含有C—N键的胺类化合物广泛存在于天然产物、药物、染料和功能分子中.C—N键作为分子中广泛存在的化学键之一, 通过对其选择性断裂构建新的C—C或C—X键是对胺类化合物进行衍生化的高效手段.过渡金属催化的C—N键偶联反应[1]在合成含有胺类官能团的药物分子和功能分子中发挥了重大的作用, 反之, 通过过渡金属催化的胺类化合物的C—N键断裂来构建新的化学键的反应研究相对较少.一般而言, 芳香胺或脂肪胺的氮原子作为亲核试剂参与各类反应, 而其C—N键则相对比较稳定, 特别是芳香胺的C—N键, 相比于C—Cl、C—Br、C—I键, 键能较高, 不容易发生断裂反应[2].因此直接断裂芳香胺的C—N键进而生成新的化学键是相对困难的, 这方面成功的例子较少, 一般需要特殊的条件或底物[3], 脂肪胺的C—N键直接断裂转化的例子[4]也很少.为了顺利实现胺的C—N键断裂, 一般需要对C—N键进行活化, 例如把芳香胺转化为相应的重氮、叠氮等官能团, 再发生选择性的C—N键断裂和转化就容易很多, 例如Balz-Schiemann反应等[5].季铵盐是铵离子中的四个氢原子都被烃基取代而生成的化合物, 通式为R4NX, 其中四个R基团可以是烷基, 也可以是芳基, 可以相同, 也可以不同, X可以是卤负离子(F、Cl、Br、I), 也可以是酸根(如HSO4、BF4等).季铵盐合成方便, 可以从胺类化合物出发通过简单的操作进行制备[6].近年来, 以季铵盐为底物, 通过过渡金属催化的C—N键断裂实现的交叉偶联反应构建C—C或C—X键获得了较大的发展.与传统偶联试剂相比, 季铵盐具有很多优点, 例如易于制备、价格低廉、性质稳定等.在反应方面也有一定的优势, 例如参与的偶联反应条件温和、后处理简便等.文献中尽管有一些针对C—N键活化方面的综述[7], 但是还没有针对季铵盐C—N键断裂转化的综述.本文对过渡金属催化的通过季铵盐C—N键断裂实现的交叉偶联反应进行了归纳总结.
季铵盐的C—N键断裂具有多种反应机理, 具体机理与反应底物和反应条件密切相关.烷基季铵盐可以通过亲核取代反应机理与碳亲核试剂或杂原子亲核试剂反应.烷基或芳基季铵盐也可以通过自由基机理发生C—N键断裂生成相应的碳自由基, 接着发生C—C键或C—X键的形成反应, 比如在光照条件下烷基或芳基季铵盐可以生成碳自由基.在过渡金属催化下, 低价金属与芳基季铵盐可以发生氧化加成反应发生C—N键断裂生成碳金属中间体, 在合适的条件下, 该金属中间体可以和有机金属试剂发生偶联反应构建C—C键, 也可以和胺反应构建C—N键, 也可以发生C—H金属化反应等.与传统的交叉偶联反应[8]类似, 大多数过渡金属催化的季铵盐与有机金属试剂的交叉偶联反应的反应历程如Scheme 1所示, 首先是低价金属对季铵盐(R1—NR3X)发生氧化加成反应, 金属插入到C—N键中形成碳金属中间体I, 同时释放一分子三级胺.接着氧化加成中间体I和有机金属试剂(R2—M')发生金属转移反应, 得到中间体Ⅱ, 该过程一般需要在外加碱的条件下进行.最后还原消除得到偶联产物, 同时生成低价金属催化剂.在该反应中, 季铵盐和卤代烃或类卤代烃化合物一样, 相当于亲电体参与反应.目前文献中报道的过渡金属催化剂有Ni、Pd、Rh、Cu、Fe, 有机金属试剂包含格氏试剂、硼试剂、锌试剂、锡试剂、锂试剂和铝试剂.本文将按照反应类型对过渡金属催化的季铵盐与有机金属试剂的交叉偶联反应进行总结叙述.然后对季铵盐参与的其他类型的C—C键形成反应和C—X键形成反应进行归纳.
1972年, Corriu[9]和Kumada等[10]分别独立报道了镍催化的芳基或烯基卤代烃与格氏试剂的交叉偶联反应.之后, 一系列钯或镍催化的卤代烃或类卤代烃化合物与格氏试剂的交叉偶联反应被相继报道[11].1988年, Wenkert等[12]首次报道了镍催化的芳基季铵盐与格氏试剂的交叉偶联反应.反应以10 mol%的Ni(dppp)Cl2为催化剂, 过量三乙胺为碱, 在苯中回流.芳基格氏试剂或烷基格氏试剂都可以与芳基季铵盐发生反应得到相应的交叉偶联产物, 取得最高63%的收率(Eq.1).反应主要的副产物是季铵盐脱甲基得到的N, N-二甲基芳香胺类化合物.同时, 作者发现当芳基季铵盐的芳环上带有甲氧基(OMe)或氟原子取代基时, 在反应中也可以发生芳基C—O键[13]或C—F键[14]的断裂, 得到和格氏试剂偶联的产物.
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2010年, Reeves等[15]报道了钯催化的芳基季铵盐与芳基格氏试剂的交叉偶联反应(Eq.2).他们首先考察了芳基季铵盐的阴离子对季铵盐反应活性的影响, 发现三氟甲磺酸根(TfO-)和四氟硼酸根离子(BF4-)对应的芳基季铵盐的反应活性类似, 但均比碘负离子, 溴负离子和氯负离子对应的芳基季铵盐的活性要高很多.相比于Wenkert等[12]的镍催化剂体系, Reeves的钯催化反应体系具有明显的优点:一是格氏试剂用量由3 equiv.降低到1.1 equiv.; 二是钯催化剂用量仅为1 mol%, 且无需添加额外的碱; 三是反应温度由110 ℃降至室温, 且反应时间大大缩短; 四是反应溶剂也由原来的苯换成了毒性相对较小的四氢呋喃(THF); 五是反应底物的普适性好, 芳基季铵盐与芳基格氏试剂的芳环上均可以容忍一系列供电子或拉电子官能团, 比如氟原子、氯原子、酯基、氰基、甲氧基、甲硫基等, 且反应的产率普遍较高.作者对一锅法反应也进行了尝试, 从N, N二甲基苯胺出发进行, 制备相应的季铵盐后, 直接在反应体系中加入钯催化剂和格氏试剂进行反应, 也可以顺利得到交叉偶联产物, 收率和分步反应几乎相同.最后, 作者对该催化体系下苯基三氟甲磺酸季铵盐(PhNMe3OTf)、氯苯(PhCl)、溴苯(PhBr)、碘苯(PhI)和苯基三氟甲烷磺酸酯(PhOTf)的反应活性进行了比较, 活性顺序是PhI＞PhNMe3OTf＞PhOTf＞PhBr＞PhCl, PhI比PhNMe3OTf活性稍高, 但二者远大于PhOTf、PhBr和PhCl.
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2013年, 王中夏课题组[16]报道了铁催化的芳基季铵盐与烷基格氏试剂的交叉偶联反应(Eq.3).反应以简单的Fe(acac)3为催化剂, 以THF(四氢呋喃)和N-甲基吡咯烷酮[NMP (N-甲基吡咯烷酮)]为混合溶剂, 室温条件下反应, 高效得到一系列偶联产物.该反应具有反应速度快、官能团兼容性好、产率高等优点.
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2017年, Tortosa课题组[17]报道了铜催化的炔丙基季铵盐和芳基格氏试剂的交叉偶联反应(Eq.4).反应以铜盐[Cu(CH3CN)4]PF6为催化剂, 无需加入任何配体, 在CH2Cl2中低温(-40 ℃)反应, 以优秀的收率得到交叉偶联产物.作者以手性的炔丙基季铵盐为底物, 在标准条件下反应, 也实现了立体专一性的交叉偶联反应, 得到构型反转的偶联产物, ee值可以很好地保持.
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同年, 麻生明课题组[18]也报道了铜催化的炔丙基季铵盐和格氏试剂的偶联反应(Eq.5), 有趣的是, 与Tortosa等的结果不同, 他们得到的是联烯产物.反应在CuBr2的催化下, 芳基格氏试剂和烷基格氏试剂都可以与炔丙基季铵盐顺利发生反应, 以优秀收率得到四取代的联烯化合物.作者推测N-甲基吡咯烷正离子相当于离去基团, 反应是通过格氏试剂与铜盐生成的铜试剂与炔丙基季铵盐之间的SN2'取代反应实现的.
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过渡金属催化的卤代烃和烯烃之间的Heck反应[19]是经典的偶联反应之一, 在合成化学中具有重要的应用.1995年, 胡宏纹等[20]首次报道了钯催化的苄基季铵盐与烯烃的Heck类反应(Eq.6).反应使用Pd(OAc)2为催化剂, N, N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂, 在100~130 ℃下进行, 一系列烯烃都可以顺利参与反应, 以中等到优秀收率得到偶联产物, 比如苯乙烯、丙烯酸酯等.作者对反应机理也进行了研究, 自由基抑制剂的加入可以抑制反应的发生, 自由基捕获剂2-甲基-2-亚硝基丙烷的加入可以观察到苄基叔丁基氮氧自由基的信号, 基于实验结果, 作者提出反应可能经历了苄基自由基中间体过程.
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过渡金属催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联[21]反应在有机合成反应中是一种非常高效实用的C—C键构建方法.2003年, MacMillan课题组[22]报道了首例镍催化的通过C—N键断裂实现的芳基季铵盐与有机硼酸或硼酸酯的Suzuki-Miyaura类型的交叉偶联反应.反应中使用Ni(cod)2为催化剂前体, 卡宾盐IMes•HCl为配体, 在CsF为碱的条件下, 反应可以高效进行(Eq.7).作者对于反应的底物普适性进行了研究, 对于硼酸底物, 使用带有拉电子基团、供电子基团或者邻位具有取代基的芳基硼酸为偶联试剂时, 反应均能得到中等到优秀的收率.当使用芳基频哪醇硼酸酯或烯基硼酸酯时, 反应也能取得优秀的收率.当使用苯硼酸为偶联试剂, 对芳基季铵盐底物进行考察时, 作者发现芳基季铵盐底物可以容忍供电子基团、拉电子基团等, 反应均能以优秀的收率得到偶联产物.这为后来利用季铵盐与硼酸或硼酸酯的交叉偶联提供了一个新思路, 具有开拓性的意义.
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2007年, Buszek等[23]报道了钯催化的烯基吡啶季铵盐与有机硼酸的交叉偶联反应(Eq.8).反应在微波条件下进行, 温度较高, 但反应速度很快, 12 min即可完成.N-烯基吡啶四氟硼酸盐在反应中表现出较好的结果, N-烯基三甲基四氟硼酸盐的反应结果较差.有机硼酸试剂可以是带有供电子基团或拉电子基团的芳基硼酸, 也可以是杂芳基硼酸或烯基硼酸, 反应均能取得较好的收率.
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同年, Csákÿ等[24]报道了铑催化的3-吲哚苄位季铵盐与硼酸的交叉偶联反应合成吲哚类化合物(Eq.9).吲哚是一种在药物分子中广泛存在的骨架结构, 如何高效并且具有选择性地对含吲哚结构的化合物进行合成具有重大的意义[25].作者使用[Rh(cod)Cl]2或[Rh(cod)2]- BF4为催化剂, 实现了3-吲哚苄位季铵盐与芳基硼酸与烯基硼酸的交叉偶联反应, 高效地对3-吲哚苄胺类化合物进行了衍生化得到了一系列新的吲哚化合物.作者推测反应可能是3-吲哚苄位季铵盐先发生氮正离子消除生成共轭烯胺, 然后发生铑催化的硼酸对烯烃的加成反应实现的.
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2013年, Watson等[26]报道了镍催化的苄基季铵盐与芳基硼酸的交叉偶联反应合成二芳基甲烷类化合物(Eq.10).二芳基甲烷骨架在药物分子中广泛存在, 因此发展高效的合成方法制备这类化合物具有重要的意义.使用Ni(cod)2为催化剂前体, 富电子的PPh2Cy为配体, 在CsF或K3PO4为碱的条件下, 反应可以高效进行.作者发现以芳基硼酸或杂芳基硼酸为底物时, 均可以达到中等偏上的的收率.作者也对苄基季铵盐底物进行了考察, 芳基上无论带有拉电子基团还是供电子基团均可以得到较高的收率.
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作者也对镍催化的苄位带有手性中心的苄基季铵盐与有机硼酸的立体专一性交叉偶联反应进行了研究(Eq.11).反应使用对映纯的手性苄基季铵盐为底物, 以P(o-Tol)3或者t-Bu-XantPhos为配体, 反应均能够以优秀的收率和对映选择性得到构型反转的交叉偶联产物.值得注意的是, 对于部分萘基取代的苄基季铵盐, 作者发现使用1 mol%的催化剂比使用10 mol%的催化剂得到更高对映选择性的产物, 作者推测在较高催化量的镍催化下, 可能会有消旋化反应发生.对于该反应, 2014年, Watson课题组[27]又报道了无配体参与的镍催化的交叉偶联反应, 反应收率中等偏上, ee值较高.
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最后作者对机理进行了探究(Scheme 2), 首先作者利用苄基季铵盐1与化学计量的Ni(cod)2与配体PPh2Cy反应, 得到稳定的苄基镍络合物2.以镍络合物2为底物, 在K3PO4存在下与芳基硼酸反应, 以95%的核磁收率得到偶联产物3.苄基镍络合物2作为催化剂也可以高效催化苄基季铵盐1和芳基硼酸的交叉偶联反.基于这些实验, 2可以确定是反应的活性中间体, 作者认为反应可能经历了Ni(0)/Ni(Ⅱ)的催化循环.
2017年, 涂涛课题组[28]发展了一类新的镍催化剂并将其应用于催化苄基季铵盐与硼酸的交叉偶联反应(Eq.12).他们使用较低催化量的Pincer型Ni催化剂, 可以高效实现苄基季铵盐与芳基硼酸或烯基硼酸的交叉偶联反应, 能够以优秀的收率合成二芳基甲烷类化合物.
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同年, 赵军锋课题组[29]报道了钯催化的苄基季铵盐和芳基硼酸的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应制备二芳基甲烷类化合物(Eq.13).反应催化体系简单, 使用PdCl2作催化剂, PPh3作配体, Na2CO3作碱, EtOH作溶剂, 在100 ℃下反应.反应在较低的催化剂用量下可以取得优秀的结果.反应底物具有很好的官能团容忍性.苄基季铵盐的芳基取代基上可以容忍供电子基团和拉电子基团.芳基硼酸上也可以容忍供电子基团和拉电子基团.最近, Phipps等[30]也报道了类似的钯催化的苄基季铵盐和芳基硼酸的的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应, 他们使用Pd(OAc)2作催化剂, XPhos作配体, K3PO4或KF作碱, THF作溶剂, 50 ℃下反应, 也取得了优秀的结果.
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2017年, Watson等[31]以烷基吡啶季铵盐为底物, 通过C(sp3)—N键的断裂实现了镍催化下的Suzuki- Miyaura偶联反应(Eq.14).该工作利用脂肪胺作为烷基化试剂, 大大拓宽了脂肪胺化合物的应用前景.由于未活化的脂肪胺中C—N键断裂较为困难, 作者将脂肪胺通过一步反应制成吡啶盐(Kartrizky salts)[32], 提高了C—N键的反应活性, 利于其断裂.反应以脂肪胺衍生的Kartrizky盐为底物, 以Ni(OAc)2•4H2O为催化剂, 取代的菲咯啉bathophenanthrolin (BPhen)为配体, KOt-Bu为碱, 在60 ℃下进行, 反应条件相对比较温和.在底物拓展时, 带有供电子基团或拉电子基团的芳基硼酸或杂芳基硼酸都在反应中都可以取得优秀的结果.值得注意的是, 一系列官能团化的脂肪胺衍生的Kartrizky盐衍生物都可以顺利进行反应, 作者也利用该方法对含有烷基胺的药物分子进行了后修饰反应, 取得优秀结果.
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作者对反应机理也进行了探究, 在Ni对烷基吡啶季铵盐的氧化加成步骤中, 作者提出了两种可能的反应历程, 一种是经历双电子氧化过程的Ni(0)/Ni(Ⅱ)催化循环, 另一种是经历单电子转移过程的Ni(Ⅰ)/Ni(Ⅲ)催化循环.通过在反应中加入自由基捕获剂2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO), 得到了相应的自由基捕获产物4 (Eq.15), 作者推测氧化加成反应可能是经历了第二种自由基单电子氧化历程.作者提出烷基吡啶季铵盐在反应体系中会生成烷基自由基, 烷基自由基与芳基硼酸转金属后生成的芳基Ni(Ⅱ)中间体反应得到烷基芳基Ni(Ⅲ)中间体, 接着还原消除得到最终的偶联产物.
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有机锌试剂[33]是一种稳定、官能团兼容性好并且被广泛应用的有机金属试剂.2011年, 王中夏课题组[34]首次报道了镍催化的芳基季铵盐和有机锌试剂的交叉偶联反应(Eq.16).反应以较低催化量的NiCl2-(PCy3)2为催化剂, 以四氢呋喃(THF)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)为混合溶剂, 在90 ℃下进行, 一系列芳基锌试剂和烷基锌试剂都能和芳基季铵盐顺利发生反应, 取得优秀收率.作者还考察了季铵盐阴离子对反应的影响, 研究发现, TfO-和I-效果相当, 但I-对应的季铵盐在较低催化剂用量下表现出更优的结果.Cl-, Br-和BF4-对应的季铵盐为底物时, 反应结果相对较差.
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之后, 王中夏等[35]在他们前期工作的基础上, 设计合成了新的Pincer型Ni催化剂Cat.Ⅰ, Cat.Ⅱ, 和Cat.Ⅲ, 并用于芳基季铵盐与芳基锌试剂的交叉偶联反应, 取得了优异的结果(Eq.17).使用双核Ni催化剂Cat.Ⅲ时, 催化剂用量可以降到0.25 mol%, 反应收率最高达到99%, 转化数为396, 非常高效.季铵盐底物可以是酯基、酮、甲氧基等取代的苯基季铵盐或者吡啶基季铵盐, 锌试剂可以是甲氧基、三氟甲基等取代的苯基锌试剂, 呋喃基锌试剂或噻吩基锌试剂.
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最近, Uchiyama和Wang等[36]发现, 在无过渡金属的存在下, 芳基季铵盐与二芳基锌试剂也可以发生交叉偶联反应, 得到双芳基化合物(Eq.18).反应在THF中回流进行, 当加入化学计量的LiCl时, 可以取得更好的结果.季铵盐底物可以是萘基季铵盐或者酯基、酮、甲氧基、甲磺酰基等取代的苯基季铵盐, 他们都可以和二苯基锌试剂反应, 以优秀的收率得到相应的偶联产物.作者推测C—C键形成过程是通过单电子转移反应实现的.
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钯催化的卤代烃和有机锡试剂的Stille交叉偶联反应[37]是应用最广泛的交叉偶联反应之一, 具有优秀的官能团容忍性, 高度的区域选择性和立体专一性等优点, 在天然产物和聚合物等化合物的合成中得到了广泛的应用.迄今为止, 镍催化的Stille偶联反应鲜有报道.2016年, Yamaguchi, Wang和Uchiyama等[38]报道了首例镍催化的芳基季铵盐和芳基锡试剂的交叉偶联反应(Eq.19).反应在Ni/NHC催化下, 以CsF为碱, 在90 ℃下反应, 可以高效合成一系列双芳基化合物.对含有不同取代基的芳基季铵盐与芳基锡试剂进行考察发现, 当季铵盐底物带有相对较弱拉电子基团时或者为大π体系芳环时, 反应收率良好; 芳基锡试剂具有很好的官能团容忍性, 可以容忍供电子取代基, 拉电子取代基, 或者杂芳基.当芳基季铵盐或芳基锡试剂的邻位有大位阻取代基时, 反应收率会有明显的下降.
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和经典的钯催化的Stille交叉偶联反应一样, 反应历程首先是低价金属Ni(0)对芳基季铵盐的C—N键进行氧化加成得到芳基镍中间体, 然后和芳基锡试剂发生金属交换得到双芳基镍中间体, 最后发生还原消除得到双芳基产物.作者通过控制实验证明了CsF在金属交换反应中是必需的.在C—N键断裂这一反应步骤上, 作者在这方面进行了详细研究.作者进行了化学计量实验的考察(Scheme 3), 在芳基季铵盐, Ni(cod)2, ICy•HBF4和CsF物质的量的比为1:1:2:30的条件下分离得到了两个ICy配体为trans构型的金属镍络合物trans-(ICy)2NiArF (5), 其结构通过单晶进行了确定.化合物5非常稳定, 与PhSnMe3反应, 仅得到的少量的交叉偶联产物, 因此化合物5并不是反应中的活性中间体.通过理论计算, 作者认为反应是通过两个ICy配体为cis构型的金属镍中间体cis-(ICy)2NiArF进行的, 氟负离子在转金属过程中起到了关键作用.
过渡金属催化的卤代烃和有机锂试剂之间的交叉偶联反应, 尽管很早就有报道[39], 但由于锂卤交换的存在, 反应的选择性较差, 故而发展相对较慢.2016年, Wang和Uchiyama等[40]报道了首例钯催化的芳基季铵盐和芳基锂试剂的交叉偶联反应合成双芳基化合物(Eq.20).反应条件温和, 使用PdCl2(PPh3)2为催化剂, 在室温下进行, 不需要额外的添加剂.一系列底物可以取得中等到优秀的收率.芳基锂试剂可以从芳基溴化物出发制备, 原位生成, 直接使用.反应不使用卤代烃为原料, 故避免了锂卤交换反应的发生.
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有机铝试剂作为一种低毒性的有机金属试剂, 在C—C键构建反应中表现出较高的化学选择性和较好的官能团容忍性.2017年, 王中夏课题组[41]和Uchiyama, Wang等[42]同时独立报道了镍催化的季铵盐和有机铝试剂的交叉偶联反应(Eq.21).二者的反应催化体系类似, 都使用金属Ni盐为催化剂, 前者侧重于季铵盐和烷基铝试剂的偶联反应, 后者侧重于季铵盐和芳基铝试剂的偶联反应, 均取得了优秀的结果.
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2015年, 王中夏等[43]报道了钯催化的芳基季铵盐参与的噁唑及噻唑衍生物的C—H芳基化反应(Eq.22).在Pd/PCy3或Pd/NHC为催化剂的条件下, 他们首次使用芳基季铵盐为芳基化试剂, 实现了苯并噁唑(benzoxazole)、噁唑(oxazole)、苯并噻唑(benzothiazole)、噻唑(thiazole)等杂环化合物的芳基化反应, 收率中等到优秀.在反应体系中加入自由基抑制剂TEMPO等, 并不影响反应的进行, 作者排除了自由基反应的可能.作者推测反应历程可能是这样的, Pd(0)首先对芳基季铵盐氧化加成, 生成芳基钯中间体, 然后在碱的作用下与噁唑等杂环化合物发生C—H钯化反应, 得到二芳基钯中间体, 最后还原消除, 得到双芳基产物.
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同年, 李兴伟等[44]报道了铑催化的邻位苯甲酰基烷基季铵盐与重氮化合物的串联环化反应(Eq.23).作者巧妙地在苯乙酮底物中引入季铵盐基团, 通过C—H键活化的串联反应合成了一系列环状酮类化合物, 取得了优秀的结果.
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2016年, Chatani等[45]报道了镍催化的季铵盐参与的8-氨基喹啉导向的C—H甲基化反应(Eq.24).反应使用Ni(OTf)2为催化剂, PPh3为配体, Na2CO3为碱, 在160 ℃下反应, 反应取得优秀收率.动力学同位素效应实验表明, 芳基C(sp2)—H键活化不是反应的决速步.自由基捕获实验也排除了自由基中间体的可能.有意思的是反应使用PhMe3NI为甲基化试剂, 但反应中没有观察到苯基C—N键断裂参与的C—H苯基化反应.作者认为Ni(0)更容易插入到季铵盐的苯基C—N键中生成苯基Ni(Ⅱ)中间体, 因此该反应可能是通过Ni(Ⅱ)/Ni(Ⅳ)的催化循环实现的, 另一个可能的原因是PhMe3NI在高温下生成MeI, 该反应是通过MeI为中间体实现的C—H甲基化反应.
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2017年, Glorius等[46]报道了可见光促进的芳香杂环化合物的C—H自由基烷基化反应(Eq.25).他们使用烷基吡啶季铵盐(Kartrizky盐)为自由基烷基化试剂, 在以[Ir(ppy)2(dtbbpy)]PF6作为可见光光照催化剂条件下, 经过单电子转移过程产生烷基自由基, 之后与芳香杂环化合物反应, 高效得到芳香杂环化合物烷基化产物.一系列喹啉、异喹啉等含氮杂环都可以顺利地发生反应, 反应收率中等偏上.之后作者使用了不同的α-氨基酸酯衍生的Kartrizky盐作为烷基化试剂, 探索了吲哚和吡咯类化合物的烷基化反应, 收率中等.该方法在可见光光照条件下使用伯胺衍生的Kartrizky盐为烷基化试剂, 为光促进的烷基化反应提供了新思路.
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2017年, Schnürch等[47]报道了铑催化的烷基季铵盐参与的吡啶导向的sp3 C—H烷基化反应, 反应取得中等到优秀收率(Eq.26).反应在强碱条件下高温反应进行, 推测反应机理是烷基季铵盐首先发生Hofmann消除反应[48]生成相应的烯烃, 然后再发生铑催化的C—H烷基化反应实现的.
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最近, 魏颢课题组[49]报道了镍催化的苄基季铵盐参与的芳烃C—H苄基化反应(Eq.27).反应使用NiBr2为催化剂, PPh3为配体, Na2CO3为碱, 在160 ℃下反应, 反应取得优秀结果.反应使用8-氨基喹啉作为导向基团首先实现芳烃的C—H键活化, 动力学同位素效应实验表明, C—H键活化是反应的决速步.作者推测, 苄基季铵盐在反应中会产生苄基自由基, 苄基自由基作为氧化剂参与了Ni的催化循环.最近, Phipps等[30]在研究钯催化的苄基季铵盐和芳基硼酸的的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应中发现, 当使用邻位苯基的苄基季铵盐为底物时, 可以实现钯催化的分子内的C—H苄基化反应, 发生C—N键断裂, 生成新的C—C键.
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金属催化的烷基季铵盐和一氧化碳的羰基化反应制备酰胺[50]很早就有报道, 该反应可能是通过高温条件下烷基季铵盐分解生成的烷基卤代烃为底物参与反应的.2016年, Martin等[51]首次报道了镍催化的苄基季铵盐与二氧化碳的羧基化反应(Eq.28).二氧化碳具有一定的热力学稳定性, 对其高效的化学转化是一个难点, 作者采用了还原羧化的反应体系来实现二氧化碳的还原固定.使用大位阻的双氮配体是反应得以实现的关键.反应底物适用性较广, 收率中等偏上.作者对反应机理做了一定的研究, 他们认为反应可能经历了单电子转移过程, 羧化产物是通过二氧化碳插入到苄基C—Ni(Ⅰ)之间形成的.
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过渡金属催化的卤代烃或类卤代烃的C—N键偶联反应在胺类化合物的合成中发挥了重要的作用, 例如Buchwald-Hartwig反应[1].2014年, 以芳基季铵盐代替卤代烃, 王中夏等[52]报道了首例镍催化的芳基季铵盐的C—N键偶联反应(Eq.29).反应在Ni/NHC催化体系下, 高效实现了芳基季铵盐C—N键的断裂和新的C—N键形成反应, 一系列伯胺和仲胺都可以参与反应得到相应的芳香胺化合物.
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有机硼酸及有机硼酸酯类化合物是一类重要的普遍商业化的有机金属试剂, 其作为亲核体广泛应用于Suzuki-Miyaura交叉偶联反应中, 其传统合成方法是从卤代烃出发, 经过锂化和硼化反应来制备, 发展新的催化方法合成这类化合物具有重要的意义.
2015年, Itami课题组和史壮志课题组同时报道了镍催化的芳基季铵盐和苄基季铵盐的硼化反应.Itami等[53]使用Ni(cod)2为催化剂, PnBu3为配体, B2Pin2为硼化试剂, NaOtBu为碱, 在70 ℃下反应, 实现了镍催化的芳基季铵盐的硼化反应, 产率中等到优秀(Eq.30).他们使用更廉价稳定的Ni(NO3)2•6H2O为催化剂, 也实现了苄基季铵盐与B2Pin2的硼化反应, 底物适用性较好, 收率中等偏上.
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史壮志等[54]使用Ni(cod)2为催化剂, NHC卡宾盐为配体, KOtBu或NaOtBu作碱, 以甲苯和2-乙氧基乙醇为混合溶剂, 在50 ℃条件下反应, 高效实现了芳基季铵盐和苄基季铵盐的硼化反应(Eq.31).相比而言, 该催化体系具有更广的底物普适性.一级胺、二级胺和三级胺衍生的苄基季铵盐以及芳香胺衍生的季铵盐都可以顺利地发生反应.作者也对镍催化的苄位带有手性中心的季铵盐的立体专一性硼化反应进行了研究(Eq.32), 发现当使用异丁醇为添加剂时, 发应能够以82% ee得到构型反转的产物, 存在部分消旋化反应的发生.
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同时, Watson等[55]报道了镍催化的手性苄基季铵盐的立体专一性硼化反应(Scheme 5).反应催化体系简单, 使用Ni(cod)2和PPh3为催化剂, 室温下进行, 反应条件温和, 能够以优秀结果实现克级量反应.对于超共轭芳基取代的苄基季铵盐底物, ee值可以很好地保持.对于苯基取代的苄基季铵盐底物, 反应需要更富电子的膦配体和较高的反应温度, 有部分消旋化反应发生.作者提出了可能SN2'取得反应机理, 通过可能的中间体19-I或19-Ⅱ, 得到最终的产物.
2016年, Larionov等[56]报道了光照条件下无金属参与的芳基季铵盐与四羟基二硼烷的硼化反应, 以简单有效的方法制备了芳基硼酸化合物(Scheme 6).反应中未使用额外的催化剂以及添加剂, 仅在波长254 nm的紫外光照下, 在15 ℃下进行, 反应收率中等偏上.作者还对C—N键的选择性断裂进行了探究, 选用同时含有C(sp2)—N键和C(sp3)—N键的环状底物, 反应选择性断裂C(sp2)—N键, 发生相应硼化反应.
烷基季铵盐的氮正离子官能团具有一定的离去性, 因而和氮正离子连接的碳原子可以接受合适的亲核试剂的进攻, 发生亲核取代反应来构建C—C或C—X键, 该类型的反应在文献中多有报道(Eq.33)[32, 57].
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最近, 高梦等[58]报道了铜催化的苄基季铵盐参与的C—S键形成反应.反应在CuI的催化下进行, 苄基季铵盐和一系列芳基硫醇、杂芳基硫醇和烷基硫醇都可以顺利发生反应得到偶联产物.控制实验表明, 没有CuI的参与, 反应是不发生的.
季铵盐作为一种重要的有机化合物与有机合成中间体, 易于从胺类化合物制备, 通过选择性C—N键断裂利用其作为偶联试剂近年来得到了较快的发展.综述了季铵盐作为偶联试剂在过渡金属催化下实现的交叉偶联反应和相关的C—C和C—X键的形成反应.这些反应主要以Ni, Pd, Rh, Cu, Fe等金属催化体系为主, 大多数反应条件比较温和.可以看到, 新的反应类型一直在涌现.鉴于目前报道的大多数反应催化效率较低, 发展高效的催化体系依然是该领域的一个方向.已知的季铵盐参与的通过C—N键断裂实现的偶联反应基本涵盖了传统的偶联反应类型, 但有些反应还未报道, 例如季铵盐和有机硅试剂之间的Hiyama偶联反应, 推测这些新的试剂参与的偶联反应很快将会被报道.发展在光、电催化下的以及无金属条件下的的季铵盐参与的新型高效反应将会是一个新兴的令人感兴趣的研究领域.相信季铵盐作为廉价易得的偶联反应合成子在今后会得到更多的研究, 其作为一种实用的偶联反应试剂也具有更大的应用价值.
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Scheme 1 过渡金属催化的季铵盐与有机金属试剂的交叉偶联反应
Scheme 1 Transition-metal-catalyzed cross-coupling reaction of ammonium salts and organometallic reagents
Scheme 2 镍催化的苄基季铵盐与硼酸的交叉偶联反应的机理研究
Scheme 2 Mechanistic studies of Ni-catalyzed cross-coupling reaction of benzyl quaternary ammonium salts and boronic acids
Scheme 3 镍催化的季铵盐与有机铝试剂的交叉偶联反应机理研究
Scheme 3 Mechanistic studies of Ni-catalyzed cross-coupling of ammonium salts and aluminum reagent
Scheme 5 镍催化的手性苄基季铵盐立体选择性C—N键硼化反应
Scheme 5 Ni-catalyzed stereospecific C—N borylation of benzylic ammonium salts with B2pin2
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