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手性传感器研究进展

熊斐 ,  李莉

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引用本文: 熊斐, 李莉. 手性传感器研究进展[J]. 有机化学, 2018, 38(11): 2927-2936. doi: 10.6023/cjoc201805042 shu
Citation:  Xiong Fei, Li Li. Advances in Development of Chiral Sensors[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2018, 38(11): 2927-2936. doi: 10.6023/cjoc201805042 shu

手性传感器研究进展

  • 中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所 活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室 北京 100050

    • 通讯作者: 李莉, annaleelin@imm.ac.cn
  • 基金项目:

    中国医学科学院医学与健康科技创新工程（No.2016-I2M-3-009）资助项目

摘要: 手性化合物在不对称合成、生物学和医药学等领域发挥着重要作用，建立快速、灵敏、高选择性的手性分析方法意义重大.手性传感器因其在确定对映体的绝对构型及对映体过量值中具有简单、快速、灵敏和实时等优点，备受研究者的青睐.聚焦于荧光传感器、圆二色谱传感器、紫外-可见传感器、核磁传感器和质谱传感器，主要介绍了各种传感器的特点及原理，综述了近年来它们在手性识别中的应用，并展望了手性传感器的发展前景.

English

  • 手性是自然界的基本属性之一, 手性分子广泛存在于自然界和生命体.宏观世界中, 贝壳的螺旋结构、植物卷须等都具有手性.除甘氨酸外, 其它19种天然氨基酸均为L型, 而多糖和核酸的单糖是D型糖.

    手性识别是将对映异构体置于非对称(手性)的环境中, 促使它们显示不同的理化性质或功能, 从而区分这一对对映体.手性药物的不同对映体在体内的分布、药代、药效和毒理性质可能存在显著差异, 这是由于机体是一个手性环境所致.手性识别对于医药学、化学和生物学研究都具有重要的理论和应用价值[1, 2].

    色谱法常用于手性分析, 主要有使用手性固定相或流动相的高效液相色谱、气相色谱、超临界流体色谱、毛细管电泳[3~6]等.它们被广泛用于手性化合物的分析与制备, 但大多需要繁琐的样品前处理、较长的耗时、较高的成本[7, 8].随着不对称合成、手性药物等领域的快速发展, 迫切需要建立准确、灵敏、高通量的手性分析方法, 以便快速提供手性化合物的立体结构和对映体过量(enantiomeric excess, ee)值的信息.

    近年来发展起来的手性传感器方法可弥补手性色谱法的不足, 具有样品用量小、灵敏、快速等优点, 在不对称反应过程控制、手性催化剂或助剂的筛选、疾病诊断等方面有着广阔的应用前景[9~11].手性传感器可分为电化学类和化学类, 前者是通过与手性底物选择性键合, 引起电位、电流、电阻等电信号的变化, 从而实现手性识别.电化学传感器操作简便, 仪器易于微型化, 已有文献综述了近期的研究概况[12, 13], 在此不再赘述.本文将聚焦于化学类手性传感器.

    1.   概述

    手性传感器具有识别手性、放大手性和实时传感的典型特征.它是将手性识别和实时传感相结合的化学系统(手性或非手性的单分子或多分子化学体系), 至少包含一个手性识别位点和一个信号基团[14].手性传感器与一对对映体相互作用, 将对映体分子空间结构上的差异放大, 并转化为宏观上明显不同的信号(可被定性或定量测定)(图 1), 从而达到测定手性化合物的绝对构型或ee值的目的[9].传感器与手性底物之间的作用力一般是金属配位键、共价键、氢键、疏水作用、静电力或空间排斥力等.手性传感器可放大底物手性的原因是手性识别过程中, 与底物形成一对新的对映体或非对映体, 产生了可被检测的具有明显差异的信号.这些信号可被各种类型的检测器捕获而呈现出明显的差异, 达到实时传感的目的.

    图 1

    图 1.  手性传感器识别一对对映体的图示
    Figure 1.  Schematic illustration of chiral recognition using a sensor
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    根据实时传感所用主要检测器的不同, 可将手性传感器主要分为荧光(fluorescence, FL)传感器、圆二色谱(circular dichroism, CD)传感器、紫外-可见(UV-Vis)传感器、核磁(NMR)传感器和质谱(MS)传感器(表 1).

    表 1

    表 1  各类传感器的传感机理与特点
    Table 1.  Sensing mechanism and characteristics of various sensors
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    传感器类型 传感机理 特点
    荧光传感器 形成非对映异构体引起荧光增强、淬灭或发射波长的改变 灵敏度高
    圆二色谱传感器 形成对映体或非对映体产生完全相反或有明显差异的CD信号 可直接识别对映体
    紫外-可见传感器 形成非对映异构体引起紫外吸收波长的改变 快速直观, 甚至可通过“裸眼”辨别对映体; 一般用于绝对构型的定性分析, 常用作快速检测的辅助方法
    核磁传感器 形成非对映异构体或将手性底物置于手性环境中, 使NMR谱显示出不同的化学位移 成本较高, 且需要特定的谱图库进行比对
    质谱传感器 转化成非对映体, 表现不同的解离行为, 引起质谱图差异 需要使用光学纯的手性选择剂, 并且分析成本较高

    2.   荧光传感器

    手性荧光(FL)传感器是一种能识别手性分子对映体, 并通过荧光信号差异表现出来的材料、分子或者体系[9].荧光信号的差异主要表现为荧光的增强、淬灭或发射波长的改变[14~16].荧光传感器与一对对映体可以通过氢键、π-π相互作用、静电作用、金属配位作用、共价键以及立体效应等作用形成不同的配合物, 通过光致电子转移(photoinduced electron transfer, PET)、积聚发光(aggregation-induced emission, AIE)、单体激基缔合物形成(monomer-excimer formation, MET)等机制使荧光信号发生改变, 从而实现手性识别[17].

    荧光传感器具有灵敏度高、分析速度快、可实时分析等优点, 被广泛用于手性识别等应用研究[18~22].近年来研究的FL传感器主要有联二萘酚类(BINOL)、聚合物类、大环类和一些其他荧光传感器, 其底物包括手性胺、氨基醇、氨基酸及其衍生物、羧酸以及酰胺等.

    2.1   联二萘酚类荧光传感器

    联二萘酚类传感器(表 2)含有C2手性轴, 量子产率较高, 是手性荧光传感器中的研究热点.其作用底物主要是手性邻二胺、氨基醇和氨基酸等化合物.

    表 2

    表 2  联二萘酚类荧光传感器
    Table 2.  Bionaphthol fluorescence sensors
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    传感器结构 手性底物 激发波长(λex)/nm 发射波长(λem)/nm 参考文献
    邻二胺、氨基醇和氨基酸 320 447, 515 [23]
    邻二胺 343 370, 438 [24]
    胺类化合物 370 427, 525 [25]
    氨基醇和邻二胺 290 420 [26]

    由于手性底物的浓度和对映体组成都可能影响荧光响应强度, 通常需要两种检测器来同时测定浓度和ee值.但Pu[27]发展了具有双荧光响应的传感系统, 仅利用荧光检测器检测两个波长下的荧光信号, 就能同时测定手性底物的浓度和对映体组成.这类传感器系统的特点是与手性底物作用后有两个特征的荧光发射波长, 在其中一个发射波长下的荧光增强是传感器与底物非立体选择性作用的结果, 跟手性底物浓度呈正相关; 而另一波长下的荧光变化则具有高度立体选择性, 由手性底物的绝对构型决定, 可用于测定手性底物的ee值.

    手性联二萘酚衍生物1、水杨醛和Zn2+组成的双荧光响应传感体系能同时测定手性二元胺和氨基醇、氨基酸的浓度和对映体组成[23, 28].手性胺类化合物在Zn2+作用下, 与传感器1发生高立体选择性反应, 引起大于500 nm波长段的荧光响应, 用于测定对映体组成; 而与水杨醛作用后, 底物的一对对映体在447 nm波长处产生了基本相同的荧光增强信号, 可获得反应液的总浓度. Pu等[29]还在传感器1的基础上引入了亲水性聚乙二醇(PEG)基团, 在含Zn2+且pH＝7.4的HEPES缓冲盐中与各种氨基酸相互作用, 产生高立体选择性的荧光响应信号, 可测得氨基酸的对映体组成. 1H NMR和质谱研究表明, 高选择性荧光增强的原因是, 传感器的醛基与手性氨基酸和Zn2+形成亚胺-Zn2+复合物的反应程度不同.

    单分子荧光传感器2可同时测定手性二元胺的浓度和ee值[24].传感器2与(R, R)-1, 2-二氨基环己烷相互作用, 在370和438 nm这两个发射波长处有明显的荧光增强; 但与(S, S)-1, 2-二氨基环己烷相互作用时在370 nm处产生基本相同的荧光增强, 而438 nm处的荧光信号仅为(R, R)-1, 2-二氨基环己烷的1/8.所以通过分析370和438 nm处的荧光信号可得到1, 2-二氨基环己烷的浓度和ee值.

    Pu等[25]还通过合理设计得到了双荧光响应传感器3, 在Zn(OAc)2的存在下传感手性有机胺类.传感器3与手性有机胺类相互作用时, 其2-萘胺基团被底物取代释放后, 引起427 nm波长处的荧光增强.由2-萘胺引起的荧光信号强度由溶液中手性氨基酸的含量决定, 而与底物的手性构型无关, 可测定底物的总浓度.联二萘酚基团与手性底物的结合产物则会引起发射波长525 nm处高对映体选择性的荧光增强, 可用于测定手性底物的对映体组成.通过绘制在这两个发射波长下, 荧光强度随手性底物浓度或ee值变化的标准曲线, 就可以获得手性底物浓度和ee值.这三个联二萘酚传感器都只利用了荧光这一种检测手段, 十分便利地同时测定了手性底物的浓度和ee值, 这无疑有助于手性化合物的快速分析.

    为减少试剂和催化剂等因素的干扰, Pu等[26]还合成了可溶于氟溶剂的手性荧光传感器4, 传感手性氨基醇和邻二胺.在全氟己烷溶液中, 传感器4与(R)-2-氨基丁醇相互作用, 检测到明显增强的荧光信号; 但与(S)-2-氨基丁醇反应只观察到了微弱的荧光响应.传感器4与(R)/(S)-2-氨基丁醇作用形成粒子大小不同的聚合体, 呈现出不同的颜色, 甚至可以通过肉眼辨别.氟溶剂促进了氨基醇与传感器4羰基的亲核加成, 4的反应性和手性识别能力与不溶于氟溶剂的传感器2相比都有明显提高.

    2.2   聚合物类荧光传感器

    聚合物类荧光传感器的结构类型丰富, 手性底物主要是氨基酸类化合物(表 3).这类传感器易于结构修饰, 手性识别能力增强, 从而提高了检测的灵敏度[30].

    表 3

    表 3  聚合物类荧光传感器
    Table 3.  Polymer fluorescence sensors
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    传感器 手性底物 激发波长(λex)/nm 发射波长(λem)/nm 参考文献
    5 邻二胺、氨基醇、氨基酸 355 430, 530 [31]
    6 脯氨酸 350 615 [32]
    7 酸性和碱性氨基酸 480 520 [33]

    Pu等[31]合成了手性联二萘酚多聚物传感器5, 与单体相比, 传感器5对映异构体选择性提高了3倍左右.非手性Eu(III)聚合物传感器6与脯氨酸在水溶液中相互作用导致在615 nm处强烈的圆偏振荧光(circularly polarized luminescence, CPL)[32].聚合物6的各向异性因子(glum)能达到单体分子的15倍左右, 这揭示了由共轭聚合物结构引起的CPL放大效应, 为获得较高glum值的CPL活性聚合物材料提供了一种新策略.

    Xia等[33]报道了包含羧基荧光素和Cu2+的聚丙烯酰胺水凝胶聚合物非手性传感器7, 用于酸性和碱性氨基酸的手性传感.其传感原理是手性氨基酸对映体和Cu2+形成不同pH值的配合物, 引起对pH值敏感的羧基荧光素产生不同的荧光信号, 从而识别出对映体实现快速灵敏的检测.

    2.3   大环类荧光传感器

    大环类传感器的化学结构较为刚性, 对手性分析物的结合效率和选择性识别能力高[17], 多用于识别手性氨基酸和酸性化合物(表 4).

    表 4

    表 4  大环类荧光传感器
    Table 4.  Macrocyclic fluorescence sensors
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    传感器 手性底物 激发波长(λex)/nm 发射波长(λem)/nm 参考文献
    8 酸性化合物, α-氨基酸 365 480 [34]
    9 羧酸化合物 — ＞370 [35]
    10 氨基酸 285 358 [36]

    传感器8通过检测480 nm发射波长处的荧光信号, 可测定手性酸性化合物和α‑氨基酸的绝对构型[34].传感器9与手性羧酸类化合物相互作用, 产生370 nm以上波长处的荧光信号, 从而可以得知手性羧酸类化合物的绝对构型[35].脱氧胆酸类新型大环荧光传感器CDTB (10), 具有多个识别位点, 可进行级联识别, 且传感过程可逆[36].它通过1, 2, 3-苯三唑与Hg2+结合, 形成[CDTB·Hg2+]复合物, 进一步识别手性氨基酸对映体, 呈现出高立体选择性的荧光增强效应.该研究将手性骨架和金属离子相结合, 有助于手性天然产物的识别.

    2.4   其他类荧光传感器

    除以上三种传感器外, 还有一些类型手性荧光传感器(表 5). Pu等[37]首次合成了荧光传感器11, 在Zn2+作用下, 进行在活细胞中手性氨基酸的荧光成像研究, 探究了手性化合物的生物学功能.此外, Heemstra等[38]使用基于DNA的荧光生物传感器12, 同时测定了L-和D-酪氨酰胺的浓度和对映体纯度. Cai等[39]以荧光手性离子液体为传感器13, 测定了芳香族和非芳香族手性氨基醇化合物的浓度和对映体组成.

    表 5

    表 5  其它类荧光传感器
    Table 5.  Other fluorescence sensors
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    传感器 手性底物 激发波长(λex)/nm 发射波长(λem)/nm 参考文献
    11 HeLa细胞中的氨基酸 335 ≈450 [37]
    12 酪氨酰胺 490 (FAM), 524 (HEX) 520 (FAM), 572 (HEX) [38]
    13 芳香或非芳香氨基醇 281 349 [39]
    14 氨基醇 350 440 [40]
    15 细菌肽聚糖中的氨基酸 — — [41]

    Lin等[40]合成了联二萘酚类手性多孔金属有机框架(MOF)传感器14(表 5), 通过氢键作用识别手性氨基酸, 使得主体的荧光信号猝灭.该传感器灵敏度较高, 这是由于手性底物被吸收并集中在MOF通道, 产生了预浓缩效应.同时, 由于MOF空腔的体积限制和联二萘酚基团的刚性构象, 导致传感器14具有很高的对映体选择性.

    Zhang等[41]合成了基于MoS2纳米薄片的多类型阵列传感器15(表 6), 通过与不同的荧光指示剂发生取代反应得到的荧光响应模式可以准确地同时识别出氨基酸的手性和种类.其识别能力强, 获取信息量大, 可获得氨基酸手性、极性、电荷和大小等, 可用于监测细胞壁生物合成过程中细菌肽聚糖中氨基酸的手性和种类的动态变化.传感器15简单、准确、可靠, 在环境安全、微生物生理学、生物医学研究等领域具有广阔的应用前景.

    表 6

    表 6  阵列传感器15的受体单元和相应的荧光指示剂
    Table 6.  Receptor units of the sensor array 15 and corresponding fluorescence indicators
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    受体15 荧光指示剂
    R＝H Rhodamine B
    R＝α-cyclodextrins Butyl fluorescein
    R＝β-cyclodextrins 1-Pyrenebutyric acid
    R＝γ-cyclodextrins Rhodamine B
    R＝cucurbit[6]uril Benzimidazole fluorescein

    3.   圆二色谱传感器

    圆二色谱(CD)传感器与手性底物形成对映体或非对映异构体, 产生完全相反(互为镜像)或有明显差异的CD信号, 测定手性底物的绝对构型和ee值[42~44].研究的手性底物多是手性胺类, 如伯胺、二胺、氨基酸和氨基醇, 还有手性烷烃、羟基酸、环氧化物以及亚砜等. CD传感器的结构类型包括联二萘酚类、含水杨醛单元类、有机金属框架类、分子管道类和双卟啉类等(图 2, 表 7).激子手性圆二色谱(exciton coupled circular dichroism, ECCD)灵敏度高, CD图谱易于分析, 常被用于CD传感器的设计.手性底物与CD传感器之间的相互作用主要有金属络合、静电作用或非共价作用等.

    图 2

    图 2.  双卟啉类圆二色谱传感器16~30的化学结构
    Figure 2.  Chemical structure of bisporphyrin CD sensors 16~30
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    表 7

    表 7  圆二色谱传感器
    Table 7.  CD chiral sensors
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    传感器 手性底物 检测器 Ref.
    16 胺类、邻二胺、氨基酸、
    氨基醇和α-羟基酸    		 UV和CD [45]
    17 邻二胺和氨基醇 UV和CD [46]
    18 氨基醇 CD和FL [47]
    19 胺类、氨基醇和氨基酸 CD和FL [48]
    20 胺类和氨基醇 UV和CD [49]
    21 半胱氨酸 UV和CD [50]
    22 氨基酸, 氨基醇和胺类化合物 CD和FL [51]
    23 氨基酸 CD [52]
    24 氨基醇 CD [53]
    25
    26    		 脂肪族或芳香族环
    氧化合物    		 CD [54]
    27 烷烃和氘代化合物 CD [55]
    28 邻二胺 UV, CD, 1H NMR [56]
    28 伯胺 CD [57]
    29 β-、γ-和δ-羧酸 CD [58]
    30 亚砜化合物 CD [59]

    Wolf等[45~51, 60]进行了多种CD传感器的研究, 手性底物包括胺、二胺、氨基醇、氨基酸和α-羟基酸等.他们所研究的CD传感器具有双光学响应的结构单元, 与手性底物作用后, 可以通过两种仪器联用(CD和紫外或CD和荧光)同时测定手性底物的绝对构型、对映体的组成和总浓度.通过检测立体选择性响应的CD信号确定绝对构型和对映体组成, 底物的总浓度则通过没有立体选择性的UV或荧光信号来获得.

    CD传感器16与手性底物反应后, 诱导联二萘酚产生轴手性, 使得CD信号大大增强.该方法通用性强, 灵敏度高, 可用于手性胺、二胺、氨基醇、氨基酸和α-羟基酸类化合物的手性传感[45].联用CD和UV检测器, 可快速、灵敏、准确地检测手性底物的浓度和对映体组成.钯传感器17也是通过诱导放大手性进行传感, 与手性二胺或氨基醇的络合物表现出特征的UV变化和强CD信号, 可灵敏地测定手性底物的浓度和ee值[46].

    Wolf等[47, 48]合成的含水杨醛单元类传感器18和19通过检测CD和荧光信号的变化, 测定手性有机胺类的浓度和对映体组成.传感器18以水杨醛基团为结合位点, 邻吡啶N—O基团为荧光信号基团, 与手性氨基醇发生快速的缩合反应, 将底物的手性放大转化为轴手性, 产生强CD响应和特征性的荧光变化[47].它与手性底物结合时, 由于空间排斥力最小化以及底物羟基与邻近吡啶N—O基形成的分子内氢键使得点手性转化为轴手性.传感器19通过底物到传感器的手性放大, 产生CD和荧光双光学响应, 可原位同时测定手性胺类、氨基醇和氨基酸的绝对构型、ee值和总浓度[48].

    传感器20本身没有CD响应, 通过与手性胺类或氨基醇类结合形成席夫碱, 产生特征性的蓝移紫外信号和CD信号, 从而可同时测定手性底物浓度、绝对构型和ee值[49].二硝基芳环小分子传感器21实现了在水溶液中对半胱氨酸的特异性快速检测, 所有分析时间仅为15 min[50].产物的诱导CD信号分别出现在370和410 nm处, 用于测定半胱氨酸的绝对构型和ee值; 在紫外光谱中新产生350 nm的吸收带则用于半胱氨酸总浓度的分析.传感器21具有高特异性和高灵敏度, 其他手性氨基酸和硫醇的存在并不会干扰微摩尔浓度半胱氨酸的检测. Wolf等还在模拟体液中进行了应用和可靠性试验.

    Wolf等[51]利用吡哆醛磷酸盐22与手性氨基发生快速的亚胺交换反应, 采用CD和荧光两种检测方法同时测定手性氨基酸、氨基醇和胺类的浓度、绝对构型和ee值.传感器22与底物相结合的亚胺产物产生几乎镜像对称的CD信号, 可提供底物的ee值信息; 并同步释放1-萘胺指示剂, 引起非对映选择性的荧光增强, 荧光变化与底物总浓度密切相关.该传感试验成功测试了19种手性化合物, 实验结果准确性高, 满足高通量筛选的要求.

    自组装的手性MOF型CD传感器23可在水溶液中快速、灵敏地识别微量的未修饰氨基酸[52].它具有类似DNA的右手双螺旋结构, 与氨基酸的作用机制类似于DNA与靶向药物的特定结合.乳化的传感器23在水溶液中会表现出强的CD信号, 但是与天冬氨酸相互作用时, 在280 nm波长处的CD信号呈线性变化, 通过测定CD信号强度来确定手性氨基酸的绝对构型. MOF型传感器23对极性氨基酸的手性识别能力强于非极性氨基酸.研究发现, 在所有检测的氨基酸中, 23对D/L-天冬氨酸的传感灵敏度最高, 对D/L-脯氨酸选择性识别能力最强.

    二羟基苯偶酰24与手性氨基醇在氯仿中反应, 形成的二亚胺产物中两个氨基醇羟基间的分子内氢键导致产物的轴手性, 产生ECCD信号, 从而获得底物的绝对构型和ee值[53].传感器24手性识别能力极强, 可以达到11:1到高于50:1的高对映体选择性. Wang等[54]报道了非手性分子管类CD传感器25, 可在水中识别手性环氧化合物, 同时获得手性底物的绝对构型和ee值信息.环氧化合物通过疏水作用和氢键作用与25键合, 底物的手性转移到分子管上, 在255 nm波长处产生明显的CD信号.这种方法简单、环保(以水作溶剂)、快速(平衡时间仅30 ms), 可用于快速、实时、高通量地监测不对称环氧化反应, 且分子管25可被回收利用.

    由于手性烷烃和手性氘代化合物的化学惰性, 并且缺乏与传感器相互作用的官能团, 难以通过传统的光谱法检测. Maeda等[55]首次利用含2, 2-联二苯酚的聚乙炔26直接对这些手性的化合物进行了手性传感.传感器26在手性底物存在下, 被诱导产生联二苯酚轴手性, 进一步被诱导形成单手螺旋体, 并且可以在除去手性底物后保持轴手性和单手螺旋手性.通过这种独特的手性放大和记忆效应, 传感器26表现出呈完美镜像的诱导CD信号, 可同时获得底物的绝对构型和ee值信息.

    双卟啉类CD传感器27能将1, 2-二氨基环己烷和3-苯基丙烷-1, 2-二胺对映体封装在双卟啉空穴里, 通过双Zn-N配位作用选择性形成三明治型1:1复合物[56].通过UV-Vis、CD和1H NMR光谱和分子模型的辅助分析证实了传感器27对二胺类化合物的手性识别能力.

    Borhan等[57~59]对双卟啉类的CD传感器进行了较多的研究, 手性底物主要包括伯胺、亚砜和β-、γ-、δ-手性羧酸等.这类CD传感器与手性分子作用时, 主客体间空间排斥作用使得底物的手性被诱导放大转化为主体的轴手性, 产生明显的ECCD信号.传感器28利用与手性伯胺相互作用产生的ECCD信号可以确定底物的绝对构型[57]. Borhan等[58]还合成了传感器29, 可获得发色团距手性中心较远的β-、γ-、δ-手性羧酸的绝对构型.他们还应用Zn-MAPOL双卟啉类传感器30直接测定手性亚砜的绝对构型[59].亚砜的氧原子与锌金属中心发生配位, 使得客体的点手性被诱导转化为主体的轴手性, 产生明显的ECCD信号. ECCD信号与硫手性中心的立体构型联系起来的方法十分简单, 只需要判断硫中心取代基的相对长度和大小.该方法不需要对亚砜进行衍生化或化学转化, 具有样品用量少、快速、高效的优点.

    4.   紫外-可见传感器

    紫外-可见(UV-Vis)传感器与手性底物作用后, 所形成的非对映体具有不同的吸收波长, 在可见光区甚至可以通过“裸眼”辨别对映异构体.例如, 基于金纳米粒子的紫外传感器, 就是通过反应液颜色的不同来识别手性氨基酸和西酞普兰对映体[61~63].这种目视检测的方法快速直观, 不需要先进的仪器, 操作简便.

    Jafari等[64]开发了一种新型、快速、便宜的比色传感器, 利用甲壳素覆盖的银纳米颗粒手性识别色氨酸对映体, 是通过对反应液中的有色产物的扫描测量和分光光度法来实现的, 可以辨别色氨酸的绝对构型, 还能测定L-色氨酸的浓度.

    尽管紫外-可见传感器是最早发展起来的手性传感器[65], 但是一般多用于定性分析, 适用范围较小.通常多作为快速辨识对映体的辅助方法, 与其它检测手段(CD和荧光)联用[10, 45, 46, 49, 50, 66, 67].近年来紫外传感器相关的综述可参阅文献[10, 68, 69].

    5.   核磁传感器

    核磁共振(NMR)法是传感器与手性底物形成非对映异构体或将手性底物置于手性环境中, 使NMR谱上显示出不同的化学位移, 将对映体的化学位移差值与图库比对, 从而确定对映体的绝对构型, 包括直接法和间接法[70].直接法利用手性衍生化试剂将手性底物对映体转化为非对映异构[71]; 而间接法是引入手性位移试剂(多是镧系金属试剂)[72]或加入手性溶剂[73], 将对映体分子置于手性环境中, 产生不同的化学位移[74].尽管核磁法成本较高, 且需要与特定的谱图库比对来确定对映体的绝对构型, 但大量手性试剂和高分辨核磁共振仪的出现促使该方法在对映体识别中发挥越来越大的作用. Bian等[75]合成了双硒脲核磁传感器31, 它可作为氢键供体用于测定叔醇类化合物的绝对构型和ee值.双硒脲和叔醇形成的非对映异构体, 产物的几何差异使得核磁谱图上可以显示出明显裂分的叔醇分子羟基氢原子信号, 一对对映体的化学位移差值之差可达δ 0.06~0.52.双硒脲在核磁图谱的中高场没有质子信号, 没有噪音干扰, 因此其尤为适用于叔醇的手性识别和ee值测定.

    Ariga等[76]设计合成了基于四吡咯大环的前手性溶剂Bz2OxPt作为NMR传感器32, 用于手性有机酸类、酯类、胺类(包括氨基酸衍生物)和酮类等的ee值测定.这个传感器体系与手性底物并未形成非对映异构体, 而是通过氢键作用进行快速交换, 从而打破主体的对称性进行手性识别.非手性NMR传感器的优势是与对映体的结合常数相同, 这个实验对于更多其他非手性分子作NMR探针用于手性识别具有指导性意义.

    Swager等[77]制备了手性钯螯合物33作为核磁传感器, 用于测定各种手性有机胺类的绝对构型.其原理是手性胺类对映体与传感器作用后转变为非对映异构, 引起19F NMR谱图明显的、与绝对构型相关的化学位移差.此传感器的关键是引入一个氟探针配体为对映体提供一个在钯金属附近的手性环境.这种方法手性识别能力极强, 可同时测定多达12个手性胺类化合物, 并且还能测定用高效液相色谱法很难分离的有机胺类.

    6.   质谱传感器

    质谱(MS)法是引入一种手性选择剂, 通过非共价相互作用或者发生立体选择性反应, 将手性样品转化成非对映体, 根据非对映异构体不同的质谱行为(不同的相对丰度、离子化效率和裂解行为)引起质谱图差异进行手性识别[78].虽然质谱法用于手性识别需要使用光学纯的手性选择剂, 并且分析成本较高, 但由于该方法简单快速、灵敏度高、信息量大和用量少等优点, 因此在手性识别中仍然具有较高的应用价值.已有关于质谱法应用于手性识别和定量测定的综述报道[78], 故不再赘述.

    7.   总结与展望

    综述了荧光传感器、圆二色谱传感器、紫外-可见传感器、核磁传感器、质谱传感器等手性传感器的研究进展.主要介绍了各种传感器手性传感的应用、特点及原理, 并对近五年的研究报道进行了系统性的综述.其中, 荧光传感器、圆二色谱传感器研究较多, 手性胺、氨基醇、氨基酸及其衍生物是手性传感研究的主体底物.紫外-可见传感器是最早发展起来的手性传感器, 核磁和质谱传感器相对分析成本较高.由于传感器需要能引起检测信号变化的特定官能团, 高效手性传感器还有待发展.在生物相关水溶液环境中进行传感以及手性传感底物范围的扩大无疑是亟待解决的难题.相信随着越来越多研究者的探索和努力, 手性传感器必将发展成为灵敏、快速、有效的手性分析技术, 被广泛应用于各个领域的手性研究.

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  • 图 1  手性传感器识别一对对映体的图示

    Figure 1  Schematic illustration of chiral recognition using a sensor

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    图 2  双卟啉类圆二色谱传感器16~30的化学结构

    Figure 2  Chemical structure of bisporphyrin CD sensors 16~30

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    表 1  各类传感器的传感机理与特点

    Table 1.  Sensing mechanism and characteristics of various sensors

    传感器类型 传感机理 特点
    荧光传感器 形成非对映异构体引起荧光增强、淬灭或发射波长的改变 灵敏度高
    圆二色谱传感器 形成对映体或非对映体产生完全相反或有明显差异的CD信号 可直接识别对映体
    紫外-可见传感器 形成非对映异构体引起紫外吸收波长的改变 快速直观, 甚至可通过“裸眼”辨别对映体; 一般用于绝对构型的定性分析, 常用作快速检测的辅助方法
    核磁传感器 形成非对映异构体或将手性底物置于手性环境中, 使NMR谱显示出不同的化学位移 成本较高, 且需要特定的谱图库进行比对
    质谱传感器 转化成非对映体, 表现不同的解离行为, 引起质谱图差异 需要使用光学纯的手性选择剂, 并且分析成本较高
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    表 2  联二萘酚类荧光传感器

    Table 2.  Bionaphthol fluorescence sensors

    传感器结构 手性底物 激发波长(λex)/nm 发射波长(λem)/nm 参考文献
    邻二胺、氨基醇和氨基酸 320 447, 515 [23]
    邻二胺 343 370, 438 [24]
    胺类化合物 370 427, 525 [25]
    氨基醇和邻二胺 290 420 [26]
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    表 3  聚合物类荧光传感器

    Table 3.  Polymer fluorescence sensors

    传感器 手性底物 激发波长(λex)/nm 发射波长(λem)/nm 参考文献
    5 邻二胺、氨基醇、氨基酸 355 430, 530 [31]
    6 脯氨酸 350 615 [32]
    7 酸性和碱性氨基酸 480 520 [33]
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    表 4  大环类荧光传感器

    Table 4.  Macrocyclic fluorescence sensors

    传感器 手性底物 激发波长(λex)/nm 发射波长(λem)/nm 参考文献
    8 酸性化合物, α-氨基酸 365 480 [34]
    9 羧酸化合物 — ＞370 [35]
    10 氨基酸 285 358 [36]
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    表 5  其它类荧光传感器

    Table 5.  Other fluorescence sensors

    传感器 手性底物 激发波长(λex)/nm 发射波长(λem)/nm 参考文献
    11 HeLa细胞中的氨基酸 335 ≈450 [37]
    12 酪氨酰胺 490 (FAM), 524 (HEX) 520 (FAM), 572 (HEX) [38]
    13 芳香或非芳香氨基醇 281 349 [39]
    14 氨基醇 350 440 [40]
    15 细菌肽聚糖中的氨基酸 — — [41]
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    表 6  阵列传感器15的受体单元和相应的荧光指示剂

    Table 6.  Receptor units of the sensor array 15 and corresponding fluorescence indicators

    受体15 荧光指示剂
    R＝H Rhodamine B
    R＝α-cyclodextrins Butyl fluorescein
    R＝β-cyclodextrins 1-Pyrenebutyric acid
    R＝γ-cyclodextrins Rhodamine B
    R＝cucurbit[6]uril Benzimidazole fluorescein
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    表 7  圆二色谱传感器

    Table 7.  CD chiral sensors

    传感器 手性底物 检测器 Ref.
    16 胺类、邻二胺、氨基酸、
    氨基醇和α-羟基酸    		 UV和CD [45]
    17 邻二胺和氨基醇 UV和CD [46]
    18 氨基醇 CD和FL [47]
    19 胺类、氨基醇和氨基酸 CD和FL [48]
    20 胺类和氨基醇 UV和CD [49]
    21 半胱氨酸 UV和CD [50]
    22 氨基酸, 氨基醇和胺类化合物 CD和FL [51]
    23 氨基酸 CD [52]
    24 氨基醇 CD [53]
    25
    26    		 脂肪族或芳香族环
    氧化合物    		 CD [54]
    27 烷烃和氘代化合物 CD [55]
    28 邻二胺 UV, CD, 1H NMR [56]
    28 伯胺 CD [57]
    29 β-、γ-和δ-羧酸 CD [58]
    30 亚砜化合物 CD [59]
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  • 发布日期:  2018-11-25
  • 收稿日期:  2018-05-20
  • 修回日期:  2018-06-05
  • 网络出版日期:  2018-11-22
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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