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• 4-羟基-2-吡啶酮结构单元广泛存在于一些具有生物活性的生物碱中, 20世纪70年代以来, 这类新型天然生物碱是从动植物等的内生菌发酵液中提取分离并相继确定结构^[1~10].例如从柱枝双孢菌属冬青生菌MFC-870中提取分离的冬青生菌素H (Ilicicolin H), 是一种潜在广谱的抗真菌药物^{[12, 13]}; 从丝状真菌Aspergillus nidulans中分离出来细胞毒素aspyridones A^{[14, 15]}; 从真菌病原体Neosartorya fischeri中分离出来的Fischerin^{[16, 17]}等(图 1).同时4-羟基-2-吡啶酮是重要的合成中间体及一些药物的关键结构单元^{[18, 19]}.相关研究表明, 4-羟基-2-吡啶酮类化合物具有抗真菌、抗肿瘤、抗菌、细胞毒素等多种生物活性^{[1~10, 20, 21]}.因此, 这类化合物引起了广泛的关注, 有机合成化学工作者构建了一系列合成4-羟基-2-吡啶酮的方法^[22~24], 在已报道的合成方法中, 由于在吡啶酮的3, 5-位连接复杂基团具有较实用的意义, 用4-羟基-2-吡啶酮为原料难以实现转化, 所以在合成过程中构建4-羟基-2-吡啶酮环则更为常见.

  图 1

  

  图 1.  含4-羟基-2-吡啶酮结构单元的天然生物碱

  Figure 1.  Natural alkaloids containing 4-hydroxyl-2-pyridone

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  众所周知, 在缺电子的烯胺中, 由于吸电子基团的存在, 从而进一步增加了烯键的反应活性, 因而这类化合物作为反应的关键活性中间体广泛用于各类不同结构的有机化合物的合成^[25~29].另外, 有机小分子L-脯氨酸具有无毒、水溶性好等特性, 在许多重要杂环化合物的合成中表现出优异的催化效果^[30~33].且廉价易得的3-氧代戊二酸二酯作为反应原料广泛应用于杂环化合物的合成^{[34, 35]}. 2011年, Platts课题组^[36]报道了以3-氧代戊二酸二乙酯为反应原料, 与原甲酸三乙酯反应, 而后与NH₃环合得到4-羟基-2-吡啶酮-5-羧酸乙酯.然而得到的化合物结构较为单一, 为了进一步拓展4-羟基-2-吡啶酮环上取代基的多样性, 本文报道在L-脯氨酸催化下, 脂肪醇中, N, N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF- DMA)和一级胺三组分反应经烯胺酮中间体合成N-取代-4-羟基-2-吡啶酮-5-羧酸酯类化合物的新方法.实验结果表明, 这是一个溶剂参与的反应, 吡啶酮环5位取代基的酯基随着溶剂脂肪醇的不同而得到相应的酯, 从而进一步扩展了此类化合物的结构多样性.

  1.   结果与讨论

  实验探索是以无水乙醇为溶剂, 一定温度下, 称取等物质的量的3-氧代戊二酸二甲酯(1a)、N, N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2a)和对甲基苯胺(3a), 回流反应10 h为最初的反应条件, 产率仅为30%(表 1, Entry 13).当反应物2a的量提高至2.0 equiv.时, 可以得到中等收率.因而在此基础上进一步尝试了不同的催化剂对生成5a的影响, 随后考察了催化剂的用量及反应温度对收率的影响, 结果见表 1.

  表 1

  

  表 1  化合物5a的最佳条件筛选

  Table 1.  Screen of optimal conditions for 5a

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  Entry	Catalyst	T/℃	Yieldb/%
  1	L-Proline	90	46
  2	AcOH	90	27
  3	TFA	90	29
  4	p-TSA	90	22
  5	TMSCl	90	Trace
  6	FeCl3	90	Trace
  7	—	90	Trace
  8c	L-Proline	90	15
  9d	L-Proline	90	35
  10e	L-Proline	90	42
  11	L-Proline	100	45
  12	L-Proline	80	40
  13f	L-Proline	90	30
  14g	L-Proline	90	71
  15h	L-Proline	90	68
  a General condition: 1a (0.2 mmol), 2a (2 equiv.), 3a (0.2 mmol), catalyst (0.5 equiv.) were stirred for 10 h in EtOH (2.0 mL). b Yields of isolated products base on 0.2 mmol. c L-Proline was 0.02 mmol. d L-Proline was 0.06 mmol. e L-Proline was 0.2 mmol. f 2a was 0.2 mmol. g 2a was 0.6 mmol. h 2a was 0.8 mmol.

  在无水乙醇中, 90 ℃的反应条件下, 我们尝试分别在反应体系中加入L-脯氨酸(L-Proline)、乙酸(AcOH)、三氟乙酸(TFA)、对甲基苯磺酸(p-TSA)、三甲基氯硅烷(TMSCl)、三氯化铁(FeCl₃)作为催化剂或不加任何催化剂.结果发现当以TMSCl和FeCl₃为催化剂及无催化剂时, 基本上得不到化合物5a(表 1, Entries 5~7);而以p-TSA为催化剂, 目标产物的产率略有提高(表 1, Entry 4), AcOH、TFA为催化剂时产率在30%左右(表 1, Entries 2, 3), 以L-Proline为催化剂时产率为46%(表 1, Entry 1).随后考察了L-Proline的用量对反应产率的影响(表 1, Entries 7~10), 当催化剂的用量为0.5 equiv.时, 反应产率相对较高.从表 1可以看出, 反应温度是影响反应的一个重要因素.升高或降低反应温度, 反应产率均有所下降(表 1, Entries 11, 12), 因此确定最佳反应温度为90 ℃.如前文所述, 在表 1中, 0.2 mmol的3-氧代戊二酸二甲酯和0.2 mmol的对甲基苯胺与2.0 equiv.的DMF-DMA、0.5 equiv.的L-脯氨酸作催化剂在90 ℃反应, 得到4-羟基-2-吡啶酮的收率为46%(表 1, Entry 1).当DMF-DMA的量增加到3.0 equiv.时, 相同的条件下, 反应产率提高至71%;而当DMF-DMA的量继续增加至4.0 equiv.时, 反应产率反而有所下降(表 1, Entries 14, 15).进一步尝试其它条件不变而以三氟乙醇为溶剂时, 反应结果为复杂的混合物.因此, 最后确定此反应的较优化条件为在90 ℃条件下, 0.2 mmol的3-氧代戊二酸二甲酯、3.0 equiv.的DMF-DMA、1.0 equiv.的苯胺和0.5 equiv.的催化剂反应10 h.

  在反应的最优条件下, 使用醇作为反应溶剂, 利用含有不同取代基的苯胺探究该方法的普适性, 从而实现目标化合物的结构多样化, 其结果如表 2所示.利用此方法以中等到优的收率合成了15个4-羟基-2-吡啶酮的衍生物, 其中13个是新化合物.反应的适用性良好, 甚至以苄胺代替苯胺为原料反应, 仍以76%收率获得目标化合物(表 2, 5j).目标化合物的产率随着苯胺苯环上的取代基由供电子基过渡至吸电子基而逐渐减小.例如, 取代基为对甲氧基时, 产率为76%(表 2, 5c); 无取代基时, 产率为62%(表 2, 5b); 而当取代基为对氯时, 产率仅为45%(表 2, 5d).然而, 当尝试以对硝基苯胺、对氟苯胺、对溴苯胺为反应底物时, 经核磁共振氢谱测试为混合物, 产率均低于5%, 因而没有得到纯净相应的4-羟基-2-吡啶酮化合物; 进一步以二取代的2, 4-二甲基苯胺反应时, 也没有成功分离出纯净的目标化合物, 其原因还在进一步探索中.有趣的是, 当尝试以不同的醇为溶剂时, 得到在吡啶酮的5位含有不同取代基的目标化合物.例如依次使用乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、甲醇为溶剂, 分别得到5-羧酸相应的酯的吡啶酮化合物(表 2).因此这是一个溶剂参与的反应, 我们推断可能是由于在L-脯氨酸的催化下, 原料之一的3-氧代戊二酸甲酯在反应生成目标化合物的同时, 其中的甲酯和溶剂醇发生了酯交换反应, 从而进一步拓展了2-羟基-4-吡啶酮类化合物在5-取代基的结构多样性.

  表 2

  

  表 2  不同一级胺合成4-羟基-2-吡啶酮衍生物

  Table 2.  Synthesis of 4-hydroxy-2-pyridone derivatives

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  在一锅法生成目标化合物5的过程中, 3-氧代戊二酸甲酯在L-脯氨酸的催化下, 与DMF-DMA反应在1位生成烯胺^[37]的同时与溶剂醇发生了酯交换反应得到中间体A, 继而A与一级胺经过交叉氨化反应生成中间体B, 中间体B发生分子内亲核加成成环同时失去一分子醇得中间体C, 理论计算相关文献^[38~40]报道了中间体C各异构体的相对稳定性, 包括吡啶环上2, 4-二酮式、2, 4-二醇式、2-醇-4-酮式及2-酮-4-醇式结构, 其中2-酮-4-醇式结构为优势结构; 且在文献[41]中报道了2-酮-4-醇式吡啶环的单晶结构.因此, 我们推断此反应可能的反应机理如Scheme 1所示.

  图式 1

  

  图式 1.  可能的反应机理

  Scheme 1.  Proposed mechanism of the reaction

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  2.   结论

  以脂肪醇为溶剂, 在L-脯氨酸的催化下, 三组分的3-氧代戊二酸二酯、DMF-DMA、伯胺为原料, 无需中间体的分离, 一锅法合成了15个N-取代-4-羟基-2-吡啶酮-5-羧酸酯类化合物.该方法原料廉价易得、催化剂绿色环保、操作简便、底物适用性良好, 为4-羟基-2-吡啶酮类化合物的合成提供了便捷的路径, 合成的化合物丰富了以此杂环为母体的有机小分子库, 从而为进一步的相关生物活性研究奠定了基础.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  核磁共振采用Bruker 400型核磁共振仪测定, 测定溶剂为CDCl₃或DMSO-d₆, TMS为内标.高分辨质谱在Bruker 7-tesla FT-ICR质谱仪ESI模式下测定.熔点用X-4型熔点仪测定.实验所用试剂均为市售化学纯或分析纯试剂, 用前无需处理.

  3.2   化合物5的合成

  在25 mL圆底瓶中依次加入3-氧代戊二酸二乙酯(1, 0.2 mmol)、N, N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2, DMF- DMA, 0.6 mmol)、伯胺(3, 0.2 mmol)、L-脯氨酸(0.1 mmol)和脂肪醇(2 mL), 在90 ℃条件下搅拌回流10 h.反应结束后冷却至室温, 向反应瓶中加入5 mL水, 二氯甲烷萃取, 干燥减压浓缩后得到的混合物进行柱层析[展开剂为V(乙酸乙酯): V(石油醚)=1: 10~1: 4]分离纯化, 得到目标产物5.

  N-(4-甲基苯基)-4-羟基-2-吡啶酮-5-羧酸乙酯(5a):黄色固体, 产率71%. m.p. 119 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.71 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.37 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.9, 166.2, 163.4, 144.4, 139.2, 137.4, 130.1, 126.4, 100.1, 99.9, 61.9, 21.2, 14.2; ESI-HRMS calcd for C₁₅H₁₆NO₄ [M+H]⁺ 274.1074, found 274.1072.

  N-苯基-4-羟基-2-吡啶酮-5-羧酸乙酯(5b)^[37]:黄色固体, 产率62%. m.p. 107 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.74 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.53~7.44 (m, 3 H), 7.36 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 6.02 (s, 1H), 4.38 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.9, 166.2, 163.3, 144.3, 139.9, 129.5, 129.1, 126.7, 100.3, 99.9, 61.9, 14.2; ESI-HRMS calcd for C₁₄H₁₄NO₄ [M+H]⁺ 260.0917, found 260.0925.

  N-(4-甲氧基苯基)-4-羟基-2-吡啶酮-5-羧酸乙酯(5c):黄色固体, 产率76%. m.p. 86 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.75 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.38 (q, J=7.2 H, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.0, 166.2, 163.6, 159.9, 144.5, 132.6, 127.8, 114.7, 100.1, 99.9, 61.9, 55.6, 14.2; ESI-HRMS calcd for C₁₅H₁₆NO₅ [M+H]⁺ 290.1023, found 290.1019.

  N-(4-氯苯基)-4-羟基-2-吡啶酮-5-羧酸乙酯(5d):黄色固体, 产率45%. m.p. 97 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.75 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.8, 166.3, 163.0, 143.9, 138.2, 135.1, 129.7, 128.1, 100.6, 99.9, 62.1, 14.2; ESI-HRMS calcd for C₁₄H₁₃ClNO₄ [M+H]⁺ 294.0528, found 294.0521.

  N-(3-甲基苯基)-4-羟基-2-吡啶酮-5-羧酸乙酯(5e):黄色固体, 产率64%. m.p. 150 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.75 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.37 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.2 Hz); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.0, 166.2, 163.4, 144.4, 139.8, 139.7, 129.9, 129.3, 127.3, 123.7, 100.1, 99.8, 61.9, 21.3, 14.2; ESI-HRMS calcd for C₁₅H₁₆NO₄ [M+H]⁺274.1074, found 274.1069.

  N-(4-甲基苯基)-4-羟基-2-吡啶酮-5-羧酸正丙酯(5f):黄色固体, 产率76%. m.p. 105 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.27 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.79~1.70 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.0, 166.2, 163.4, 144.3, 139.2, 137.4, 130.1, 126.4, 100.1, 99.9, 67.3, 21.9, 21.2, 10.4; ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₈NO₄ [M+ H]⁺ 288.1230, found 288.1223.

  N-(4-氯苯基)-4-羟基-2-吡啶酮-5-羧酸正丙酯(5g):黄色固体, 产率69%. m.p. 98 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.77 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.28 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.81~1.71 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.8, 166.3, 163.1, 143.8, 138.2, 135.1, 129.7, 128.1, 100.6, 99.9, 67.5, 21.9, 10.4; ESI-HRMS calcd for C₁₅H₁₅ClNO₄ [M+H]⁺ 308.0684, found 308.0695.

  N-(3-甲基苯基)-4-羟基-2-吡啶酮-5-羧酸正丙酯(5h):黄色液体, 产率83%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.75 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.27 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.80~1.71 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.0, 166.2, 163.4, 144.2, 139.8, 139.7, 129.9, 129.3, 127.3, 123.7, 100.1, 99.9, 67.4, 21.9, 21.3, 10.4; ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₈NO₄ [M+H]⁺ 288.1230, found 288.1238.

  N-(2-碘苯基)-4-羟基-2-吡啶酮-5-羧酸正丙酯(5i):棕色油状液体, 产率81%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.82 (s, 1H), 8.00~7.98 (m, 2H), 7.53~7.49 (m, 1H), 7.35 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.23~7.18 (m, 1H), 6.05 (s, 1 H), 4.29 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.81~1.71 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.9, 166.5, 162.7, 144.3, 142.5, 140.1, 131.0, 129.6, 128.8, 100.5, 100.4, 97.2, 67.5, 21.9, 10.4; ESI-HRMS calcd for C₁₅H₁₅INO₄ [M+H]⁺ 400.0040, found 400.0043.

  N-苄基-4-羟基-2-吡啶酮-5-羧酸正丙酯(5j):黄色固体, 产率76%. m.p. 98 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.66 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.38~7.27 (m, 5H), 5.97 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.23 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.77~1.68 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.8, 166.0, 163.6, 143.5, 135.6, 129.1, 128.4, 128.2, 100.1, 99.7, 67.2, 52.0, 21.9, 10.3; ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₈NO₄Na [M+Na]⁺ 310.1050, found 310.1048.

  N-(4-甲基苯基)-4-羟基-2-吡啶酮-5-羧酸异丙酯(5k):黄色固体, 产率73%. m.p. 108 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.83 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.30~5.22 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.6, 166.4, 163.5, 144.2, 139.2, 137.4, 130.1, 126.5, 100.4, 99.9, 70.1, 21.8, 21.2; ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₈NO₄ [M+H]⁺ 288.1230, found 288.1227.

  N-(4-氯苯基)-4-羟基-2-吡啶酮-5-羧酸异丙酯(5l):黄色固体, 产率75%. m.p. 77 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.87 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.31~5.24 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.0 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.4, 166.5, 163.1, 143.7, 138.2, 135.1, 129.7, 128.1, 100.9, 99.9, 70.3, 21.8; ESI-HRMS calcd for C₁₅H₁₅ClNO₄ [M+H]⁺ 308.0684, found 308.0686.

  N-(4-甲基苯基)-4-羟基-2-吡啶酮-5-羧酸正丁酯(5m):黄色固体, 产率67%. m.p. 106 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.31 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.72~1.67 (m, 2H), 1.43~1.37 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.0, 166.2, 163.4, 144.3, 139.2, 137.3, 130.1, 126.4, 100.1, 99.9, 65.7, 30.5, 21.2, 19.1, 13.7; ESI-HRMS calcd for C₁₇H₂₀NO₄ [M+H]⁺ 302.1387, found 302.1382.

  N-(4-甲基苯基)-4-羟基-2-吡啶酮-5-羧酸异丁酯(5n):黄色固体, 产率76%. m.p. 65 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.09 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.07~2.00 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.8 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.0, 166.2, 163.4, 144.2, 139.2, 137.3, 130.1, 126.4, 100.1, 99.9, 71.7, 27.7, 21.2, 19.1; ESI-HRMS calcd for C₁₇H₂₀NO₄ [M+ H]⁺ 302.1387, found 302.1391.

  N-(4-甲基苯基)-4-羟基-2-吡啶酮-5-羧酸甲酯(5o)^[41]:棕色油状液体, 产率78%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.54 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.3, 166.0, 163.4, 144.6, 139.2, 137.3, 130.1, 126.3, 99.9, 52.5, 21.2; ESI-HRMS calcd for C₁₄H₁₄NO₄ [M+H]⁺ 260.0917, found 260.0910.

  辅助材料(Supporting Information)  化合物5的¹H NMR, ¹³C NMR以及高分辨质谱(HRMS)谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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  图 1  含4-羟基-2-吡啶酮结构单元的天然生物碱

  Figure 1  Natural alkaloids containing 4-hydroxyl-2-pyridone

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  图式 1  可能的反应机理

  Scheme 1  Proposed mechanism of the reaction

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  表 1  化合物5a的最佳条件筛选

  Table 1.  Screen of optimal conditions for 5a

  Entry	Catalyst	T/℃	Yieldb/%
  1	L-Proline	90	46
  2	AcOH	90	27
  3	TFA	90	29
  4	p-TSA	90	22
  5	TMSCl	90	Trace
  6	FeCl3	90	Trace
  7	—	90	Trace
  8c	L-Proline	90	15
  9d	L-Proline	90	35
  10e	L-Proline	90	42
  11	L-Proline	100	45
  12	L-Proline	80	40
  13f	L-Proline	90	30
  14g	L-Proline	90	71
  15h	L-Proline	90	68
  a General condition: 1a (0.2 mmol), 2a (2 equiv.), 3a (0.2 mmol), catalyst (0.5 equiv.) were stirred for 10 h in EtOH (2.0 mL). b Yields of isolated products base on 0.2 mmol. c L-Proline was 0.02 mmol. d L-Proline was 0.06 mmol. e L-Proline was 0.2 mmol. f 2a was 0.2 mmol. g 2a was 0.6 mmol. h 2a was 0.8 mmol.

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  表 2  不同一级胺合成4-羟基-2-吡啶酮衍生物

  Table 2.  Synthesis of 4-hydroxy-2-pyridone derivatives

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