]环加成反应和碳氢键活化策略, 成功实现全取代环丁烷的非对映选择性构建, 不过[2+2]环加成反应的非对映选择性并不理想.

    图式 13

    图式 13.  普诺•白玛丹增课题组对scopariusicide A的不对称合成
    Scheme 13.  Puno's asymmetric synthesis of scopariusicide A

    Reagents and conditions: (a) EDC, DMAP, CH2Cl2, 23 ℃, 98%. (b) 166, 60 W mercury lamps, MeCN/Me2CO (V:V＝5:1), 23 ℃, 98%, 167a:167b:167c＝5:2:0.2. (c) 1 mol/L LiOH/MeCN (V:V＝1:1), 23 ℃, 95%. (d) 2-aminothioanisole, EDC, CH2Cl2, 23 ℃, 95%. (e) Pd(OAc)2, p-methoxy-iodobenzene, AgOAc, PhMe, 115 ℃, 82%. (f) NaOH, EtOH, 100 ℃, 85%. (g) 172, DCC, DMAP, CH2Cl2, 0~23 ℃, 85%.

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    2.   五味子降三萜的全合成进展

    自杨震与陈家华、唐叶峰等[42]首次报道了micrandilactone A的合成研究以来, 目前SNTs家族中有9个成员以及3个类似物被全合成.其中杨震课题组完成了schindilactone A的消旋全合成[43]和propindilactone G的不对称全合成[44]以及天然产物类似物19-dehydroxyl arisandilactone A和lancifodilactone G acetate的全合成[45], 李昂课题组完成了rubriflordilactone A[46]和rubriflordilactone B[47]的不对称全合成, Anderson课题组[48]也完成了rubriflordilactone A的不对称全合成, 汤平平课题组[49]完成了schilancitrilactone A、schilancitrilactones B和C、schilancidilactones A和B以及差向异构体20-epi-schilancitrilactone A的全合成.

    2.1   Schisanartane型

    Schiartane型五味子降三萜具有7/8/5稠合碳骨架, 常见于五味子属植物中, 目前已分离鉴定了八十余个. Schindilactone A是本课题组[50]于2007年从五味子S. chinensis中发现的一个27碳五味子降三萜, 该分子氧化度高, 含有12个手性中心, 包括8个位于F, G, H三环的连续手性中心, 并且7/8双环上存在缩酮氧桥, 该结构的复杂性对合成构成了挑战.

    2011年, 杨震等[43]首次报道了(±)-schindilactone A的全合成, 这一开创性工作也是对五味子降三萜家族化合物的首次全合成.首先通过Diels-Alder反应构建六元环175, 再与甲基格氏试剂反应并关上五元内酯环.在内酯α位引入羟基并用三乙基硅烷保护后, 与二溴卡宾反应形成二溴环丙烷, 随后经过AgClO4•H2O作用扩环得化合物177, 从而构建了B/C环系.在钯催化下与178偶联引入两碳支链, 经过多步转化后得到关环复分解(RCM)反应前体, 一对C-15位异构体180.在Grubbs Ⅱ催化剂和MgBr2存在下反应顺利发生, 得到单一的关环产物181.双(三甲基硅烷基)氨基钾(KHMDS)拔去羟基的氢, 被2-丁炔酸酐淬灭后生成丁炔182, 用他们自己所发展的thiourea/cobalt-catalyzed PKR方法顺利关上两个五元环.多步转化后得到关键中间体186, 接着利用他们自己所发展的thiourea/palladium催化下的插羰环合反应, 立体专一地得到环合产物188, 从而一步构建了G环和H环, 同时保证了正确的立体化学.随后在内酯α位引入甲基, 将TES保护基换为乙酰基后, 发生Dieckmann缩合关上A环, 最终以最长线性29步完成了(±)-schindilactone A的全合成(Scheme 14).

    图式 14

    图式 14.  杨震课题组对(±)-schindilactone A的全合成
    Scheme 14.  Yang's total synthesis of (±)-schindilactone A

    Reagents and conditions: (a) Et2AlCl, CH2Cl2, 0 ℃, 65%. (b) (1) MeMgCl, 23 ℃, 78%; (2) KHMDS, O2, P(OMe)3, 75%; (3) TESOTf, 2, 6-lutidine, 23 ℃, 95%. (c) (1) CHBr3, t-BuOH, 23 ℃; (2) AgClO4•H2O, 23 ℃, 82% for 2 steps. (d) PdCl2/[P(o-tol)3]2, CuF2, 178, 85%. (e) (1) tBu-3-enylmagnesium bromide, THF, 0 ℃, 88%; (2) KHMDS, THF, －78 ℃, then MoOPH, －78 ℃, 62%; (3) BnOC(＝NH)CCl3, Et2O, TfOH (cat.), 65%; (4) vinylmagnesium bromide, THF, 0 ℃, 77%. (f) Grubbs Ⅱ catalyst, MgBr2, CH2Cl2, 30 ℃, 65%. (g) KHMDS, but-2-ynoic pivalic anhydride, toluene, 0 ℃, 78%. (h) [Co2(CO)8], TMTU, PhH, 70 ℃, 74%. (i) (1) MeONa, MeOH, 23 ℃; (2) TMS-imidazole, CH2Cl2, 23 ℃, 91% for 2 steps. (j) (1) KHMDS, THF, －78 ℃, then MeI, －78 ℃, 88%; (2) DIBAL, CH2Cl2, －78 ℃; (3) DMP, NaHCO3, CH2Cl2, 23 ℃, 70% for 2 steps. (k) (1) Vinylmagnesium bromide, THF, －78 ℃, 88%; (2) TBAF, AcOH, THF, 23 ℃, 93%; (3) LiAlH2(OMe)2, THF, －78 ℃, 60%. (l) 187, Pd(OAc)2, CuCl2, CO, THF, 70 ℃, 78%. (m) (1) LiHMDS, THF, －78 ℃, then MeI, 80%; (2) lithium 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidin-1-ide, THF, －78 ℃, then NH4Cl aq., 76%; (n) Ac2O, Sc(OTf)3, CH3CN, 23 ℃, 92%. (o) (1) Pd(OH)2, H2, EtOAc, 23 ℃, 90%; (2) LiHMDS, THF, －78~0 ℃; (3) DMP, NaHCO3, CH2Cl2, 23 ℃, 60% for 2 steps.

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    2.2   Schiartane型

    Schiartane型是SNTs中最基本的骨架类型, 目前已报道的该类型化合物有13个.而从生源合成途径角度看, 该类型可能是其他类型五味子降三萜的生源合成前体. Propindilactone G由本课题组[51]2008年从合蕊五味子S. propinqua var. propinqua的茎藤(又称血藤)中分离得到.该分子具有独特的5/5/7/6/5环系骨架, 有十个手性中心, 包括三个季碳手性中心. 2015年杨震课题组[44]以20步反应完成了(+)-propindilactone G的不对称全合成(Scheme 15).

    图式 15

    图式 15.  杨震课题组对propindilactone G的全合成
    Scheme 15.  Yang's total synthesis of propindilactone G

    Reagents and conditions: (a) (1) Hayashi ligand L1, TFA, toluene, －10 ℃, 88%, 98% ee; (2) AlMe3, MeMgBr, CH2Cl2, －78 ℃, 80%; (3) DMP, NaHCO3, CH2Cl2, 23 ℃, 93%. (b) (1) MeMgCl, THF, －78~－25 ℃, 84%; (2) KHMDS, THF, －78~0 ℃ followed by P(OMe)3, O2, 0 ℃, 90%; then TESCl, THF, 90%. (c) (1) KOt-Bu, CHBr3, petroleum ether, －20 ℃; (2) AgClO4•H2O, acetone, 23 ℃, 57% for 2 steps. (d) (1) ethynyltrimethylsilane, DIPA, Pd(PPh3)2Cl2, CuI, THF, 23 ℃, 88%; (2) (3-methylbut-3-en-1-yl)magnesium bromide, CeCl3, THF, 0 ℃, 81%. (e) (1) Co2(CO)8, Celite, toluene, reflux, 67%; (2) AgF, THF, MeOH, H2O, 80 ℃, 85%. (f) Pd(OH)2/C, H2, CH2Cl2, 23 ℃, 98%; (2) m-CPBA, CH2Cl2, 23 ℃, 73%, brsm. (g) (1) Ac2O, Et3N, CH2Cl2, 0 ℃, 91%; (2) LiHMDS, THF, －78~－40 ℃, 84%, brsm. (h) (1) Martin's sulfuran, CH2Cl2, 23 ℃, 83%; (2) Pd2dba3•CHCl3, n-Bu3P, HCOOH, DIPEA, dioxane, 45 ℃, 56% for 199a, 22% for 199b. (i) DBU, toluene, reflux, 41%. (j) TIPSOTf, Et3N, CH2Cl2, 0~23 ℃; then enolsilane 200, CAN, DTBP, CH3CN, －50~－30 ℃, 92%, dr 2.0:2.0:1.1:1.0. (k) 18-crown-6, KHMDS, HWE reagent 202, THF, －78 ℃, 60% for a mixture of epimer at C-20, dr 1.5:1. (l) OsO4, NMO, THF/H2O (V:V＝1:1), 4 ℃, ca. 81%.

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    他们利用有机小分子催化的不对称Diels-Alder反应合成手性起始原料, 以98% ee值构建出含有两个手性中心的193.随后经过简单的转化关上分子中的B环, 接着构建分子中B和C环系中间的三级醇并进行原位保护, 经过环丙烷化与Ag催化的碳正离子重排扩环反应得到七元环, 构建出分子中的B/C环系. 177通过两步反应得到二烯炔底物, 在Co2(CO)8催化下顺利发生Pauson-Khand反应一次性构建D和E环, 包括一个关键的季碳手性中心.接着进行选择性的氢化还原-异构化-脱水, 在C和D环中间构建环氧结构等反应, 接着发生Dieckmann缩合得到五元内酯A环.将199a做成烯醇硅醚后与共轭烯醇硅醚200发生分子间的氧化偶联反应, 高收率得到两对非对映异构体(C-17和C-20), 经过HWE反应, 再发生区域和立体选择性的双羟化反应, 原位内酯化, 最终实现propindilactone G的不对称全合成.并且经过结构表征鉴定, 结合单晶数据, 纠正了分离的天然产物C-17位的绝对构型, 应为17S.

    2.3   18-norschiartane型

    18-norschiartane型rubriflordilactones A和B于2006年分离自红花五味子S. rubriflora, 是SNTs家族中仅有的两个骨架中含芳构化D环化合物[52].在抗HIV活性方面它们具有很大差异, rubriflordilactone B具有较为显著的抑制HIV-1病毒复制的活性, EC50为9.75 μg/mL, 并且具有较好的选择指数(SI, 12.39 μg/mL)和较低的细胞毒性(CC50, 120.7 μg/mL).

    2.3.1   李昂课题组对rubriflordilactone A的全合成

    2014年, 李昂课题组[46]利用6π电环化/芳构化的策略完成了rubriflordilactone A的全合成.逆合成分析将目标分子从芳环切断, 均分为两个等大小的片段.在合成中, 他们首先立体选择性地构建了左右两个片段.通过炔烃的碘代内酯化构建右片段烯基碘化物214, 很好地控制了产物的几何构型.采用Ishihara发展的铜催化的不对称Diels-Alder反应得到中等对映选择性的环己烯, 经过七步反应顺利得到α-溴代环庚烯酮177, 产品经重结晶后, 可以从母液中获得99% ee高对映选择性的光学纯产品.接着发生氢化得到酮, 制备成烯醇三氟甲磺酸酯后, 再将三级醇变为乙酰基保护, 通过分子内Dieckmann缩合构建五元内酯A环, 进一步还原半缩酮, 而后转化为锡试剂208, 得到左片段.通过Stille-Migita偶联反应将两个片段偶联为关键的顺式三烯中间体.接着在氧气参与条件下发生6π电环化/芳构化反应, 一步形成含五取代芳环的骨架.再利用形式上的插烯Mukaiyama Adol反应引入呋喃内酯侧链, 完成了目标分子的全合成(Scheme 16).

    图式 16

    图式 16.  李昂课题组对rubriflordilactone A的全合成
    Scheme 16.  Li's total synthesis of rubriflordilactone A

    Reagents and conditions: (a) Cu(OTf)2, L2, 4Å MS, CH2Cl2, 0 ℃, 80%, 76% ee. (b) (1) EtSH, BuLi, THF, 0 ℃, 96%; (2) Pd2(dba)3, S-Phos, MeZnI, NMP/THF (V:V＝1.5:1), 65 ℃, 80%. (c) (1) MeMgCl, THF, －40 ℃, then －20 ℃, 83%; (2) KHMDS, THF, －78 ℃; then P(OMe)3, O2, －78 ℃, 83%; (3) TESOTf, 2, 6-lutidine, CH2Cl2, 0 ℃, 94%; (4) CHBr3, t-BuOK, petroleum ether, －20 ℃; (5) AgClO4•H2O, CaCO3, acetone, 30 ℃, 66% for 2 steps; 177 was recrystallized with EtOAc/petroleum ether (V:V＝1:6), 73%, > 99% ee. (d) Pd/C, H2 (101 kPa), MeOH/EtOAc (V:V＝1:1), 23 ℃, 97%; (2) LiHMDS, PhNTf2, THF, －25 ℃, 89%. (e) (1) Sc(OTf)3, Ac2O, CH3CN, 96%; (2) LiHMDS, THF, 0 ℃, 93%; (3) Et3SiH, BF3•OEt2, 35 ℃, 65% (29% SM). (f) Pd(PPh3)4, Me3SnSnMe3, LiCl, THF, 60 ℃, 75%. (g) (1) 211, BH3•THF, THF, 0 ℃, 82%, > 99% ee; (2) Pd(PPh3)2Cl2, CuI, TMS-acetylene, toluene, 50 ℃, 99%. (h) 2-nitrophenol, EtC(OMe)3, 100 ℃, 90%, 7.5:1 dr at C-20. (i) aq. LiOH (1.0 mol/L)/THF (V:V＝1:1), 60 ℃, 93%. (j) NIS, NaHCO3, CH3CN, 23 ℃, 52%. (k) (1) 208, Pd(PPh3)4, CuTC, NMP, 96%; (2) O2, DMSO, 145 ℃, 73%. (l) (1) LiAlH(Ot-Bu)3, THF, 5 ℃; (2) DAST, CH2Cl2, 22 ℃, 62% for 2 steps. (m) 217, BF3•OEt2, CH2Cl2, 23 ℃, 66%.

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    2.3.2   Anderson课题组对rubriflordilactone A的全合成

    2015年, Anderson课题组[48]也完成了rubriflordilactone A的全合成(Scheme 17), 他们采用两种策略来构建核心的五取代苯环.一种是采用自己发展的钯催化串联环化反应和Reppe-Vollhardt炔烃三聚环合反应策略来构建分子核心的五取代苯环.二炔片段218经过正丁基锂拔氢后分别对醛219或者223进行1, 2-加成, 分别得到醇220和224.前者的羟基经过TBS保护后在Pd(PPh3)4催化下发生串联反应直接以91%的收率得到五环产物221.二级羟基未保护的224在[CpCo(CO)2]的催化下发生三炔的[2+2+2]环化聚合, 经过苯环上的硅基氧化为酚羟基和七元环上脱氧, 得到中间体222.氧化切断支链上的双键, 并在ZnCl2和SOCl2的作用下转化成氯苷226, 与烯醇硅醚228发生插烯Mukaiyama Aldol反应得到比例接近1:1的一对C-23位差向异构体rubriflordilactone A和C23-epi-rubriflordilactone A.

    图式 17

    图式 17.  Anderson课题组对rubriflordilactone A的全合成
    Scheme 17.  Anderson's total synthesis of rubriflordilactone A

    Reagents and conditions: (a) n-BuLi, 218, －78 ℃; then 219, －78~－10 ℃, 67%. (b) (1) TBSOTf, 2, 6-lutidine, CH2Cl2, 0~22 ℃, 75%; (2) [Pd(PPh3)4], Et3N, MeCN, 80 ℃, 91%. (c) (1) TBAF, THF, 23 ℃; then H2O2, KHCO3, MeOH, 23 ℃. (2) Et3SiH, ZnCl2, CH2Cl2, 23 ℃, then TBAF, THF, 22 ℃, 51% for 2 steps. (d) n-BuLi, 218, －78 ℃; then 223, －78~－10 ℃, 85%. (e) [CpCo(CO)2], PPh3, PhCl, MW (300 W), 150 ℃, 67%. (f) (1) TBAF, THF, 23 ℃; then H2O2, KHCO3, MeOH, 23 ℃, 84%; (2) Et3SiH, ZnCl2, CH2Cl2, 23 ℃, 77%. (g) (1) TBSCl, imidazole, DMAP, CH2Cl2, 23 ℃, 98%; (2) [CpCo(CO)2], PPh3 PhCl, MW (300 W), 150 ℃, 54%. (h) (1) OsO4, NMO, acetone/H2O (V:V＝3:1), 23 ℃; (2) NaIO4/SiO2, CH2Cl2, 23 ℃, 85% for 2 steps. (i) ZnCl2, SOCl2, CDCl3, 23 ℃. (j) 228, ZnCl2, CH2Cl2, －30~23 ℃, 38%, 33% of C-23 epimer for 2 steps.

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    2.3.3   李昂课题组对rubriflordilactone B的全合成

    2016年李昂课题组[47]又报道了对rubriflordilactone B的全合成.采取Sonogashira偶联/顺式硅氢化/6π电环化/芳构化策略, 目标分子可以由左边的A/B/C三环片段236和右边E/F/G三环片段243通过Sonogashira偶联反应连接起来, 再利用炔烃的顺式硅氢化策略或者部分氢化来实现顺式共轭四烯的构建, 而顺式硅氢化方法则在反应量级、可重现性及中间体稳定性上表现更加优异, 进而构建五取代苯环.左边片段是以商业可得(－)-紫苏醇为起始原料, 发生Arbuzov型反应转化为膦酸酯, 臭氧切断六元环内双键后得到醛, 发生分子内HWE烯化反应, 扩环为七元环, 经过Mukaiyama水合反应和氰基的碱性水解关上内酯B环, 发生Dieckmann缩合关上A环, 接着对三氟甲磺酸酯烯烃的烯丙位自由基溴代后氧化消除来实现构建C(6)＝C(7)双键.右边E/F/G三环片段243则是以237起始原料, 发生Sonogashira偶联和Johnson-Claisen重排引入炔烃侧链和丙酸支链, 脱除炔烃末端三甲基硅基关内酯后得到二环内酯241, 随后发生插烯Mukaiyama Aldol反应或HWE烯基化/oxa-Michael加成串联反应引入环丁内酯片段.再经过Sonogashira偶联将左右两个片段连接起来, 发生炔烃的顺式硅氢化构建顺式共轭四烯, 最后利用6π电环化/芳构化反应高效汇聚性地完成了rubriflordilactone B的全合成(Scheme 18).

    图式 18

    图式 18.  李昂课题组对rubriflordilactone B的全合成
    Scheme 18.  Li's total synthesis of rubriflordilactone B

    Reagents and conditions: (a) (1) ZnI2, P(OEt)3, 140 ℃, 94%; (2) O3, Me2S, －78 ℃, then K2CO3 aq., 55 ℃, 54%. (b) (1) LDA, 232, －78 ℃, 76%; (2) L-selectride, －78 ℃, 65%; (3) TMSCN, AlEt3; 80 ℃, then aq. NaOH, 84%. (c) (1) Co(acac)2, PhSiH3, O2, 86%; (2) aq. NaOH, 80 ℃, 88%. (d) (1) Ph3P＝CH2, 91%; (2) KHMDS, Davis oxaziridine, then TESOTf, 69%; (3) O3, 96%; (4) LiHMDS, PhNTf2, 89%; (5) Sc(OTf)3, Ac2O, 96%. (e) (1) LiHMDS; (2) Et3SiH, BF2•OEt2, 60% for 2 steps. (f) (1) NBS, Benzoyl peroxide, 90%; (2) NaBH4, ArSeCN; (3) aq. H2O2, pyridine, 50% for 2 steps. (g) (1) I2, K2CO3, DMAP; (2) NaBH4, CeCl3•7H2O, 87% for 2 steps; (3) CuI, Et3N, Pd(PPh3)2Cl2, (trimethylsilyl)acetylene, 93%. (h) o-NO2C6H4OH, EtC(OMe)3, 180 ℃, 83%. (i) TBAF, 69% of 240, 22% of 241. (j) LiTMP, 87%. (k) (1) DIBAL-H, 99%; (2) DBU, LiCl, 29% of 243, 22% of C-23 epimoer 244. (l) TBS-OTf, Et3N, then TBAF, AcOH, 36%. (m) Pd(PPh3)4, CuI, LiCl, i-Pr2NEt, 89%. (n) H2, Lindlar cat., 60%. (o) 80 ℃; DDQ, 87%. (p) (3-AmO)Si-Me2H, 87%. (q) (1) 135 ℃; DDQ; (2) AgF, 73% for 2 steps.

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    2.4   2, 3-dinorlancischiartane型

    2, 3-dinorlancischiartane型schilancitrilactones B和C[53]分离自狭叶五味子S. lancifolia茎叶, 具有5/7/5/5/5五环系的三降碳骨架, 互为C-20位差向异构体, 其中schilancitrilactone B具有一定的抗HIV-1活性, EC50为27.54 μg/mL.

    2015年, 汤平平课题组[49a]报道了对schilancitrilactones B和C的全合成.先将1, 4-环己二烯转化为251, 通过不对称钯催化的烯丙基烷基化反应和后续的转化得到内酯, 再发生一些官能团转化和环己烯臭氧切断后分子内aldol反应关五元环, 得到5/5/5三环256.通过Aldol反应将碘化物258和256两个片段连接起来, 脱水后得到二烯内酯262. 262发生Luche条件下的自由基1, 6-加成关上七元环, 利用环氧化、环氧开环和双键还原, 引入C-9的羟基同时翻转C-10的构型, 得到五环中间体263.接着对缩酮α位进行碘代, 与五元内酯锡试剂262发生分子间的自由基加成/消除反应, 从而引入五元环丁烯内酯单元, 实现了以最长线性步骤17步完成一对C-20位差相异构体schilancitrilactones B和C的全合成(Scheme 19).

    图式 19

    图式 19.  汤平平课题组对schilancitrilactones B和C的全合成
    Scheme 19.  Tang's total synthesis of schilancitrilactones B and C

    Reagents and conditions: (a) (1) TPP, O2, hν, CCl4, －10 ℃, then thiourea, MeOH; (2) BzCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2, 23 ℃, 73% for 2 steps. (b) [Pd(allyl)Cl]2, L3, K2CO3, MeOH, THF, 0 ℃; then DIPEA, 55 ℃, 70%. (c) (1) NaH, CH3I, DMF, 0 ℃, 90%, dr(C-13)＝4:1; (2) NaBr, DMF, 180 ℃, 88%, dr(C-13)＝1:1; (3) LDA, BrCH2CO2Bu-t, THF, －78 ℃; (4) TFA, CH2Cl2, 0~23 ℃, 93% for 2 steps. (d) EtMgBr, THF/Et2O (V:V＝1:1), －78~23 ℃, 80%. (e) (1) O3, CH2Cl2/MeOH (V:V＝1:1), －78 ℃, then Me2S, －78~23 ℃; (2) (Bn2NH2)- (OCOCF3), toluene, 63 ℃, 80% for 2 steps. (f) PPh3CHCO2Bu-t, toluene, 23 ℃, 54%. (g) (1) TFA, CH2Cl2, 0 ℃; (2) Br2, TFA, CDCl3/CCl4 (V:V＝1:1), 23 ℃; (3) Et3N, DMF, 0~23 ℃, 76% for 3 steps; (4) [Pd(allyl)Cl]2, (Bu3Sn)2, LiCl, 1, 4-dioxane, 23 ℃, 49%. (h) (1) 30% H2O2, NaOH (aq.), MeOH, 0 ℃; (2) H2SO4, THF/H2O (V:V＝5:1), reflux; (3) NaIO4, i-PrOH/H2O (V:V＝1:1), 0~23 ℃; (4) I2, KI, NaHCO3, CH2Cl2/H2O (V:V＝1:3), 0 ℃, 51% for 4 steps. (i) (1) NaBH4, MeOH, 0 ℃, 85%; (2) AIBN, Bu3SnH, toluene, 100 ℃, 90%; (3) PPh3, I2, imidazole, 0~23 ℃, THF, 84%. (j) (1) LDA, THF, －78 ℃, then 256, 86%, dr(C-19)＝17:1; (2) CuCl2, EDC, toluene, 80 ℃, 83%. (k) CuI, Zn, Py/H2O (V:V＝1:4), ultrasound, 23 ℃, 55%, 4% for C-10 epimer; (2) mCPBA, NaHCO3, CH2Cl2, －15 ℃, 51%. (l) (1) NaOMe, MeOH, 23 ℃; then NiCl2•6H2O, NaBH4, MeOH/THF (V:V＝1:5), －15 ℃, 73%; (m) (1) ICl, THF, 23 ℃, 63%, dr(C-20)＝1.5:1; (2) 261, AIBN, Bu3SnH, toluene, 4 Å MS, 100 ℃, 9% for schilancitrilactone B, 36% for schilancitrilactone C. TPP＝5, 10, 15, 20-tetraphenyl-21H, 23H-porphine

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    2.5   lancischiartane型和1, 2, 3-trinorlancischiartane型

    Lancischiartane型schilancitrilactone A具有5/5/7/ 5/5/5六环骨架[53], 1, 2, 3-trinorlancischiartane型schilancidilactones A和B具有7/5/5/5四环骨架[54], 含有八个手性中心, 它们都分离自狭叶五味子S. lancifolia.从生源合成途径角度推测, lancischiartane型降三萜经过1, 2-氧化断裂和脱酸可以形成三降的1, 2, 3-trinorlancischiartane型降三萜.

    2017年, 汤平平课题组[49b]采取在合成后期用镍催化分子间交叉偶联成F环的策略, 集体合成策略完成了两种类型骨架的schilancidilactones A和B以及schilancitrilactone A和20-epi-schilancitrilactone A的全合成.利用之前合成schilancitrilactones B和C路线中的高级中间体265, 在C-10位引入羟基和环氧化后, A环发生氧化开环, 得到269.在镍催化条件下, C-20位溴代物和锡化物261发生分子间交叉偶联反应, 以近5:1的比例得到一对C-20位差向异构体schilancidilactones A和B.将碘化物271和醛256两个片段通过aldol反应连接起来, 在Luche条件下发生自由基1, 6-加成关上七元环, 发生环氧化、环氧开环和双键还原, 引入C-10的羟基并用乙酰基进行保护, 得到五环化合物273, 发生Dieckmann缩合关上A环, 接着对缩酮α位进行溴代, 与五元内酯锡试剂261发生分子间的自由基加成/消除反应, 引入五元环丁烯内酯单元, 以较低选择性完成了对schilancitrilactone A的全合成(Scheme 20).

    图式 20

    图式 20.  汤平平课题组对schilancidilactones A-B, schilancitrilactone A的全合成
    Scheme 20.  Tang's total syntheses of schilancitrilactones A and B, and schilancitrilactone A

    Reagents and conditions: (a) (1) LDA, THF, －78 ℃, P(OMe)3, O2, 77%; (2) VO(acac)2, TBHP, CH2Cl2, 23 ℃, 97%. (b) (1) MeMgBr, THF, 0 ℃; (2) PDC, CH2Cl2, 23 ℃, 48% for 2 steps. (c) SmI2, THF, －78 ℃, 60%. (d) Py•HBr3, THF, 23 ℃, 81%, dr 7:1 at C-20. (e) 262, Ni(cod)2, dppm, 1, 4-dioxane, 60 ℃, 36% for schilancidilactone A (20S), 7% for schilancidilactone B (20R). (f) (1) LDA, THF, －78 ℃, then 256, 88% yield, dr(C-19)＝9:1; (2) CuCl2, EDC, toluene, 80 ℃, 93%; (g) (1) CuI, Zn, pyridine/H2O, ultrasound, 56%, dr 7:1 at C-10; (2) LDA, THF, －78 ℃, P(OMe)3, O2, 64%, dr 2.7:1 at C-10; (3) Ac2O, Et3N, CH2Cl2, 93%. (h) (1) LDA, THF, －78 ℃, 82%; (2) Martin's sulfurane, CH2Cl2, 75%; (3) L-selectride, THF, －78 ℃, 87%. (i) (1) Co(acac)2, PhSiH3, O2, 1, 4-dioxane, 45% for 275, dr 1.3:1 at C-9; (2) Py•HBr3, THF, 23 ℃, 75%, dr 2:1 at C-20. (j) 261, Ni(cod)2, dppm, 1, 4-dioxane, 60 ℃, 10% for schilancitrilactone A, 40% for C-20-epimer.

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    3.   总结与展望

    综上所述, 具有丰富骨架类型的香茶菜属植物二萜和五味子降三萜在近十年不断被成功合成, 尤其是发展了很多优秀的合成方法学, 它们被巧妙地运用于构建分子骨架, 如运用[5+2]环加成/频哪醇重排串联反应一步构建双环[3.2.1]辛烷骨架、频哪醇重排构建[2.2.2]桥环和运用钴催化Pauson-Kand反应构建分子内双环.而汇聚式合成和由一个中间体导向多个目标分子的集体合成等合成策略使被合成出来的分子的数量和速度较过去都有了明显提高.而且针对一些活性分子, 所发展的克级合成路线, 更是解决了生物活性研究受限于天然样品量不足的问题.所以, 进一步深入开展针对这些分子的生物活性研究显得更为迫切.通过化学合成, 一些二萜和降三萜的绝对构型被确定或者结构被修正.值得注意的是, 目前仍有不少结构类型的香茶菜属植物二萜(如neolaxiflorin A[55]和ternifolide A[56])仍然没有被有机合成所涉及, 二十余种结构类型[57]的五味子降三萜目前也仅有五种骨架类型被合成, 表明还有大量的合成研究工作有待开展.

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      (a) Liu, M.; Luo, Y.-Q.; Wang, W.-G.; Shi, Y.-M.; Wu, H.-Y.; Du, X.; Pu, J.-X.; Sun, H.-D. Nat. Prod. Commun. 2015, 10, 2045.
      (b) Ding, W.-P.; Hu, K.; Liu, M.; Li, X.-R.; Chen, R.; Li, X.-N.; Du, X.; Puno, P.-T.; Sun, H.-D. Fitoterapia 2018, 127, 193.
      (c) Liu, Y.; Tian, T.; Yu, H.-Y.; Zhou, M.; Ruan, H.-L. Fitoterapia 2017, 118, 38.
      (d) Shi, Y.-M.; Cai, S.-L.; Li, X.-N.; Liu, M.; Shang, S.-Z.; Du, X.; Xiao, W.-L.; Pu, J.-X.; Sun, H.-D. Org. Lett. 2016, 18, 100.
      (e) Shi, Y.-M.; Hu, K.; Pescitelli, G.; Liu, M.; Li, X.-N.; Du, X.; Xiao, W.-L.; Sun, H.-D.; Puno, P.-T. Org. Lett. 2018, 20, 1500.
      (f) Song, J.; Liu, Y.; Zhou, M.; Cao, H.; Peng, X.-G.; Liang, J.-J.; Zhao, X.-Y.; Xiang, M.; Ruan, H.-L. Org. Lett. 2017, 19, 1196.
      (g) Song, J.; Zhou, M.; Zhou, J.; Liang, J.-J.; Peng, X.-G.; Liu, J.; Ruan, H.-L. Org. Lett. 2018, 20, 2499.
      (h) Wang, X.; Fronczek, F. R.; Chen, J.; Liu, J.; Ferreira, D.; Li, S.; Hamann, M. T. Molecules 2017, 22, 1.
      (i) Zhou, M.; Liu, Y.; Song, J.; Peng, X.-G.; Cheng, Q.; Cao, H.; Xiang, M.; Ruan, H.-L. Org. Lett. 2016, 18, 4558.

  • 图 1  结构多样的香茶菜属植物二萜和五味子降三萜

    Figure 1  Isodon diterpenoids and schinortriterpenoids with diverse structures

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    图式 1  马大为课题组对lungshengenin D的不对称全合成

    Scheme 1  Ma's asymmetric total synthesis of lungshengenin D

    Reagents and conditions: (a) (1) LDA, THF, －78 ℃, then allyl chlorformate; (2) ICH2CH2OTBDPS, CsCO3, CH3CN, 65% for 2 steps. (b) Pd2(dba)3, (S)-t-Bu-Phox, THF, 40 ℃, 82%, 87% ee. (c) DIBAL, toluene, then 5% HCl, MeOH, 78%. (d) (1) TBSOTf, Et3N; (2) Pd(OAc)2, O2, DMSO, 82%. (e) (1) (CH2OH)2, PPTS, benzene, reflux; (2) TBAF, THF; (3) TPAP, NMO, 58% overall. (f) (R)-2-methyl-CBS-oxazaborolidine, BH3•THF, toluene, －40 ℃, 90%. (g) NaH, THF, ClCON(Pr-i)2, 85%. (h) 9, s-BuLi, rac-TMCDA, －78 ℃, Et2O, then Ac2O, DMAP, 82%, gram scale. (i) (1) BF3•OEt2, －20 ℃, then aq. NaHCO3, 80%, gram scale; (2) (CH2OH)2, PPTs. (j) (1) K2CO3, MeOH; (2) IBX, DMSO; (3) DBU, THF, 70% overall. (k) (1) KHMDS, －78 ℃, TBSCl; (2) DDQ, MeCN, DTBMP; (3) 2 mol/L HCl, THF, 65%. (l) (1) t-BuOK, THF, －78 ℃, then (PhSeO)2O, 40%, 57% brsm; (2) 2 mol/L HCl, MeOH/THF, 50 ℃, 82%. (m) (1) NaBH4, －10 ℃, EtOH/CH2Cl2; (2) MsCl, DMAP, CH2Cl2, 55% for 2 steps; (3) LiAlH4, THF; (4) IBX, DMSO, 75% for 2 steps. (n) (1) t-BuOOH, Triton B; (2) (PhSe)2, NaBH4, 80%; (3) (1) Me4NBH(OAc)3; (4) Ac2O, DMAP, pyridine, 0 ℃, 60%.

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    图式 2  丁寒锋课题组对pseurata C、pharicinin B、7-O-acetylpseurata C以及pharicin A的不对称全合成

    Scheme 2  Ding's asymmetric total syntheses of pseurata C, pharicinin B, 7-O-acetylpseurata C and pharicin A

    Reagents and conditions: (a) (1) IBX, DMSO; (2) H2O2, NaOH, 85% for 2 steps. (b) (1) 18, NaOAc; (2) Pb(OAc)4, 65% for 2 steps. (c) (1) H2, SiO2, Lindlar cat.; (2) 20, n-BuLi, 80% for 2 steps, 21a:21b＝2:1. (d) (1) PDC, SiO2; (2) NaBH4, EtOH, 84%, 21a:21b＝3:1. (e) PhI(CF3CO2)2, K2CO3, HFIP, 0 ℃, 70%, gram scale. (f) (1) Dess-Martin, NaHCO3; (2) NaBH4, MeOH, 83% for 2 steps, dr＝2.5:1 at C(12). (g) (1) Ac2O, DMAP; (2) NCS, TBACl, TEMPO, 85% for 2 steps. (h) cat. p-TsOH, 30 ℃. 78%. (i) (1) L-Selectride, －78 ℃; (2) methylene blue O2, hν, MeCN, trichloroisocyanuric acid, 55% for 2 steps. (j) PhI(OAc)2, TEMPO, 92%. (k) Me3SnOH, 96%. (l) LiOH, THF/H2O, 94%.

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    图式 3  罗佗平课题组对maoecrystal P的全合成

    Scheme 3  Luo's total synthesis of maoecrystal P

    Reagents and conditions: (a) (1) LiHMDS, PhNTf2, THF, －78~0 ℃, 78%; (2) Pd(PPh3)4, CH2＝CHSnnBu3, LiCl, THF, reflux, 92%. (b) (1) 28, BF3•Et2O, toluene, －30 ℃, 90%; (2) NaBH4, MeOH, 0 ℃, 78%. (c) (1) Ac2O, p-TsOH•H2O, toluene, 100 ℃; (2) NBS, AIBN, CCl4, reflux; then AgBF4, Et3N, DMSO, 23 ℃, 30, 19% for 2 steps, 31, 74% for 2 steps. (d) DMP, NaHCO3, CH2Cl2, 23 ℃, 73%. (e) Pd2(dba)3• CHCl3, PnBu3, HCOOH, Et3N, dioxane, reflux, 86%. (f) (1) LiOH•H2O, THF/H2O (V:V＝1:1), 23 ℃, then HCl; (2) DMF, reflux; (3) p-TsOH•H2O, 2, 2-dimethoxypropane, 80 ℃, 79% for 3 steps. (g) (1) DIBAL-H, CH2Cl2, 0 ℃; (2) DMP, CH2Cl2, 0 ℃, 74% for 2 steps. (h) (1) SmI2, toluene, 0 ℃, 55%; (2) DMP, NaHCO3, CH2Cl2, 0~23 ℃, 86%. (i) (1) LiHDMS, TMSCl, THF, 0 ℃; (2) Eschenmoser salt, DMF, 50 ℃; (3) MeI/ether (V:V＝1:5); then CH2Cl2, saturated aqueous K2CO3, 36, 47% (3 steps), 37, 40% (3 steps). (j) LiHDMS, TMSCl, 66%. (k) (1) m-CPBA, CH2Cl2, 0 ℃; (2) p-TsOH•H2O, MeOH, 0 ℃, 82% for 2 steps. (l) TBAF, 23 ℃, 90%. 39a:39b＝1.5:1 in MeOH-d4. (m) (1) p-TsOH•H2O, 2, 2-dimethoxypropane, 23 ℃, 90%; (2) DMP, NaHCO3, CH2Cl2, 23 ℃, 85%. (n) (1) TMSOTf, Et3N, 60 ℃; (2) Pd(OAc)2, CH3CN, 23 ℃; (3) HCl, THF/H2O (V:V＝1:1), 23 ℃, 54% overall. (o) DMP, NaHCO3, CH2Cl2, 23 ℃, 67%.

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    图式 4  (±)-eriocalyxin B, (±)-neolaxiflorin L和(±)-xerophilusin I的全合成

    Scheme 4  Syntheses of (±)-eriocalyxin B, (±)-neolaxiflorin L and (±)-xerophilusin I

    Reagents and conditions: (a) PCC, CH2Cl2; then 43, NaI, DBU, THF, then 1 mol/L HCl, 23 ℃, E only, 67% for 2 steps, decagram scales. (b) (1) TIPSOTf, Et3N, then 45, toluene, reflux, exo:endo＝5:1. (c) NaBH4, THF/H2O, 58% for 2 steps in one-pot from 44. (d) (1) TBSOTf, Et3N; (2) DDQ, 80% for 2 steps, decagram scales. (e) Me2AlCl, LiBr, CH2Cl2, 23 ℃, 65%, decagram scales. (f) NaBH4, then MsCl, Et3N, 80%, decagram scales. (g) (1) TMSCl, NaI; then LiBHEt3. (2) MeLi, air, then thiourea, 57% for 2 steps, decagram scales. (h) Dess-Martin periodinate, then TBAF, 88%, decagram scales. (i) (1) SeO2, TBHP, 92%, decagram scales; (2) LAH, THF, 89%, decagram scales. (j) IBX, DMSO:THF (V:V＝1:1), 80% decagram scales. (k) Jones reagent, 92%, gram scales. (l) TMSCl, NaI, HMDS, then Pd(OAc)2, 79% for 2 steps.

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    图式 5  梁广鑫课题组对trichorabdal A和maoecrystal Z的全合成

    Scheme 5  Liang's syntheses of trichorabdal A and maoecrystal Z

    Reagents and conditions: (a) n-BuLi, THF, 15 ℃, then 55; TBAF, －50 ℃, 83%. (b) AIBN, Bu3SnH, toluene, 100 ℃, 70%. (c) LiAlH4, THF, 0~23 ℃, 89%. (d) Pb(OAc)4, AcOH, 0 ℃. (e) 60, NIS, CH2Cl2, －50~－20 ℃, 69% for 2 steps. (f) PhSH, Et3N, toluene, －50 ℃. (g) AIBN, Bu3SnH, 100 ℃, 89%. (h) (1) CrO3, H2SO4; (2) LiHMDS, TBSOTf, THF, －50 ℃, then LAH, 0 ℃, 61% for 2 steps. (i) (1) DMSO, (COCl)2, －78 ℃, then Et3N, 81%. (2) 65, t-BuOK, THF, 82%. (j) (1) HCl in MeOH, acetone, 76%; (2) AIBN, Bu3SnH, toluene, 100 ℃, 87%. (k) SmI2, Et3N, THF, 23 ℃. (l) (1) NaBH4, MeOH. (2) DMSO, (COCl)2, －78 ℃, then Et3N, 49% from 67. (m) (1) MeONa, MeOH; (2) SmI2, MeOH, －50 ℃, 70%. (n) BzCl, DMAP, Et3N, CH2Cl2, then TBSOTf, 79%. (o) MoO5•Py•HMPA, NaHMDS, THF, 77%. (p) H5IO6. (q) (1) LAH; (2) PCC, silica gel, CH2Cl2, 0~23 ℃, 34% for 3 steps. (r) (1) TBAF; (2) Ac2O, 72% for 2 steps; (3) SeO2, t-BuOOH; (4) MeONa, MeOH, 39%, for 2 steps. (s) (1) TBAF; (2) TMSCl, 85% for 2 steps; (3) SeO2, t-BuOOH; (4) DMP, NaHCO3, then HCl (aq.) for 2 steps.

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    图式 6  南发俊课题组对rubescensin S的合成

    Scheme 6  Nan's synthesis of rubescensin S

    Reagents and conditions: (a) O3, CH2Cl2/MeOH, 5 ℃, then Me2S, 23 ℃, 85%. (b) 30% H2O2, 10% NaOH/EtOH, 0 ℃, quant. (c) CH3ONHCH3•HCl, DIEA, COMU, DMF, 23 ℃, 62%. (d) (1) TMSCl, THF; (2) 3 mol/L MeMgBr, －78~23 ℃, 1 mol/L HCl, 52% for 2 steps. (e) 10% NaOH, MeOH, 23 ℃, quant.

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    图式 7  杨震/龚建贤课题组对(－)-maoecrystal V的全合成

    Scheme 7  Yang and Gong's total synthesis of (－)-maoecrystal V

    Reagents and conditions: (a) (1) NaBH4, MeOH, 23 ℃, 77%; (2) MsCl, Et3N, CH2Cl2, 96%. (b) (1) DBU, CH2Cl2, 23 ℃, 80%; (2) LiAlH4, THF, 23 ℃, 95%. (c) (－)-DIPET, Ti(OiPr)4, TBHP, －30 ℃, 92% (99% ee). (d) DMP, CH2Cl2, 23 ℃, 92%. (e) n-BuLi, Et2O, 90% (dr＝1.8:1). (f) Et2AlCl, 4 Å MS, THF, 40 ℃. (g) LiAlH4, THF, －78~23 ℃, 50% from 85, 87% ee. (h) pyridine, CH2Cl2, (Cl3CO)2CO, 85%. (i) (1) MOMCl, NaOH, TBAI, THF, 23 ℃; (2) K2CO3, MeOH, 92% for 2 steps. (j) (1) 2-(diethoxyphosphoryl)acetic acid, EDCI, DMAP, CH2Cl2, 23 ℃, 82%; (2) TsN3, DBU, 81%. (k) Rh2(OAc)4, PhH, 60%. (l) (1) t-BuOK, (HCHO)n, THF, 95%; (2) TFA, CH2Cl2, 90%. (m) Pb(OAc)4, AcOH, 0 ℃, then toluene, 145 ℃, 40%. (n) (1) NBS, (PhCO2)2, CCl4, reflux, 83%; (2) Bu3SnH, TEMPO, PhH, reflux, 80%. (o) (1) Zn, AcOH, THF, H2O, 70 ℃, 80%; (2) SmI2, THF, MeOH, 23 ℃, 60%. (p) Lindlar cat., MeOH, THF, 23 ℃, 90%. (q) DMP, CH2Cl2, 23 ℃, 78%. (r) DBU, toluene, 100 ℃, 55% (95% brsm).

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    图式 8  Baran课题组对(－)-maoecrystal V的不对称全合成

    Scheme 8  Baran's asymmetric synthesis of (－)-maoecrystal V

    Reagents and conditions: (a) (1) CuI•0.75DMS, 99, 100, TMSCH2C(MgBr)CH2, toluene/THF, －78 ℃, 80%, 99% ee. (b) LiTMP, THF, －78 ℃, then Davis oxaziridine, THF, DMPU, －78 ℃, then Ac2O, －78~0 ℃, 64%. (c) EtAlCl2, toluene, 0 ℃, 77%. (d) (1) NaH, Bu4NI, Me2SO4, DMF, 23 ℃, then aq. LiOH, 23 ℃. (2) Py•SO3, Et3N, DMSO, CH2Cl2, 0~23 ℃, 81 % for 2 steps. (e) i-PrMgCl•LiCl, 105, toluene, －78~0 ℃. (f) aq. TsOH, 0~85 ℃, 45% from 104. (g) NaHMDS, LaCl3•LiCl, THF, DMPU, CH2O(g), －45 ℃, 84%, 2:1 dr. (h) TFA, HC(OMe)3, MeOH, 60 ℃. (i) Zn(OTf)2, LiBH4, CH2Cl2, 23 ℃, 83% from 108, 3:1 dr. (j) TsOH, H2O, THF, 23 ℃, then DNBCl, DMAP, E3N, 23 ℃, 86%. (k) MsOH, HC(OMe)3, MeOH, 65 ℃. (I) ZnI2, TMSCN, 23 ℃, then aq. LiOH, then aq. HCl, 65 ℃, 82% from 111. (m) DMDO, acetone, 23 ℃. (n) InI3, MgI2, MeCN, 23 ℃, then DMP, 23 ℃. (o) aq. oxone, Bu4NHSO4, pH＝7.4 buffer, 23 ℃, 76% overall.

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    图式 9  刘波课题组对S-trans-12E, 14-labdadien-20, 8β-olide的不对称合成

    Scheme 9  Liu's synthesis of S-trans-12E, 14-labdadien-20, 8β-olide

    Reagents and conditions: (a) (1) LAH, THF, 0 ℃; (2) Ac2O, pyridine, DMAP, CH2Cl2, 0 ℃, quant. for 2 steps. (b) SOCl2, pyridine, CH2Cl2, －78 ℃. (c) K2OsO4•H2O, NMO, then NaIO4, acetone/H2O, 23 ℃, 62% for 2 steps. (d) (1) MeLi, THF, －78 ℃; (2) Ac2O, Py, DMAP, 83% for 2 steps. (e) NOCl, Py, －40 ℃. (f) 450 W Hg lamp, acetone, 23 ℃, 43% from 120. (g) (1) Jones reagent, acetone, 0 ℃, 69%; (2) K2CO3, MeOH, 23 ℃, 95%. (h) (1) IBX, ethyl acetate, 80 ℃, 98%; (2) Ph3P＝CH2, THF, 0 ℃, 83%. (i) 125, 2nd Grubbs cat., CH2Cl2, reflux, 73%. (n) Ph3P＝CH2, THF, 0 ℃, 91%.

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    图式 10  普诺•白玛丹增课题组对scopariusin A和isoscoparin N的合成

    Scheme 10  Puno's synthesis of scopariusin A and isoscoparin N

    Reagents and conditions: (a) BF3•Et2O, CH2Cl2, －78~－30 ℃, 70%. (b) NaOH, MeOH, 75 ℃, 95%. (c) K2CO3, MeI, 23 ℃, 95%. (d) PTSA, toluene, 85 ℃, 75%. (e) KOH, MeI, 23 ℃, 85%.

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    图式 11  刘波课题组对二萜二聚体hispidanin A的不对称全合成

    Scheme 11  Liu's asymmetric total synthesis of dimeric diterpenoid hispidanin A

    Reagents and conditions: (a) (1) n-BuLi, HCO2Et, BF3•OEt2, －78 ℃; (2) TBSCl, imidazole, DMAP, CH2Cl2, 23 ℃, 47% from 130. (b) Au(PPH3)Cl, THF/EtOH, 91%. (c) (1) LDA, HCO2Et, THF, －78~23 ℃, 68%; (2) TsCl, NMI, LiOH, toluene, 77%. (d) 134, FeCl3, THF, 0 ℃, 78%. (e) HBr3•Py, －78 ℃, CH2Cl2/MeOH, 84%; (2) ClCH2CO2H, 23 ℃, CH2Cl2, 54% for 2 steps. (f) (1) Fe(acac)3, PhSiH3, EtOH/glycol, 60 ℃; (2) Py•HF, MeCN, 23 ℃, 45% for 2 steps. (g) (1) PhOC(S)Cl, pyridine, DMAP, CH2Cl2, 0 ℃, 81%; (2) AIBN, n-Bu3SnH, toluene, 110 ℃, 85%. (h) (1) DIBAL-H, CH2Cl2, －78 ℃, 89%; (2) MsCl, Et3N, 0 ℃, toluene, 81%. (i) K2OsO4•2H2O, NMO, NaIO4, Me2CO/H2O, 23 ℃, 82%; (2) DBU, toluene, 81 ℃, Me2CO, quant. (j) (1) 141, LiHMDS, CuI, THF, －90 ℃, 65%; (2) pyridine, 110 ℃, 91%. (k) MeLi, THF, －78 ℃, 96%. (l) (1) CrO3, HOAc, 23 ℃, 86%; (2) LiOH, THF, 70 ℃, 91%; (3) 145, CCl4/THF, 0 ℃, 47% (68% brsm). (m) (1) MOMCl, i-Pr2NEt, CH2Cl2, 0 ℃, quant.; (2) PdCl2(PhCN)2, CuI, Ph3As, 147, NMP, 120 ℃, 75% for 2 steps. (n) (1) Amberlyst-15, 80 ℃, THF/MeOH, 83%; (2) K2CO3, MeOH. (o) 143, toluene, 23 ℃, 81%, 10:1 dr. (p) (1) NaBH4, MeOH, －78~－65 ℃, 96%; (2) MgClO4, Ac2O, 75%.

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    图式 12  杨震/龚建贤课题组对二萜二聚体hispidanin A的不对称全合成

    Scheme 12  Yang/Gong's asymmetric total synthesis of dimeric diterpenoid hispidanin A

    Reagents and conditions: (a) t-BuOK, t-BuOH, reflux, 1 h, then 152, 23 ℃, 67%. (b) PhSeBr, LiHMDS, THF, －78 ℃, then, H2O2, CH2Cl2, 0 ℃, then TFA, 46%. (c) (1) NBS, CaCO3, dioxane, visible light, 75%; (2) PtO2, H2, MeOH, 23 ℃; (3) Ac2O/pyridine (V:V＝1:1), 23 ℃, 86% for 2 steps. (d) LDA, THF, －78 ℃, PhSeBr, then H2O2, CH2Cl2, 0 ℃, 72%. (e) H2SO4, HCO2H, 23 ℃, 97%. (f) (1) LiAlH4, THF, 0 ℃; (2) TBSCl, imidazole, DMAP, CH2Cl2, 0~23 ℃, 96% for 2 steps. (g) (1) PhI(OAc)2, I2, cyclohexane, hν (250 W), 54%; (2) TBAF, THF, 23 ℃; (3) Ac2O, Et3N, DMAP, CH2Cl2, 0~23 ℃, 89% for 2 steps. (h) RuCl3•3H2O, NaIO4, MeCN/CCl4/pH 7 phosphate buffer (V:V:V＝1:1:1), 23 ℃, 96%. (i) (1) K2CO3, MeOH, 40 ℃; (2) DMP NaHCO3, 23 ℃, 86% for 2 steps. (j) (1) 162, toluene, 120 ℃; (2) MePPh3Br, t-BuOK, THF, 0~23 ℃, 70% for 2 steps. (h) Er(fod)3, neat, 120 ℃, 64%, dr 2:1.

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    图式 13  普诺•白玛丹增课题组对scopariusicide A的不对称合成

    Scheme 13  Puno's asymmetric synthesis of scopariusicide A

    Reagents and conditions: (a) EDC, DMAP, CH2Cl2, 23 ℃, 98%. (b) 166, 60 W mercury lamps, MeCN/Me2CO (V:V＝5:1), 23 ℃, 98%, 167a:167b:167c＝5:2:0.2. (c) 1 mol/L LiOH/MeCN (V:V＝1:1), 23 ℃, 95%. (d) 2-aminothioanisole, EDC, CH2Cl2, 23 ℃, 95%. (e) Pd(OAc)2, p-methoxy-iodobenzene, AgOAc, PhMe, 115 ℃, 82%. (f) NaOH, EtOH, 100 ℃, 85%. (g) 172, DCC, DMAP, CH2Cl2, 0~23 ℃, 85%.

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    图式 14  杨震课题组对(±)-schindilactone A的全合成

    Scheme 14  Yang's total synthesis of (±)-schindilactone A

    Reagents and conditions: (a) Et2AlCl, CH2Cl2, 0 ℃, 65%. (b) (1) MeMgCl, 23 ℃, 78%; (2) KHMDS, O2, P(OMe)3, 75%; (3) TESOTf, 2, 6-lutidine, 23 ℃, 95%. (c) (1) CHBr3, t-BuOH, 23 ℃; (2) AgClO4•H2O, 23 ℃, 82% for 2 steps. (d) PdCl2/[P(o-tol)3]2, CuF2, 178, 85%. (e) (1) tBu-3-enylmagnesium bromide, THF, 0 ℃, 88%; (2) KHMDS, THF, －78 ℃, then MoOPH, －78 ℃, 62%; (3) BnOC(＝NH)CCl3, Et2O, TfOH (cat.), 65%; (4) vinylmagnesium bromide, THF, 0 ℃, 77%. (f) Grubbs Ⅱ catalyst, MgBr2, CH2Cl2, 30 ℃, 65%. (g) KHMDS, but-2-ynoic pivalic anhydride, toluene, 0 ℃, 78%. (h) [Co2(CO)8], TMTU, PhH, 70 ℃, 74%. (i) (1) MeONa, MeOH, 23 ℃; (2) TMS-imidazole, CH2Cl2, 23 ℃, 91% for 2 steps. (j) (1) KHMDS, THF, －78 ℃, then MeI, －78 ℃, 88%; (2) DIBAL, CH2Cl2, －78 ℃; (3) DMP, NaHCO3, CH2Cl2, 23 ℃, 70% for 2 steps. (k) (1) Vinylmagnesium bromide, THF, －78 ℃, 88%; (2) TBAF, AcOH, THF, 23 ℃, 93%; (3) LiAlH2(OMe)2, THF, －78 ℃, 60%. (l) 187, Pd(OAc)2, CuCl2, CO, THF, 70 ℃, 78%. (m) (1) LiHMDS, THF, －78 ℃, then MeI, 80%; (2) lithium 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidin-1-ide, THF, －78 ℃, then NH4Cl aq., 76%; (n) Ac2O, Sc(OTf)3, CH3CN, 23 ℃, 92%. (o) (1) Pd(OH)2, H2, EtOAc, 23 ℃, 90%; (2) LiHMDS, THF, －78~0 ℃; (3) DMP, NaHCO3, CH2Cl2, 23 ℃, 60% for 2 steps.

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    图式 15  杨震课题组对propindilactone G的全合成

    Scheme 15  Yang's total synthesis of propindilactone G

    Reagents and conditions: (a) (1) Hayashi ligand L1, TFA, toluene, －10 ℃, 88%, 98% ee; (2) AlMe3, MeMgBr, CH2Cl2, －78 ℃, 80%; (3) DMP, NaHCO3, CH2Cl2, 23 ℃, 93%. (b) (1) MeMgCl, THF, －78~－25 ℃, 84%; (2) KHMDS, THF, －78~0 ℃ followed by P(OMe)3, O2, 0 ℃, 90%; then TESCl, THF, 90%. (c) (1) KOt-Bu, CHBr3, petroleum ether, －20 ℃; (2) AgClO4•H2O, acetone, 23 ℃, 57% for 2 steps. (d) (1) ethynyltrimethylsilane, DIPA, Pd(PPh3)2Cl2, CuI, THF, 23 ℃, 88%; (2) (3-methylbut-3-en-1-yl)magnesium bromide, CeCl3, THF, 0 ℃, 81%. (e) (1) Co2(CO)8, Celite, toluene, reflux, 67%; (2) AgF, THF, MeOH, H2O, 80 ℃, 85%. (f) Pd(OH)2/C, H2, CH2Cl2, 23 ℃, 98%; (2) m-CPBA, CH2Cl2, 23 ℃, 73%, brsm. (g) (1) Ac2O, Et3N, CH2Cl2, 0 ℃, 91%; (2) LiHMDS, THF, －78~－40 ℃, 84%, brsm. (h) (1) Martin's sulfuran, CH2Cl2, 23 ℃, 83%; (2) Pd2dba3•CHCl3, n-Bu3P, HCOOH, DIPEA, dioxane, 45 ℃, 56% for 199a, 22% for 199b. (i) DBU, toluene, reflux, 41%. (j) TIPSOTf, Et3N, CH2Cl2, 0~23 ℃; then enolsilane 200, CAN, DTBP, CH3CN, －50~－30 ℃, 92%, dr 2.0:2.0:1.1:1.0. (k) 18-crown-6, KHMDS, HWE reagent 202, THF, －78 ℃, 60% for a mixture of epimer at C-20, dr 1.5:1. (l) OsO4, NMO, THF/H2O (V:V＝1:1), 4 ℃, ca. 81%.

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    图式 16  李昂课题组对rubriflordilactone A的全合成

    Scheme 16  Li's total synthesis of rubriflordilactone A

    Reagents and conditions: (a) Cu(OTf)2, L2, 4Å MS, CH2Cl2, 0 ℃, 80%, 76% ee. (b) (1) EtSH, BuLi, THF, 0 ℃, 96%; (2) Pd2(dba)3, S-Phos, MeZnI, NMP/THF (V:V＝1.5:1), 65 ℃, 80%. (c) (1) MeMgCl, THF, －40 ℃, then －20 ℃, 83%; (2) KHMDS, THF, －78 ℃; then P(OMe)3, O2, －78 ℃, 83%; (3) TESOTf, 2, 6-lutidine, CH2Cl2, 0 ℃, 94%; (4) CHBr3, t-BuOK, petroleum ether, －20 ℃; (5) AgClO4•H2O, CaCO3, acetone, 30 ℃, 66% for 2 steps; 177 was recrystallized with EtOAc/petroleum ether (V:V＝1:6), 73%, > 99% ee. (d) Pd/C, H2 (101 kPa), MeOH/EtOAc (V:V＝1:1), 23 ℃, 97%; (2) LiHMDS, PhNTf2, THF, －25 ℃, 89%. (e) (1) Sc(OTf)3, Ac2O, CH3CN, 96%; (2) LiHMDS, THF, 0 ℃, 93%; (3) Et3SiH, BF3•OEt2, 35 ℃, 65% (29% SM). (f) Pd(PPh3)4, Me3SnSnMe3, LiCl, THF, 60 ℃, 75%. (g) (1) 211, BH3•THF, THF, 0 ℃, 82%, > 99% ee; (2) Pd(PPh3)2Cl2, CuI, TMS-acetylene, toluene, 50 ℃, 99%. (h) 2-nitrophenol, EtC(OMe)3, 100 ℃, 90%, 7.5:1 dr at C-20. (i) aq. LiOH (1.0 mol/L)/THF (V:V＝1:1), 60 ℃, 93%. (j) NIS, NaHCO3, CH3CN, 23 ℃, 52%. (k) (1) 208, Pd(PPh3)4, CuTC, NMP, 96%; (2) O2, DMSO, 145 ℃, 73%. (l) (1) LiAlH(Ot-Bu)3, THF, 5 ℃; (2) DAST, CH2Cl2, 22 ℃, 62% for 2 steps. (m) 217, BF3•OEt2, CH2Cl2, 23 ℃, 66%.

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    图式 17  Anderson课题组对rubriflordilactone A的全合成

    Scheme 17  Anderson's total synthesis of rubriflordilactone A

    Reagents and conditions: (a) n-BuLi, 218, －78 ℃; then 219, －78~－10 ℃, 67%. (b) (1) TBSOTf, 2, 6-lutidine, CH2Cl2, 0~22 ℃, 75%; (2) [Pd(PPh3)4], Et3N, MeCN, 80 ℃, 91%. (c) (1) TBAF, THF, 23 ℃; then H2O2, KHCO3, MeOH, 23 ℃. (2) Et3SiH, ZnCl2, CH2Cl2, 23 ℃, then TBAF, THF, 22 ℃, 51% for 2 steps. (d) n-BuLi, 218, －78 ℃; then 223, －78~－10 ℃, 85%. (e) [CpCo(CO)2], PPh3, PhCl, MW (300 W), 150 ℃, 67%. (f) (1) TBAF, THF, 23 ℃; then H2O2, KHCO3, MeOH, 23 ℃, 84%; (2) Et3SiH, ZnCl2, CH2Cl2, 23 ℃, 77%. (g) (1) TBSCl, imidazole, DMAP, CH2Cl2, 23 ℃, 98%; (2) [CpCo(CO)2], PPh3 PhCl, MW (300 W), 150 ℃, 54%. (h) (1) OsO4, NMO, acetone/H2O (V:V＝3:1), 23 ℃; (2) NaIO4/SiO2, CH2Cl2, 23 ℃, 85% for 2 steps. (i) ZnCl2, SOCl2, CDCl3, 23 ℃. (j) 228, ZnCl2, CH2Cl2, －30~23 ℃, 38%, 33% of C-23 epimer for 2 steps.

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    图式 18  李昂课题组对rubriflordilactone B的全合成

    Scheme 18  Li's total synthesis of rubriflordilactone B

    Reagents and conditions: (a) (1) ZnI2, P(OEt)3, 140 ℃, 94%; (2) O3, Me2S, －78 ℃, then K2CO3 aq., 55 ℃, 54%. (b) (1) LDA, 232, －78 ℃, 76%; (2) L-selectride, －78 ℃, 65%; (3) TMSCN, AlEt3; 80 ℃, then aq. NaOH, 84%. (c) (1) Co(acac)2, PhSiH3, O2, 86%; (2) aq. NaOH, 80 ℃, 88%. (d) (1) Ph3P＝CH2, 91%; (2) KHMDS, Davis oxaziridine, then TESOTf, 69%; (3) O3, 96%; (4) LiHMDS, PhNTf2, 89%; (5) Sc(OTf)3, Ac2O, 96%. (e) (1) LiHMDS; (2) Et3SiH, BF2•OEt2, 60% for 2 steps. (f) (1) NBS, Benzoyl peroxide, 90%; (2) NaBH4, ArSeCN; (3) aq. H2O2, pyridine, 50% for 2 steps. (g) (1) I2, K2CO3, DMAP; (2) NaBH4, CeCl3•7H2O, 87% for 2 steps; (3) CuI, Et3N, Pd(PPh3)2Cl2, (trimethylsilyl)acetylene, 93%. (h) o-NO2C6H4OH, EtC(OMe)3, 180 ℃, 83%. (i) TBAF, 69% of 240, 22% of 241. (j) LiTMP, 87%. (k) (1) DIBAL-H, 99%; (2) DBU, LiCl, 29% of 243, 22% of C-23 epimoer 244. (l) TBS-OTf, Et3N, then TBAF, AcOH, 36%. (m) Pd(PPh3)4, CuI, LiCl, i-Pr2NEt, 89%. (n) H2, Lindlar cat., 60%. (o) 80 ℃; DDQ, 87%. (p) (3-AmO)Si-Me2H, 87%. (q) (1) 135 ℃; DDQ; (2) AgF, 73% for 2 steps.

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    图式 19  汤平平课题组对schilancitrilactones B和C的全合成

    Scheme 19  Tang's total synthesis of schilancitrilactones B and C

    Reagents and conditions: (a) (1) TPP, O2, hν, CCl4, －10 ℃, then thiourea, MeOH; (2) BzCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2, 23 ℃, 73% for 2 steps. (b) [Pd(allyl)Cl]2, L3, K2CO3, MeOH, THF, 0 ℃; then DIPEA, 55 ℃, 70%. (c) (1) NaH, CH3I, DMF, 0 ℃, 90%, dr(C-13)＝4:1; (2) NaBr, DMF, 180 ℃, 88%, dr(C-13)＝1:1; (3) LDA, BrCH2CO2Bu-t, THF, －78 ℃; (4) TFA, CH2Cl2, 0~23 ℃, 93% for 2 steps. (d) EtMgBr, THF/Et2O (V:V＝1:1), －78~23 ℃, 80%. (e) (1) O3, CH2Cl2/MeOH (V:V＝1:1), －78 ℃, then Me2S, －78~23 ℃; (2) (Bn2NH2)- (OCOCF3), toluene, 63 ℃, 80% for 2 steps. (f) PPh3CHCO2Bu-t, toluene, 23 ℃, 54%. (g) (1) TFA, CH2Cl2, 0 ℃; (2) Br2, TFA, CDCl3/CCl4 (V:V＝1:1), 23 ℃; (3) Et3N, DMF, 0~23 ℃, 76% for 3 steps; (4) [Pd(allyl)Cl]2, (Bu3Sn)2, LiCl, 1, 4-dioxane, 23 ℃, 49%. (h) (1) 30% H2O2, NaOH (aq.), MeOH, 0 ℃; (2) H2SO4, THF/H2O (V:V＝5:1), reflux; (3) NaIO4, i-PrOH/H2O (V:V＝1:1), 0~23 ℃; (4) I2, KI, NaHCO3, CH2Cl2/H2O (V:V＝1:3), 0 ℃, 51% for 4 steps. (i) (1) NaBH4, MeOH, 0 ℃, 85%; (2) AIBN, Bu3SnH, toluene, 100 ℃, 90%; (3) PPh3, I2, imidazole, 0~23 ℃, THF, 84%. (j) (1) LDA, THF, －78 ℃, then 256, 86%, dr(C-19)＝17:1; (2) CuCl2, EDC, toluene, 80 ℃, 83%. (k) CuI, Zn, Py/H2O (V:V＝1:4), ultrasound, 23 ℃, 55%, 4% for C-10 epimer; (2) mCPBA, NaHCO3, CH2Cl2, －15 ℃, 51%. (l) (1) NaOMe, MeOH, 23 ℃; then NiCl2•6H2O, NaBH4, MeOH/THF (V:V＝1:5), －15 ℃, 73%; (m) (1) ICl, THF, 23 ℃, 63%, dr(C-20)＝1.5:1; (2) 261, AIBN, Bu3SnH, toluene, 4 Å MS, 100 ℃, 9% for schilancitrilactone B, 36% for schilancitrilactone C. TPP＝5, 10, 15, 20-tetraphenyl-21H, 23H-porphine

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    图式 20  汤平平课题组对schilancidilactones A-B, schilancitrilactone A的全合成

    Scheme 20  Tang's total syntheses of schilancitrilactones A and B, and schilancitrilactone A

    Reagents and conditions: (a) (1) LDA, THF, －78 ℃, P(OMe)3, O2, 77%; (2) VO(acac)2, TBHP, CH2Cl2, 23 ℃, 97%. (b) (1) MeMgBr, THF, 0 ℃; (2) PDC, CH2Cl2, 23 ℃, 48% for 2 steps. (c) SmI2, THF, －78 ℃, 60%. (d) Py•HBr3, THF, 23 ℃, 81%, dr 7:1 at C-20. (e) 262, Ni(cod)2, dppm, 1, 4-dioxane, 60 ℃, 36% for schilancidilactone A (20S), 7% for schilancidilactone B (20R). (f) (1) LDA, THF, －78 ℃, then 256, 88% yield, dr(C-19)＝9:1; (2) CuCl2, EDC, toluene, 80 ℃, 93%; (g) (1) CuI, Zn, pyridine/H2O, ultrasound, 56%, dr 7:1 at C-10; (2) LDA, THF, －78 ℃, P(OMe)3, O2, 64%, dr 2.7:1 at C-10; (3) Ac2O, Et3N, CH2Cl2, 93%. (h) (1) LDA, THF, －78 ℃, 82%; (2) Martin's sulfurane, CH2Cl2, 75%; (3) L-selectride, THF, －78 ℃, 87%. (i) (1) Co(acac)2, PhSiH3, O2, 1, 4-dioxane, 45% for 275, dr 1.3:1 at C-9; (2) Py•HBr3, THF, 23 ℃, 75%, dr 2:1 at C-20. (j) 261, Ni(cod)2, dppm, 1, 4-dioxane, 60 ℃, 10% for schilancitrilactone A, 40% for C-20-epimer.

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  • 发布日期:  2018-09-01
  • 收稿日期:  2018-06-01
  • 修回日期:  2018-08-09
  • 网络出版日期:  2018-09-14
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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