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利用Passerini反应简便合成2-(吡啶-3-基)-2-苯甲酰氧基乙酰胺及其生物活性

张君辉 ,  牛李智 ,  李映 ,  刘思 ,  姜林

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引用本文: 张君辉, 牛李智, 李映, 刘思, 姜林. 利用Passerini反应简便合成2-(吡啶-3-基)-2-苯甲酰氧基乙酰胺及其生物活性[J]. 有机化学, 2018, 38(7): 1842-1848. doi: 10.6023/cjoc201801019 shu
Citation:  Zhang Junhui, Niu Lizhi, Li Ying, Liu Si, Jiang Lin. Facile Synthesis of 2-(Pyridin-3-yl)-2-benzoyloxy Acetamides via Passerini Reaction and Evaluation of Their Biological Activity[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2018, 38(7): 1842-1848. doi: 10.6023/cjoc201801019 shu

利用Passerini反应简便合成2-(吡啶-3-基)-2-苯甲酰氧基乙酰胺及其生物活性

  • 山东农业大学化学与材料科学学院 泰安 271018

    • 通讯作者: 姜林, jiangl@sdau.edu.cn
  • 基金项目:

    山东省自然科学基金（No.ZR2014BM030）资助项目

摘要: 以3-吡啶甲醛、取代苯甲酸、叔丁基异腈（或1，1，3，3-四甲基丁基异腈）等为原料，利用Passerini三组分反应，在水相中简便合成了22种取代-2-（吡啶-3-基）-2-苯甲酰氧基乙酰胺，并用IR、1H NMR、13C NMR和HRMS确证了化合物的结构.该法具有反应条件温和、反应时间短、操作简便、收率高等优点.采用菌丝生长速率法测试了目标化合物对两种病原菌的离体抑制活性，结果表明在100 μg/mL时，8种化合物对灰霉菌显示出中等的抑制活性，抑制率为83%~89%；17种化合物对菌核菌有较强的抑制活性，抑制率为90%~100%.

English

  • 吡啶及其衍生物是一类重要的含氮杂环化合物, 广泛存在于自然界中, 如烟碱、毒藜碱、甜菜红碱、维生素B6(吡哆醇)、维生素PP(烟酸、烟酰胺)等.许多天然的和人工合成的吡啶衍生物具有良好的生物活性, 如杀菌[1, 2]、抗癌[3]、抗病毒[4]、抗炎[5]、杀虫[6, 7]、除草[8, 9]等活性.吡啶是苯的电子等排体, 但其电子云密度、疏水性常数比苯低, 因此吡啶衍生物往往具有内吸性强、选择性好等优点[10].吡啶衍生物被广泛应用于农药领域, 已开发出许多性能优异的农药新品种, 如杀虫剂吡虫啉、氟啶脲、氯虫酰胺, 杀菌剂啶酰菌胺、氟啶胺、啶斑肟, 除草剂啶嘧磺隆、氯氟吡啶酯.近年来, 日本组合化学公司开发的pyribencarb(图 1)、拜耳作物科学公司开发的氟吡菌酰胺(图 1)等吡啶类杀菌剂已成功上市[11, 12].

    图 1

    图 1.  氟吡菌酰胺、pyribencarb和化合物A, D的结构式
    Figure 1.  Structures of fluopyram, pyribencarb and compounds A, D
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    另一方面, 采用多组分反应(MCRs)能够快速、简便地合成结构多样性的生物活性分子, 已成为发现具有生物活性的先导结构的有效方法[13, 14].在多组分反应中, Passerini反应是基于异腈的三组分反应, 即由羧酸、醛和异腈反应生成α-酰氧基酰胺[15]. Passerini反应在药物创制中已有一些应用, 如Gravestock等[16]合成的取代- 2-(3, 3-二甲基丁酰氧基)乙酰胺(A, 图 1)具有抗HIV-1活性, Liu等[17]合成的含香豆素结构的取代肉桂酰氧基乙酰胺(B, 图 1)具有抗癌活性.但是, 该类反应在农药研究中还很少应用.

    为寻找新型含吡啶结构的高活性杀菌剂先导化合物, 以具有良好杀菌活性的双炔酰菌胺衍生物2-(4-氯苯基)-2-丙酰氧基乙酰胺(I)为先导[18], 利用活性亚结构连接法, 将啶斑肟(II)的3-吡啶基替代化合物I中的对氯苯基.同时, 用体积较大的叔丁基或1, 1, 3, 3-四甲基丁基替代化合物I中的二取代苯基, 以改善药物分子与植物病原菌的亲和性, 进而提高其抑菌活性.为此设计了一系列N-叔丁基-2-(吡啶-3-基)-2-(取代苯甲酰氧基)乙酰胺和N-(1, 1, 3, 3-四甲基丁基)-2-(吡啶-3-基)-2-(取代苯甲酰氧基)乙酰胺, 并利用Passerini反应将其快速方便地合成, 设计思路见Scheme 1.

    Scheme 1

    Scheme 1.  目标化合物的设计思路
    Scheme 1.  Design strategy of the target compounds
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    1.   结果与讨论

    1.1   合成与波谱

    目标化合物4a~4v合成路线见Scheme 2.取代苯甲酸、3-吡啶甲醛、异腈与水混合, 在室温下搅拌1 h, 即可以得到目标产物, 收率84%~91%.在文献[18]中, Lamberth等通过加成、水解和酰化三步反应合成了取代2-(4-氯苯基)-2-丙酰氧基乙酰胺(I), 总反应时间大于24 h, 收率约为50%.可见, 本文采用Passerini三组分“一锅”反应制备目标混合物, 具有条件温和、反应时间短、操作简便和产率高等优点.

    Scheme 2

    Scheme 2.  目标化合物4a~4v的合成路线
    Scheme 2.  Synthetic route for the target compounds 4a~4v
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    在1H NMR谱中, 化学位移δ 5.91~6.90之间的单峰为酰胺键NH质子的共振吸收, δ 6.25附近的单峰是与吡啶环相连的次甲基CH质子信号, 苯环和吡啶环上质子的共振吸收出现在δ 6.96~8.78处. 13C NMR中, 两个羰基的共振吸收分别出现在δ 165.8~167.1, 163.6~165.5处, 次甲基碳的信号出现在δ 73.6~74.9处, 苯环和吡啶环的碳共振吸收出现在δ 112.3~164.2之间. IR谱中, 1701~1728 cm-1之间的强峰为酯羰基的伸缩振动吸收, 1656~1693 cm-1处的强峰属于酰胺键羰基的振动吸收, 而1240~1278 cm-1之间的强峰为酯基C—O—C伸缩振动吸收.

    1.2   反应机理

    参考Passerini反应的有关文献, 我们提出了可能的反应机理(Scheme 3)[19, 20]: 3-吡啶甲醛的羰基氧结合苯甲酸的质子使羰基活化, 带负电荷的异腈碳原子进攻该羰基产生腈氮正离子和苯甲酸根离子.然后, 苯甲酸根与腈氮正离子发生亲核加成反应得到酰氧基亚胺中间体, 后者经历Mumm重排(分子内酰基转移)生成目标化合物.

    Scheme 3

    Scheme 3.  可能的反应机理
    Scheme 3.  Possible mechanism for the reaction
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    1.3   抑菌活性

    目标化合物对黄瓜菌核菌(S. sclerotiorum)和番茄灰霉菌(B. cinerea)的抑制活性见表 1.由表 1可见, 在药剂用量为50 µg/mL时, 化合物4a, 4k, 4l, 4o, 4r, 4t~4v对菌核菌有中等抑制活性, 抑制率为78%~87%, 其活性接近于或高于对照药剂百菌清、三唑酮和啶斑肟.在100 µg/mL时, 17种化合物对菌核菌具有良好的抑制活性, 抑制率在90%~100%之间, 也高于百菌清和三唑酮, 许多化合物活性与啶斑肟相当. 4k、4l和4v的活性突出, 抑制率达到100%.

    表 1

    表 1  化合物4a~4v的抑菌活性(抑制率/%)a
    Table 1.  Antifungal activities of the target compounds 4a~4v (inhibition rate/%)
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    Compd. R1 R2 S. sclerotiorum B. cinerea
    25 μg/mL 50 μg/mL 100 μg/mL 25 μg/mL 50 μg/mL 100 μg/mL
    4a H t-Bu 45 78 91 61 70 78
    4b 2-CH3 t-Bu 40 58 90 61 67 78
    4c 3-CH3 t-Bu 39 57 90 66 69 79
    4d 4-CH3 t-Bu 47 73 98 62 75 83
    4e 2-CH3O t-Bu 34 50 77 61 66 73
    4f 3-CH3O t-Bu 35 56 84 49 59 70
    4g 4-CH3O t-Bu 42 64 96 51 57 66
    4h 2-Cl t-Bu 28 47 76 53 54 61
    4i 3-Cl t-Bu 38 49 86 52 56 62
    4j 4-Cl t-Bu 43 62 93 52 60 78
    4k 4-C(CH3)3 t-Bu 48 87 100 58 67 74
    4l H TMBu 46 88 100 71 80 88
    4m 2-CH3 TMBu 43 54 78 56 68 75
    4n 3-CH3 TMBu 40 65 98 64 68 76
    4o 4-CH3 TMBu 46 80 97 62 75 86
    4p 2-CH3O TMBu 39 60 98 61 66 72
    4q 3-CH3O TMBu 51 76 99 69 73 79
    4r 4-CH3O TMBu 43 80 98 70 76 88
    4s 2-Cl TMBu 50 75 98 71 79 89
    4t 3-Cl TMBu 48 87 99 65 72 84
    4u 4-Cl TMBu 47 82 99 64 77 86
    4v 4-C(CH3)3 TMBu 47 81 100 65 73 85
    Chlorothalonil 66 79 88 78 83 87
    Triadimefon 59 73 80 57 75 95
    Pyrifenox 57 79 99 89 95 100
    a t-Bu: tert-butyl, TMBu: 1, 1, 3, 3-tetramethylbutyl.

    另一方面, 在50 µg/mL时, 化合物4d, 4l, 4r, 4s和4u对灰霉菌显示出中等抑制活性, 抑制率在75%~80%之间, 其活性与三唑酮相当, 但低于百菌清和啶斑肟; 在100 µg/mL时, 化合物4d, 4l, 4o, 4r~4v对灰霉菌的抑制率为83%~89%, 其活性接近于百菌清, 但低于三唑酮和啶斑肟.总体来看, 目标化合物对菌核菌的抑制活性高于对灰霉菌的活性.

    通过分析目标化合物的抑菌活性可以看到, 苯环上的取代基, 无论是给电子的甲基、甲氧基、叔丁基, 还是吸电子的氯原子, 对抑菌活性都没有显著影响; 而苯环上取代基的位置对活性有一定影响, 在大多数情况下, 取代基在苯环的对位时, 化合物的活性更高.此外, 比较N-叔丁基-2-(吡啶-3-基)-2-(取代苯甲酰氧基)乙酰胺(4a~4k)和N-(1, 1, 3, 3-四甲基丁基)-2-(吡啶-3-基)-2- (取代苯甲酰氧基)乙酰胺(4l~4v)两类化合物的活性可以看出, 后者的活性一般大于前者, 这可能是酰胺键的氮原子上连有体积更大的烷基时, 目标分子与病原菌蛋白之间的疏水作用增强, 从而使亲和力增大的缘故.

    2.   结论

    利用Passerini反应, 使取代苯甲酸、3-吡啶甲醛和叔丁基异腈(或1, 1, 3, 3-四甲基丁基异腈)在水相中发生“一锅”反应, 合成了22种N-叔丁基-2-(吡啶-3-基)-2-(取代苯甲酰氧基)乙酰胺和N-(1, 1, 3, 3-四甲基丁基)-2-(吡啶-3-基)-2-(取代苯甲酰氧基)乙酰胺, 该方法具有反应条件温和、反应时间短、操作简便、收率高等优点.离体抑菌活性实验表明, 在100 µg/mL时, 8种化合物对灰霉菌显示出中等抑制活性, 抑制率为83%~89%. 17种化合物具有对菌核菌有较强的抑制活性, 抑制率为90%~100%.其中, 化合物4k、4l和4v的抑制率达到100%, 有进一步研究的价值.

    3.   实验部分

    3.1   仪器与试剂

    北京泰克仪器有限公司X-5精密显微熔点测定仪(温度计未校正); 美国Nicolet 380型傅里叶变换红外光谱仪(KBr压片法); 美国Mercury Plus-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂, TMS为内标); 美国Agilent QTOF-6510串联质谱仪(ESI离子源); GXZ型智能光照培养箱.

    3-吡啶甲醛、叔丁基异腈、1, 1, 3, 3-四甲基丁基异腈购于北京百灵威科技有限公司, 其余试剂为市售分析纯.

    3.2   实验方法

    3.2.1   目标化合物的合成

    以化合物4a为例, 25 mL圆底烧瓶中加入苯甲酸0.40 g (3.3 mmol)、3-吡啶甲醛0.35 g (3.3 mmol)、叔丁基异腈0.25 g (3.0 mmol)、水5 mL, 在室温下搅拌1 h.反应完毕, 沉淀经过滤、水洗、干燥得粗产物.粗产物用乙醇-水(V:V＝1:1)重结晶, 得产物4a.以同样的方法可以制备化合物4b~4v.

    N-叔丁基-2-(吡啶-3-基)-2-苯甲酰氧基乙酰胺(4a):白色固体, 收率91%. m.p. 158.9~159.7 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.77 (d, J＝2.0 Hz, 1H, Py-H), 8.61 (dd, J＝3.2, 1.6 Hz, 1H, Py-H), 7.32~8.09 (m, 7H, Py-H+Ph-H), 6.25 (s, 1H, CH), 6.14 (brs, 1H, NH), 1.38 [s, 9H, C(CH3)3]; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 166.6, 164.8, 150.0, 148.6, 148.5, 135.5, 133.9, 132.0, 129.8, 128.8, 123.6, 73.9, 51.8, 28.7; IR (KBr) ν: 3251, 1708, 1673, 1257 cm-1; HRMS calcd. for C18H21N2O3 [M+H]+ 313.1547, found 313.1570.

    N-叔丁基-2-(吡啶-3-基)-2-(2-甲基苯甲酰氧基)乙酰胺(4b):白色固体, 收率89%. m.p. 114.8~115.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.78 (d, J＝2.0 Hz, 1H, Py-H), 8.62 (dd, J＝3.2, 1.6 Hz, 1H, Py-H), 7.29~7.97 (m, 6H, Py-H+Ph-H), 6.21 (s, 1H, CH), 6.16 (brs, 1H, NH), 2.61 (s, 3H, CH3), 1.38 [s, 9H, C(CH3)3]; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 166.8, 165.5, 149.9, 148.4, 141.0, 135.8, 133.0, 132.2, 130.6, 128.5, 126.2, 123.8, 73.9, 51.9, 28.8, 21.9; IR (KBr) ν: 3315, 1720, 1658, 1252 cm-1; HRMS calcd for C19H23N2O3 [M+H]+ 327.1703, found 327.1713.

    N-叔丁基-2-(吡啶-3-基)-2-(3-甲基苯甲酰氧基)乙酰胺(4c):白色固体, 收率90%, m.p. 162.3~163.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.77 (d, J＝2.0 Hz, 1H, Py-H), 8.62 (m, 1H, Py-H), 7.32~7.88 (m, 6H, Py-H+Ph-H), 6.24 (s, 1H, CH), 6.15 (brs, 1H, NH), 2.43 (s, 3H, CH3), 1.38 [s, 9H, C(CH3)3]; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 166.7, 165.0, 150.1, 148.6, 138.8, 135.6, 134.8, 132.2, 130.4, 128.9, 128.8, 126.9, 123.7, 73.9, 51.9, 28.8, 21.4; IR (KBr) ν: 3232, 1715, 1690, 1277 cm-1; HRMS calcd for C19H23N2O3 [M+H]+ 327.1703, found 327.1718.

    N-叔丁基-2-(吡啶-3-基)-2-(4-甲基苯甲酰氧基)乙酰胺(4d):白色固体, 收率87%. m.p. 161.3~163.0 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.78 (d, J＝2.0 Hz, 1H, Py-H), 8.61~8.62 (m, 1H, Py-H), 7.25~8.01 (m, 6H, Py-H+Ph-H), 6.26 (s, 1H, CH), 6.21 (brs, 1H, NH), 2.42 (s, 3H, CH3), 1.38 [s, 9H, C(CH3)3]; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 166.8, 164.8, 150.0, 148.5, 145.0, 135.6, 132.2, 129.9, 129.6, 126.2, 123.7, 73.7, 51.9, 28.8, 21.9; IR (KBr): ν 3261, 1713, 1690, 1270 cm-1; HRMS calcd for C19H23- N2O3 [M+H]+ 327.1703, found 327.1720

    N-叔丁基-2-(吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基苯甲酰氧基)乙酰胺(4e):白色固体, 收率84%. m.p. 125.9~126.7 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.76 (s, 1H, Py-H), 8.58 (d, J＝4.4 Hz, 1H, Py-H), 7.03~7.88 (m, 6H, Py-H+Ph-H), 6.90 (brs, 1H, NH), 6.26 (s, 1H, CH), 4.00 (s, 3H, OCH3), 1.40 [s, 9H, C(CH3)3]; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 167.1, 164.9, 159.2, 149.8, 148.5, 135.4, 134.8, 132.8, 123.7, 123.5, 121.0, 118.7, 112.5, 74.0, 56.4, 51.6, 28.8; IR (KBr) ν: 3233, 1718, 1691, 1246 cm-1; HRMS calcd for C19H23N2O4 [M+H]+ 343.1652, found 343.1652.

    N-叔丁基-2-(吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基苯甲酰氧基)乙酰胺(4f):白色固体, 收率89%. m.p. 146.1~147.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.77 (d, J＝2.0 Hz, 1H, Py-H), 8.61~8.62 (m, 1H, Py-H), 7.16~7.88 (m, 6H, Py-H+Ph-H), 6.24 (s, 1H, CH), 6.15 (brs, 1H, NH), 3.87 (s, 3H, OCH3), 1.39 [s, 9H, C(CH3)3]; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 166.6, 164.7, 159.9, 150.1, 148.6, 135.5, 132.1, 130.2, 129.9, 123.7, 122.0, 120.3, 114.6, 74.0, 55.6, 51.9, 28.8; IR (KBr) ν: 3251, 1708, 1673, 1272 cm-1; HRMS calcd for C19H23N2O4 [M+H]+ 343.1652, found 343.1665.

    N-叔丁基-2-(吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苯甲酰氧基)乙酰胺(4g):白色固体, 收率87%. m.p. 146.8~147.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.76 (d, J＝2.0 Hz, 1H, Py-H), 8.60 (dd, J＝3.2, 1.6 Hz, 1H, Py-H), 6.96~8.06 (m, 6H, Py-H+Ph-H), 6.24 (s, 1H, CH), 6.15 (brs, 1H, NH), 3.89 (s, 3H, OCH3), 1.38 [s, 9H, C(CH3)3]; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 166.9, 164.5, 164.2, 150.0, 148.6, 135.5, 132.3, 132.0, 123.7, 121.2, 114.2, 73.6, 55.7, 51.9, 28.8; IR (KBr) ν: 3261, 1701, 1686, 1263 cm-1; HRMS calcd for C19H23N2O4 [M+H]+ 343.1652, found 343.1673.

    N-叔丁基-2-(吡啶-3-基)-2-(2-氯苯甲酰氧基)乙酰胺(4h):白色固体, 收率85%. m.p. 110.8~111.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.79 (s, 1H, Py-H), 8.64 (s, 1H, Py-H), 7.33~7.95 (m, 6H, Py-H+Ph-H), 6.69 (brs, 1H, NH), 6.26 (s, 1H, CH), 1.40 [s, 9H, C(CH3)3]; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 166.2, 163.9, 149.6, 148.1, 135.9, 133.6, 133.2, 132.64, 131.3, 128.7, 127.2, 126.5, 123.8, 74.8, 51.9, 28.6; IR (KBr) ν: 3314, 1731, 1658, 1249 cm-1; HRMS calcd for C18H20ClN2O3 [M+H]+ 347.1157, found 347.1169.

    N-叔丁基-2-(吡啶-3-基)-2-(3-氯苯甲酰氧基)乙酰胺(4i):白色固体, 收率89%. m.p. 176.5~177.8 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.76 (d, J＝2.0 Hz, 1H, Py-H), 8.63 (dd, J＝3.2, 1.6 Hz, 1H, Py-H), 7.34~8.04 (m, 6H, Py-H+Ph-H), 6.20 (s, 1H, CH), 5.99 (brs, 1H, NH), 1.38 [s, 9H, C(CH3)3]; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 166.3, 163.9, 150.3, 148.7, 135.6, 135.0, 134.0, 131.7, 130.8, 130.2, 129.9, 128.0, 123.9, 74.3, 52.1, 28.8; IR (KBr) ν: 3263, 1715, 1693, 1275 cm-1; HRMS calcd for C18H20Cl- N2O3 [M+H]+ 347.1157, found 347.1166.

    N-叔丁基-2-(吡啶-3-基)-2-(4-氯苯甲酰氧基)乙酰胺(4j):白色固体, 收率88%. m.p. 175.8~176.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.75 (d, J＝2.0 Hz, 1H, Py-H), 8.63 (dd, J＝3.2, 1.6 Hz, 1H, Py-H), 7.34~8.03 (m, 6H, Py-H+Ph-H), 6.20 (s, 1H, CH), 6.00 (brs, 1H, NH), 1.38 [s, 9H, C(CH3)3]; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 166.4, 164.2, 150.2, 148.6, 140.6, 135.7, 131.9, 131.3, 129.3, 127.4, 123.9, 74.2, 52.1, 28.8; IR (KBr) ν: 3229, 1716, 1690, 1269 cm-1; HRMS calcd for C18H20ClN2O3 [M+ H]+ 347.1157, found 347.1167.

    N-叔丁基-2-(吡啶-3-基)-2-(4-叔丁基苯甲酰氧基)乙酰胺(4k):白色固体, 收率86%. m.p. 192.4~193.6 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.77 (d, J＝1.6 Hz, 1H, Py-H), 8.60~8.62 (m, 1H, Py-H), 7.32~8.02 (m, 6H, Py-H+Ph-H), 6.26 (s, 1H, CH), 6.20 (brs, 1H, NH), 1.39 [s, 9H, C(CH3)3], 1.35 [s, 9H, C(CH3)3]; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.8, 164.7, 158.0, 150.0, 148.5, 135.5, 129.8, 126.1, 125.9, 123.7, 73.7, 51.9, 35.4, 31.2, 28.8; IR (KBr) ν: 3263, 1715, 1693, 1257 cm-1; HRMS calcd for C22H29N2O3 [M+H]+ 369.2173, found 369.2158.

    N-(1, 1, 3, 3-四甲基丁基)-2-(吡啶-3-基)-2-(苯甲酰氧基)乙酰胺(4l):白色固体, 收率85%. m.p. 160.8~161.4 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.77 (d, J＝2.4 Hz, 1H, Py-H), 8.61 (dd, J＝3.2, 1.6 Hz, 1H, Py-H), 7.34~8.10 (m, 7H, Py-H+Ph-H), 6.27 (s, 1H, CH), 6.21 (brs, 1H, NH), 1.69 (d, J＝4.4 Hz, 2H, CH2), 1.44 [s, 6H, C(CH3)2], 0.94 [s, 9H, C(CH3)3]; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 166.1, 164.6, 150.1, 148.4, 135.3, 133.9, 131.8, 129.7, 128.8, 128.6, 123.5, 73.9, 55.8, 52.3, 31.7, 31.4, 28.9, 28.7; IR (KBr) ν: 3238, 1708, 1681, 1277 cm-1; HRMS calcd. for C22H29N2O3 [M+H]+ 369.2173, found 369.2160.

    N-(1, 1, 3, 3-四甲基丁基)-2-(吡啶-3-基)-2-(2-甲基苯甲酰氧基)乙酰胺(4m): 白色固体, 收率90%. m.p. 122.6~123.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.77 (d, J＝2.0 Hz, 1H, Py-H), 8.61 (dd, J＝3.2, 1.6 Hz, 1H, Py-H), 7.26~7.98 (m, 6H, Py-H+Ph-H), 6.22 (s, 1H, CH), 6.21 (brs, 1H, NH), 2.61 (s, 3H, CH3), 1.70 (d, J＝7.2 Hz, 2H, CH2), 1.43 [s, 6H, C(CH3)2], 0.93 [s, 9H, C(CH3)3]; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 166.2, 165.2, 150.0, 148.4, 141.0, 135.3, 132.9, 132.1, 130.4, 127.9, 126.0, 123.5, 73.9, 55.8, 52.2, 31.6, 31.4, 28.8, 28.7, 21.8. IR (KBr) ν: 3257, 1712, 1687, 1256 cm-1; HRMS calcd for C23H31N2O3 [M+H]+ 383.2329, found 383.2356.

    N-(1, 1, 3, 3-四甲基丁基)-2-(吡啶-3-基)-2-(3-甲基苯甲酰氧基)乙酰胺(4n):白色固体, 收率91%. m.p. 152.6~153.4 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.77 (d, J＝1.6 Hz, 1H, Py-H), 8.60 (dd, J＝3.2, 1.6 Hz, 1H, Py-H), 7.32~7.89 (m, 6H, Py-H+Ph-H), 6.26 (s, 1H, CH), 6.25 (s, 1H, NH), 2.43 (s, 3H, CH3), 1.69 (d, J＝4.4 Hz, 2H, CH2), 1.44 (s, 6H, C(CH3)2), 0.95 (s, 9H, C(CH3)3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 166.2, 164.7, 150.0, 148.4, 138.6, 135.3, 134.7, 131.9, 130.3, 128.7, 128.6, 126.8, 123.5, 73.8, 55.8, 52.5, 31.6, 31.5, 28.8, 28.7, 21.3; IR (KBr) ν: 3260, 1715, 1689, 1278 cm-1; HRMS calcd for C23H31N2O3 [M+H]+ 383.2329, found 383.2312.

    N-(1, 1, 3, 3-四甲基丁基)-2-(吡啶-3-基)-2-(4-甲基苯甲酰氧基)乙酰胺(4o):白色固体, 收率91%. m.p. 166.1~167.4 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.77 (s, 1H, Py-H), 8.60 (d, J＝3.5 Hz, 1H, Py-H), 7.29~7.98 (m, 6H, Py-H+Ph-H), 6.27 (s, 1H, CH), 6.25 (s, 1H, NH), 2.44 (s, 3H, CH3), 1.70 (d, J＝4.8 Hz, 2H, CH2), 1.44 [s, 6H, C(CH3)2], 0.94 [s, 9H, C(CH3)3]; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 166.2, 164.6, 149.9, 148.4, 144.9, 135.2, 131.9, 129.7, 129.5, 126.0, 123.5, 73.7, 55.8, 52.4, 31.6, 31.4, 28.8, 28.7, 21.8; IR (KBr) ν: 3245, 1714, 1696, 1276 cm-1; HRMS calcd for C23H31N2O3 [M+H]+ 383.2329, found 383.2330.

    N-(1, 1, 3, 3-四甲基丁基)-2-(吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基苯甲酰氧基)乙酰胺(4p):白色固体, 收率90%. m.p. 107.9~108.5 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.76 (d, J＝2.4 Hz, 1H, Py-H), 8.57 (dd, J＝3.2, 1.6 Hz, 1H, Py-H), 7.03~7.89 (m, 6H, Py-H+Ph-H), 6.76 (brs, 1H, NH), 6.27 (s, 1H, CH), 4.00 (s, 3H, OCH3), 1.75 (d, J＝7.8 Hz, 2H, CH2), 1.44 [s, 6H, C(CH3)2], 0.93 [s, 9H, C(CH3)3]; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 166.5, 164.6, 159.1, 149.7, 148.3, 135.1, 134.7, 132.7, 132.1, 123.3, 120.8, 118.4, 112.3, 73.9, 56.3, 55.5, 51.4, 31.6, 31.4, 29.2, 29.1. IR (KBr) ν: 3367, 1711, 1690, 1241 cm-1; HRMS calcd for C23H31N2O4 [M+H]+ 399.2278, found 399.2277.

    N-(1, 1, 3, 3-四甲基丁基)-2-(吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基苯甲酰氧基)乙酰胺(4q):白色固体, 收率89%. m.p. 160.6~161.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.76 (d, J＝2.0 Hz, 1H, Py-H), 8.61 (dd, J＝3.2, 1.6 Hz, 1H, Py-H), 7.16~7.88 (m, 6H, Py- H+Ph-H), 6.26 (s, 1H, CH), 6.22 (brs, 1H, NH), 3.87 (s, 3H, OCH3), 1.70 (d, J＝4.4 Hz, 2H, CH2), 1.44 [s, 6H, C(CH3)2], 0.95 [s, 9H, C(CH3)3]; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 166.1, 164.5, 159.7, 150.1, 148.4, 135.2, 131.8, 130.0, 129.8, 123.5, 121.9, 120.2, 114.5, 73.9, 55.8, 55.5, 52.4, 31.7, 31.4, 28.8, 28.7; IR (KBr) ν: 3238, 1716, 1689, 1273 cm-1; HRMS calcd for C23H31N2O4 [M+H]+ 399.2278, found 399.2275.

    N-(1, 1, 3, 3-四甲基丁基)-2-(吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苯甲酰氧基)乙酰胺(4r):白色固体, 收率88%. m.p. 166.2~167.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.76 (s, 1H, Py-H), 8.60 (d, J＝3.6 Hz, 1H, Py-H), 6.96~8.06 (m, 6H, Py-H+Ph-H), 6.26 (s, 2H, CH+NH), 3.89 (s, 3H, OCH3), 1.69 (d, J＝3.2 Hz, 2H, CH2), 1.44 [s, 6H, C(CH3)2], 0.94 [s, 9H, C(CH3)3]; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 166.3, 164.3, 164.0, 149.9, 148.4, 135.2, 132.0, 131.9, 123.5, 121.0, 114.0, 73.6, 55.7, 52.4, 31.7, 31.5, 28.9, 28.7; IR (KBr) ν: 3270, 1711, 1693, 1255 cm-1; HRMS calcd for C23H31N2O4 [M+H]+ 399.2278, found 399.2281.

    N-(1, 1, 3, 3-四甲基丁基)-2-(吡啶-3-基)-2-(2-氯苯甲酰氧基)乙酰胺(4s):白色固体, 收率89%. m.p. 144.6~145.8 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.76 (d, J＝2.0 Hz, 1H, Py-H), 8.60 (dd, J＝3.2, 2.0 Hz, 1H, Py-H), 7.31~7.92 (m, 6H, Py-H+Ph-H), 6.60 (brs, 1H, NH), 6.25 (s, 1H, CH), 1.74 (d, J＝7.8 Hz, 2H, CH2), 1.44 [q, J＝3.6 Hz, 6H, C(CH3)2], 0.94 [s, 9H, C(CH3)3]; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 165.8, 163.8, 150.0, 148.5, 135.2, 133.6, 133.2, 132.5, 131.7, 131.3, 128.7, 127.2, 123.4, 74.9, 55.9, 51.6, 31.6, 31.4, 29.0; IR (KBr) ν: 3279, 1708, 1687, 1279 cm-1; HRMS calcd for C22H28ClN2O3 [M+ H]+ 403.1783, found 403.1785.

    N-(1, 1, 3, 3-四甲基丁基)-2-(吡啶-3-基)-2-(3-氯苯甲酰氧基)乙酰胺(4t):白色固体, 收率89%. m.p. 172.4~173.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.76 (d, J＝2.0 Hz, 1H, Py-H), 8.63 (dd, J＝3.6, 1.2 Hz, 1H, Py-H), 7.34~8.04 (m, 6H, Py-H+Ph-H), 6.23 (s, 1H, CH), 6.10 (brs, 1H, NH), 1.69 (d, J＝4.8 Hz, 2H, CH2), 1.44 [s, 6H, C(CH3)2], 0.95 [s, 9H, C(CH3)3]; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 165.8, 163.6, 150.3, 148.5, 135.3, 134.9, 133.9, 131.5, 130.5, 130.1, 129.7, 127.9, 123.6, 74.3, 55.9, 52.5, 31.7, 31.4, 28.8, 28.6; IR (KBr) ν: 3269, 1721, 1689, 1278 cm-1; HRMS calcd for C22H28ClN2O3 [M+H]+ 403.1783, found 403.1756.

    N-(1, 1, 3, 3-四甲基丁基)-2-(吡啶-3-基)-2-(4-氯苯甲酰氧基)乙酰胺(4u):白色固体, 收率89%. m.p. 178.7~179.8 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.78 (s, 1H, Py-H), 8.64 (s, 1H, Py-H), 7.35~8.05 (m, 6H, Py-H+Ph-H), 6.24 (s, 1H, CH), 6.12 (s, 1H, NH), 1.69 (d, J＝5.2 Hz, 2H, CH2), 1.43 [s, 6H, C(CH3)2], 0.93 [s, 9H, C(CH3)3]; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 165.8, 163.9, 150.0, 148.2, 140.5, 135.5, 131.1, 129.1, 128.7, 127.2, 123.7, 74.1, 55.9, 52.4, 31.7, 31.4, 28.9, 28.6; IR (KBr) ν: 3265, 1722, 1690, 1268 cm-1; HRMS calcd for C22H28Cl- N2O3 [M+H]+ 403.1783, found 403.1793.

    N-(1, 1, 3, 3-四甲基丁基)-2-(吡啶-3-基)-2-(4-叔丁基苯甲酰氧基)乙酰胺(4v): 白色固体, 收率90%. m.p. 200.9~201.4 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.77 (s, 1H, Py-H), 8.61 (s, 1H, Py-H), 7.31~8.02 (m, 6H, Py-H+Ph-H), 6.27 (s, 2H, CH+NH), 1.72 (d, J＝3.2 Hz, 2H, CH2), 1.44 [s, 6H C(CH3)2], 1.35 [s, 9H, C(CH3)3], 0.95 (s, 9H, C(CH3)3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 166.2, 164.5, 157.8, 156.2, 149.9, 148.3, 135.2, 129.6, 125.8, 123.5, 73.7, 55.7, 52.2, 31.7, 31.5, 31.0, 28.9; IR (KBr) ν: 3274, 1713, 1695, 1276 cm-1; HRMS calcd for C26H37- N2O3 [M+H]+ 425.2799, found 425.2795.

    3.3   抑菌活性测试

    采用菌丝生长速率法测定目标化合物的离体抑菌活性[21].以黄瓜菌核菌(S. sclerotiorum)和番茄灰霉菌(B. cinerea)为测试菌种.按培养基(马铃薯-葡萄糖-琼脂)与药液体积比为9:1的比例制成含药培养基, 充分摇匀后迅速倒入灭菌的直径为9 cm培养皿中.供试化合物溶解后制成25, 50和100 µg/mL三个浓度的含药平板, 并将其置于培养皿中固化.将供试菌种的菌饼反接到含药平板中央, 置于(25±1) ℃的培养箱中培养, 菌核菌培养48 h, 灰霉菌72 h.以杀菌剂百菌清(chlorothalo- nil)、三唑酮(triadimefon)和啶斑肟(pyrifenox)为对照药剂, 以加入等体积无菌水的培养基为空白对照, 每处理平行测定3次.按以下公式计算抑制率:

    菌落扩散直径＝菌落平均直径－菌饼直径

    抑制率(%)＝(对照菌落扩散直径－处理菌落扩散直径)/(对照菌落扩散直径)×100%.

    辅助材料(Supporting Information)  目标化合物4a~4v的1H NMR, 13C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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  • 图 1  氟吡菌酰胺、pyribencarb和化合物A, D的结构式

    Figure 1  Structures of fluopyram, pyribencarb and compounds A, D

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    Scheme 1  目标化合物的设计思路

    Scheme 1  Design strategy of the target compounds

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    Scheme 2  目标化合物4a~4v的合成路线

    Scheme 2  Synthetic route for the target compounds 4a~4v

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    Scheme 3  可能的反应机理

    Scheme 3  Possible mechanism for the reaction

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    表 1  化合物4a~4v的抑菌活性(抑制率/%)a

    Table 1.  Antifungal activities of the target compounds 4a~4v (inhibition rate/%)

    Compd. R1 R2 S. sclerotiorum B. cinerea
    25 μg/mL 50 μg/mL 100 μg/mL 25 μg/mL 50 μg/mL 100 μg/mL
    4a H t-Bu 45 78 91 61 70 78
    4b 2-CH3 t-Bu 40 58 90 61 67 78
    4c 3-CH3 t-Bu 39 57 90 66 69 79
    4d 4-CH3 t-Bu 47 73 98 62 75 83
    4e 2-CH3O t-Bu 34 50 77 61 66 73
    4f 3-CH3O t-Bu 35 56 84 49 59 70
    4g 4-CH3O t-Bu 42 64 96 51 57 66
    4h 2-Cl t-Bu 28 47 76 53 54 61
    4i 3-Cl t-Bu 38 49 86 52 56 62
    4j 4-Cl t-Bu 43 62 93 52 60 78
    4k 4-C(CH3)3 t-Bu 48 87 100 58 67 74
    4l H TMBu 46 88 100 71 80 88
    4m 2-CH3 TMBu 43 54 78 56 68 75
    4n 3-CH3 TMBu 40 65 98 64 68 76
    4o 4-CH3 TMBu 46 80 97 62 75 86
    4p 2-CH3O TMBu 39 60 98 61 66 72
    4q 3-CH3O TMBu 51 76 99 69 73 79
    4r 4-CH3O TMBu 43 80 98 70 76 88
    4s 2-Cl TMBu 50 75 98 71 79 89
    4t 3-Cl TMBu 48 87 99 65 72 84
    4u 4-Cl TMBu 47 82 99 64 77 86
    4v 4-C(CH3)3 TMBu 47 81 100 65 73 85
    Chlorothalonil 66 79 88 78 83 87
    Triadimefon 59 73 80 57 75 95
    Pyrifenox 57 79 99 89 95 100
    a t-Bu: tert-butyl, TMBu: 1, 1, 3, 3-tetramethylbutyl.
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  • 发布日期:  2018-07-01
  • 收稿日期:  2018-01-11
  • 修回日期:  2018-02-13
  • 网络出版日期:  2018-07-16
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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