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• 随着生命科学研究的不断进步, 人们对疾病的发生、发展的认识也逐渐深入.研究者发现体内的某些小分子化合物在疾病产生过程中扮演着重要角色^[1].例如儿茶酚胺这类小分子物质是人体中重要的神经递质, 其浓度的改变会导致高血压、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤等内分泌相关的疾病^[2].因此, 科学家以小分子化合物作为检测受体, 建立并发展了一些诊断疾病的方法.在当今医学领域, 通过对体内小分子化合物的识别与检测是疾病诊断和治疗不可或缺的一种手段.体内与疾病相关的小分子化合物种类繁多, 如何精确检测某种小分子化合物, 实现疾病的迅速诊断治疗是当今亟待解决的问题.目前, 研究者们通过设计合成某些有机小分子靶向识别体内的某种小分子化合物, 对小分子化合物的含量进行测定, 实现疾病的诊断和治疗, 这种小分子化合物已经得到了广泛应用.

  碳水化合物^[3]、儿茶酚胺、过氧化物、某些离子等物质在体内扮演着重要的角色, 能够维持人体中正常的生理功能, 而且这些物质的浓度改变与某些疾病发生密切相关.因此, 这些物质的特异性识别和检测对相关疾病的诊断与诊疗具有重要意义.通过设计合成有机分子, 并将其作为一个传感器, 实现对某种体内小分子化合物的特异性识别和检测成为目前诊断疾病切实可行的方法.

  有机硼酸在化学合成、酶抑制剂^[4]、化学传感器等方面具有广泛的应用.有机硼酸可以作为各种用途的生化工具, 包括干扰信号通路和细胞递送系统^[5]等.利用硼酸与顺式二醇相互作用这一特性, 设计合成一系列硼酸传感器的报道有很多^{[6, 7]}.以硼酸基团为基础构建多样化的传感器来特异性识别某种待测物, 在医学检测领域具有重要的价值.近年来, 以硼酸对葡萄糖的选择性和敏感性为基础设计了各种葡萄糖传感器, 而且开发了自我调节的胰岛素传送装置^[8], 通过硼酸基团对某些肿瘤细胞标志物的特异性结合, 实现了肿瘤细胞的成像.因此, 有机硼酸在传感器方面具有很大的应用价值.

  硼酸传感器仍然是当今研究的热点.硼酸类传感器主要包括荧光传感器、电化学传感器、与纳米材料结合的改良性传感器.与传统的分析方法相比, 基于硼酸的传感器在识别检测糖类或者其他物质有以下优点:第一, 检测的专一性和选择性强.可以根据待测物质的结构对硼酸传感器的结构进行“合理设计”, 合成出廉价高效的硼酸传感器.第二, 能够通过硼酸的荧光改变或者电位变化直接检测出分析物的浓度, 此方法灵敏度高, 检测更加快捷.第三, 硼酸传感器对样品的检测可以是非侵入性的, 提高了检测的安全性.本文总结了硼酸化合物及其衍生物的荧光活性^{[9, 10]}和电化学活性^[11], 还有作为疾病相关物质识别检测的传感器.对各种硼酸类传感器进行了归纳总结, 有助于探究其识别机理, 将硼酸传感器发展成为研究病理和诊断疾病的一个重要工具.同时, 本文还展望了硼酸传感器在临床疾病诊断方面的应用前景.

  1.   碳水化合物

  1.1   单糖

  糖类又称为碳水化合物, 是多羟基醛酮及其缩聚物和某些衍生物的总称, 广泛分布在自然界中.糖是生物体中重要的结构物质, 也是生物体维持生命活动所需能量的主要来源.糖类不仅参与细胞的分裂、增殖、分化, 免疫系统和神经系统的正常运作, 还参与某些疾病的产生和发展.例如, 研究发现人体正常细胞癌变过程中, 经常伴有细胞膜表面的糖蛋白N-糖链发生结构变异, 而且肿瘤细胞表面唾液酸的过度表达与肿瘤的恶性生长和早期转移也有密切联系.因此, 对糖的深入研究, 在生命科学领域具有重要价值^[12].

  硼酸化合物及其衍生物能够与1, 2-二羟基或1, 3-二羟基化合物发生可逆性共价结合, 形成环状内脂.但是, 促进硼酸与二醇相互结合的条件尚未清楚, 并且文献报道硼酸化合物平衡常数之间缺乏一定的可比性. Springsteen等^[14]重新定义了硼酸与二醇结合时的结合常数, 提供了确定总体亲和力的方法.采用常用的荧光分子茜素红S (ARS)结合硼酸基团来测定硼酸酯的稳定性.经过不断地研究发现, 利用pH下降法测量出来的平衡常数为K_tet, 利用光谱学方法测量出来的平衡常数为K_eq. Wang课题组^[13]的研究证实了使用pH下降法测定的结合常数不是总体的结合常数, 最合适的结合pH不一定高于硼酸的pK_a, 而且缓冲溶液对结合常数也有一定影响. Wang等^[14]还研究了影响苯基硼酸和糖结合常数大小的因素, 发现糖的结构对结合常数产生很大影响, 尤其是糖中O—C—C—O的二面角对结合常数的影响较大, 一般情况二面角越小, 结合能力越强, 结合常数越大, 这有利于实现硼酸对不同糖的特异性识别.硼酸的pK_a对结合常数也会产生影响, pK_a越小越有利于硼酸与糖的结合, 使结合常数增大^[15]. Wang课题组的研究为硼酸化合物选择识别糖类提供了重要的理论基础.

  目前, 硼酸类传感器在糖类识别方面的应用较为广泛, 尤其是识别葡萄糖的硼酸类传感器. Zhai等^[16]通过CuAAC反应制备了三个异构体硼酸化合物, 研究了构型对葡萄糖的选择性影响, 通过等温滴定微量热(ITC)实验分别测定了化合物与果糖、葡萄糖的结合常数.比较三个化合物与糖类的结合常数时发现, 硼酸化合物对葡糖糖和果糖均有一定结合能力, 改变两个硼酸基团的距离导致硼酸对不同糖的结合能力不同, 两个硼酸基团在邻位时化合物对葡萄糖的结合能力是果糖的二倍.在此基础上, 引入更大的荧光团增强化合物的荧光性质, 进而合成了两个硼酸基团距离较近的硼酸荧光传感器1.荧光活性测试发现传感器与葡萄糖结合后荧光强度下降, 而与果糖结合则荧光强度增强, 具有一定的选择性.这个化合物可以作为选择性检测葡萄糖的“on-off”荧光传感器.通过构型的改变提高硼酸对葡萄糖的选择性, 该发现为设计选择性识别葡萄糖传感器提供了新的思路.

  Li等^[17]设计了一种检测果糖的荧光传感器, 10-羟基苯并喹啉(HBQ)对于硼酸是一种比率荧光传感器.它的检测原理是HBQ发射波长为572 nm, 而且HBQ与3-吡啶硼酸(PDBA)结合后发射波长变为500 nm.在发射波长不同的基础上, 果糖与PDBA的反应抑制了HBQ与PDBA的复合, 引起了双重发射强度比的改变(Scheme 1).比较传感器与葡萄糖、半乳糖、甘露糖、蔗糖、麦芽糖结合常数, 发现该荧光传感器和这五种糖的结合常数可以忽略不计, 该传感器实现了特异性识别果糖.该果糖荧光传感器检测范围在0.015~2.5 mmol/L, 检测限为0.005 mmol/L.该传感器已经应用于检测食品中果糖的含量.

  Scheme 1

  

  Scheme 1.  通过HBQ-PDBA进行果糖检测的工作原理

  Scheme 1.  Working principle of fructose detection by HBQ- PDBA

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  Hosseinzadeh等^[18]开发了一种基于芴母核的硼酸荧光传感器5, 在缓冲溶液pH＝7条件下, 分别向传感器5中加入果糖、山梨糖醇、葡萄糖、半乳糖、核糖和麦芽糖后, 荧光强度显著降低.这是糖与硼酸结合形成硼酸酯后, 由于存在光诱导电子转移(PET)机理, 硼原子上的电子转移到荧光团, 从而产生荧光猝灭(Eq. 1).该化合物与果糖的结合常数K_a＝3582.88 L·mol^－1, 要远远大于与其他糖类的结合常数, 能够对果糖实现选择性识别.该传感器对D-果糖的线性响应浓度范围为2.5× 10^－5~4×10^－4 mol·L^－1, 检测限为1.3×10^－5 mol·L^－1.该果糖传感器实现了单一硼酸化合物对果糖的识别检测, 具有操作简单的特点.

  (1)

  Teichert课题组^[19]提供了一个新颖的检测手段, 利用瞬烯修饰的硼酸检测多元醇, 该传感器具有很大应用潜力(Eq. 2).瞬烯传感器的不稳定结构可以通过与多元醇结合实现稳定, 随后通过¹³C NMR谱图的变化检测多元醇.就像在¹³C NMR图谱开发一个“指纹”条形码, 传感器分子可以被看作一个独立的传感器阵列.在DMSO/磷酸缓冲液中, 互变瞬烯二硼酸与不同的多元醇相互作用, 结合能力最强的分析物占主导地位, 得到分析物中最大的结合常数, 实现不同多元醇的检测.通过这种机制, 传感器可以分析混合多元醇.因此, 可以利用NMR作为非侵入性技术检测体内多元醇, 在医学检验方面具有重要价值.

  (2)

  以嵌二萘^[20]、香豆素、萘^[21]等荧光染料作为母核设计的硼酸荧光传感器, 具有荧光发射波长大, 荧光背景干扰较小的优点.乳酸是人体内缺乏线粒体的红细胞在肌纤维中酶活性受到限制产生的, 乳酸水平过高会引起高乳白血症, 当浓度达到一定时可以致死, 因此, 检测人体内乳酸水平在临床上具有重要意义. Hansen等^[22]合成了硼-二吡咯亚甲基(BODIPY)硼酸频哪醇衍生物, 并将其用于选择性检测乳酸. BODIPY是一个特殊的多功能性染料, 具有高的量子产率, 较窄吸收带和发射带.在生理pH (7.4)条件下, 传感器与乳酸结合后, 激发强度和发射强度均增强, 其结合常数为60 L·mmol^－1, 该结合常数要大于传感器与柠檬酸的结合常数.并且该传感器对D-葡萄糖、D-果糖、D-甘露糖不产生任何响应.该传感器具有成为临床上乳酸水平监测器的潜力. Karakuş课题组^[23]将含硼酸的薄膜和三种阴离子染料组合, 开发了多色比色传感阵列用来检测果糖, 该传感器的优点可以通过颜色的变化实现快速检测果糖.这种传感器功能多样, 可以检测和标记细菌, 检测原理是根据硼酸与果糖结合导致体系中pH变化, 指示剂罗丹明B在不同酸碱条件下颜色发生改变产生检测信号(Scheme 2).该传感器在发酵过程中可以实现细菌的快速检测, 因为在果糖浓度发生改变后, 加入硼酸化合物体系的pH发生改变.在酸性条件下, 罗丹明类衍生物发生开环, 颜色明显改变和荧光强度增强.

  Scheme 2

  

  Scheme 2.  果糖的检测原理

  Scheme 2.  D-Fructose detection principle

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  1.2   肿瘤细胞表面特异性寡糖

  唾液酸化Lewis X (sLex)也是一种碳水化合物, 而且具有相当重要的病理学意义.唾液酸化Lewis X既是肿瘤细胞标志物, 也是一种是与肿瘤细胞的恶性行为相关的抗原^{[24, 25]}. Chang等^[26]合成了三个硼酸荧光传感器用于检测sLex, 三个荧光分子的发射波长分别为617, 614和607 nm, 具有明显的红色荧光峰.这三个荧光分子具有合适的键长能够匹配sLex上的糖表位, 传感器与sLex结合后荧光强度增强.该传感器基于PET机理, 在硼酸酯形成过程中氮上的电子发生转移减弱了荧光猝灭(Eq. 3).该传感器11提供了一种检测肿瘤细胞的方法, 实现了肿瘤细胞可视化, 证实了该传感器对细胞无毒性.

  细胞表面糖蛋白由碳水化合物和蛋白质组成, 其中碳水化合物如唾液酸化Lewis X、Lewis A与肿瘤细胞的发展密切.利用硼酸传感器与这些标志结合实现肿瘤细胞可视化化是硼酸传感器研究的热点^[27]. Xu课题组^[28]设计了用肽连接两个硼酸基团制备的传感器(蒽基硼酸传感器), 研究发现, 该传感器对唾液酸化LewisX具有高度选择性, 并且已经成功用来选择性标记人类肝癌细胞表面的聚糖, 在医学诊断领域作出了重要贡献.

  从细胞成像到生物体成像是实现硼酸传感器临床应用的一个巨大进步, Wang课题组^[29]在小鼠体内异种移植肿瘤细胞, 并在小鼠肿瘤细胞部位注射造影剂, 由于硼酸传感器对肿瘤细胞表面的唾液酸LewisX选择性识别, 实现了小鼠肿瘤部位成像(图 1).

  图 1

  

  图 1.  异种移植肿瘤小鼠的光学图像

  Figure 1.  Optical imaging of xenografted tumor mouse (a) Mouse before imaging agent injection; (b) mouse after imaging injection

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  1.3   唾液酸和氨基葡萄糖

  唾液酸(SA)是细胞表面聚糖链末端广泛表达的特殊的糖, 其在癌细胞表面的表达水平远高于正常细胞表面, 可以通过对细胞表面的SA的检测实现肿瘤的诊断^{[30, 31]}. Zhang等^[32]报道了利用电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)的方法用于分析肿瘤细胞表面上的唾液酸.该方法基于具有选择性识别的唾液酸的生物素苯基硼酸(生物素APBA), 在生理pH (7.4)条件下, 由于在ICP- MS中金纳米颗粒(AuNPs)能够显著增强生物素APBA信号, 所以将AuNPs与生物素APBA结合标记肿瘤细胞表面的唾液酸.选择HepG2细胞、MCF-7细胞作为两个肿瘤模型, 进行竞争性实验评估唾液酸在癌细胞表面的表达水平, 研究发现在MCF-7细胞和HepG2细胞表面表达的唾液酸平均数分别为7.0×10⁹和5.4×10⁹. HepG2和MCF-7细胞的细胞数检测限为120和64.重复测定相对标准偏差为9. HepG2细胞和MCF-7细胞的线性范围分别为300~1000和170~11000.该传感器能够对肿瘤细胞的特异性识别, 在细胞成像时能很好地区分是肿瘤细胞与正常细胞.

  最近, Matsumoto等^[33]发现了杂环硼酸12对唾液酸表现出很高的亲和力, 尤其是在肿瘤细胞由于缺氧而形成弱酸微环境下, 杂环硼酸和唾液酸表现出更强的结合能力.该硼酸传感器的结合常数比先前报道的能够识别唾液酸的硼酸传感器的结合常数要高出几个数量级, 通过对杂化硼酸传感器进行衍生化, 发现衍生化的传感器结合常数超过了1000 mol^－1·L, 该传感器的结合常数是目前为止报道过的识别唾液酸硼酸传感器最高的.该传感器对唾液酸识别的完整机理目前还不是十分清楚, 还需要进一步地深入研究, 可能是芳香环上的氮原子和唾液酸上的羧基形成氢键实现的(Eq. 4).该传感器提供了一个提高对唾液酸结合能力的新思路, 能够特异性识别唾液酸, 实现肿瘤细胞的成像.

  (4)

  通过载体靶向识别肿瘤细胞是提高化疗效率的一种有效手段^{[34, 35]}.肿瘤细胞中的唾液酸聚糖的表达提供了有利的靶标^{[36, 37]}.在苯硼酸(PBA)选择性识别SA基础上^[38], Deshayes等^[39]将PBA与抗癌药物奥沙利铂结合, 形成母体复合物胶束纳米载体药物, 用于靶向到达肿瘤部位, 实现药物的靶向到达病患部位.经过装配PBA的药物表现出对肿瘤细胞高度的亲和力, 在细胞内pH＝6.5条件下, 明显提高药物对肿瘤细胞的识别, 增强了药物对于肿瘤细胞的细胞毒性, 有效降低黑素瘤原味和肺转移模型的生长速度.将药物与硼酸结合, 为肿瘤的靶向治疗提供了一个新的方法, 为开发靶向药物提供了新的思路(Eq. 5).

  通过对血液尿液的检验来诊断肾癌细胞(RCC)的常规手段费时费力, Zhang等^[40]根据RCC表面表现出高度的唾液酸富集, 开发了一种非入侵性的电化学生物传感器, 将聚吡咯(PPy)和牛血清白蛋白(BSA)-银纳米颗粒(Ag)沉积在金电极上, 将3-氨基苯硼酸(APBA)加入到修饰电极表面, 通过APBA对细胞表面SA的识别进行检测.该传感器中的修饰电极具有良好的生物相容性, 在APBA的作用下检测限更低, 特异性更高, 在最佳条件下, 阻抗细胞传感器检测浓度范围17~1.7×10⁶ cells·mL^－1, 最低检测限是6 cells·mL^－1 (S/N＝3).实现了患者尿液样本中RCC的无创诊断.该传感器是一种为RCC的检测提供了一种新的途径.

  (5)

  氨基葡萄糖是市场上最受欢迎的非处方营养品之一.目前, 氨基葡萄糖药代动力学和药效学还不清楚^{[41, 42]}, 但是氨基葡萄糖在治疗相关疾病方面有许多报道, 例如治疗风湿性关节炎、胃溃疡和肝炎^{[43, 44]}.正常生物体细胞的氨基葡萄糖浓度在1~2 mmol/L之间, 通过口服浓度可以达到10 mmol/L.高浓度的氨基葡萄糖及其衍生物可以抑制某些肿瘤细胞生长^[45~49], 所以对氨基葡萄糖的检测具有非常重要的意义.

  Tran等^[50]设计了一个硼酸传感器14用于检测氨基葡萄糖(图 2).该传感器是以香豆素醛为母核的硼酸化合物, 检测原理是通过硼酸和氨基糖的邻二醇结构形成硼酸酯, 同时传感器的醛基和氨基葡萄糖的氨基形成亚胺离子, 亚胺离子增强了香豆素内部电荷的转移(ICT), 导致激发光谱发生较大红移.传感器加入葡萄糖胺后发射波长从520 nm增加至568 nm, 因为其他糖类没有氨基, 所以该传感器能很好地区分葡萄糖胺和其他糖.而且儿茶酚胺与葡萄糖胺都具有氨基结构, 但是由于该传感器硼酸基团与醛基之间距离较近, 与儿茶酚胺的协同结合不明显, 只有富电子儿茶酚胺与缺电子香豆素环一起进行光诱导电子转移(PET)机理的荧光猝灭, 排除了儿茶酚胺对传感器的影响.该传感器对葡萄糖胺具有高度的亲和力和选择性, 有利于对葡糖糖胺的药效学进行深入研究.

  图 2

  

  图 2.  传感器分子14与各种分析物的结合常数

  Figure 2.  Binding constants of sensor 14 with various analytes

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  2.   儿茶酚类衍生物

  儿茶酚胺主要包括肾上腺素(E或者Ad)、去甲肾上腺素(NA或者NE)和多巴胺(DA)及它们的衍生物^[51~54].肾上腺素和去甲肾上腺素不仅是肾上腺髓质分泌的激素, 还是中枢神经系统和交感神经系统内神经介质. Ad在中枢神经系统中含量较低, NA广泛存在于中枢神经系统中, 含量较为丰富, DA存在于椎体外系部位.生物体中儿茶酚胺的含量与人体许多生理、病理现象有着密不可分的联系, 儿茶酚胺能够调节体内代谢, 影响人体的肾脏、心脑血管系统、神经系统、内分泌系统等正常的生理活动^{[55, 56]}.通过检测人体中儿茶酚胺的含量有助于肾功能不全、甲状腺功能异常、糖尿病、充血性心力衰竭等疾病的诊断, 并且一些肿瘤细胞也会导致体内儿茶酚胺类物质的代谢异常, 例如嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、副神经节瘤等.儿茶酚胺的检测对于神经电等基础医学领域也具有重要的意义^[57].

  随着对儿茶酚胺的深入研究, 其分析检测方法也日趋多样化.选择一个对儿茶酚胺迅速高效的检测方法十分重要.现今主要的儿茶酚胺的分析方法以高效液相色谱法(HPLC)为主, 毛细管电泳法和荧光光度法、电化学分析法及液质联用方法应用较少^[58].生物样品中儿茶酚胺含量极低, 稳定性极差, 极易氧化.此外, 儿茶酚胺结构特点是:带有一个二羟基苯核和一个带氨基的侧链, 生物样品中存在的各种与其结构相似化合物或者带有相同化学基团的代谢产物的内源性化学干扰物, 导致生物样本中儿茶酚胺浓度精确测定十分困难.高选择性、高灵敏度地测定生物样本中儿茶酚胺, 如精确测定血清中Ad或NA是目前临床尚难以实现的目标, 所以开发一个操作简单、高灵敏度的检测方法势在必行.

  近年来, 荧光分析方法由于操作简单、灵敏度高引起了很大的关注, 通过荧光传感器实现儿茶酚胺含量测定成切实可行的检测手段, 其中硼酸化合物可以与芳香顺式二醇/邻苯二酚衍生物相互作用, 因此, 硼酸化合物可以作为荧光传感器用来检测儿茶酚胺^[59~61]. Chaicham等^[62]利用两个荧光分子通过硼酸与儿茶酚胺的反应, 组装成一个连接体.该传感器通过荧光能量共振转移(FRET)机理实现了儿茶酚胺的检测(Eq. 6), 三者组装后, 当芘硼酸受到激发光后产生的发射光激发香豆素醛产生荧光.该传感器是通过分子间组装检测儿茶酚胺, 设计思路十分新颖, 为医学领域实时检测儿茶酚胺提供了有力工具.

  (6)

  Yoon课题组^[63]由两个咪唑翁, 两个芘和一个苯硼酸合成了一个识别多巴胺代谢物3, 4-二羟基苯乙酸的荧光传感器, 该传感器与二羟基苯乙酸、多巴胺、儿茶酚、左旋多巴相互作用荧光强度下降, 其中传感器与二羟基苯乙酸的结合常数最大为1.72×10⁴ mol^－1·L, 能够区分二羟基苯乙酸类似物的干扰.而且, 该传感器与D-果糖、D-葡萄糖、苯丙氨酸相互作用荧光强度变化不明显.这是第一个选择性识别二羟基苯乙酸的硼酸荧光传感器, 扩大了硼酸传感器的应用范围, 对选择性识别儿茶酚胺传感器的开发具有借鉴意义. Patk等^[64]通过电位法和NMR光谱法比较了苯基硼酸与苯基硼酸衍生物对儿茶酚胺的识别, 发现了苯基硼酸与氨基磷酸酯类似物修饰的苯基硼酸对儿茶酚胺的选择性不同, 苯基硼酸对儿茶酚胺的亲和力大小为:去甲肾上腺素＞多巴胺≈左旋多巴＞儿茶酚, 苯基硼酸衍生物17对儿茶酚胺亲和力大小为:多巴胺＞去加肾上腺素＞邻苯二酚＞左旋多巴.对苯基硼酸衍生化(图 3)能够改变硼酸传感器对儿茶酚胺的结合能力, 这个发现有助于开发一个具有高选择性识别儿茶酚胺的传感器.

  图 3

  

  图 3.  识别儿茶酚胺的硼酸及其衍生物

  Figure 3.  Identification of catecholamines boronic acid and derivatives

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  Liu等^[65]通过3-巯基丙酸作稳定剂, 利用一步水热法合成出水溶性CuInS₂量子点.然后将CuInS₂量子点与3-氨基苯基硼酸分子共价结合形成3-氨基苯基硼酸官能化CuInS₂量子点(F-CuInS₂-QDs).量子点与硼酸结合后荧光发射波长发生红移.该传感器的最大发射波长在736 nm近红外区, 发射波长较大可以避免紫外光对生物样品的损害, 具有较大的斯托克位移, 大幅度降低了荧光背景对检测信号的干扰. F-CuInS₂-QDs基于PET机理对多巴胺检测, 与多巴胺结合后生成硼酸酯, 硼上的电子转移到荧光团, 导致荧光猝灭(Scheme 3).在最佳条件下, 检测多巴胺的线性范围为0.5 mol·L^－1到40 mol·L^－1, 检出限为0.2 mol·L^－1.在生物样本检测中也得到了预期的结果, 具有很高的实用价值.该传感器可以作为检测多巴胺的荧光传感器^[65].

  Scheme 3

  

  Scheme 3.  硼酸量子点的合成及多巴胺的检测

  Scheme 3.  Boronic acid quantum dots synthesis and dopamine detection diagram

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  3.   氟化物和其他离子

  3.1   氟化物

  氟离子(F^－)在牙齿的护理和治疗骨质疏松症扮演重要角色^[66], 所以检测氟离子在医学领域具有相当重要的意义.硼酸作为路易斯酸, 能够与强路易斯碱作用, 因此具有检测路易斯碱的潜力^[67].

  Yoon课题组^[68]合成了一种检测氟离子的新型的荧光传感器, 该传感器具有硼酸和咪唑部分两个不同的识别基团, 当两个基团在距离最近时, 对氟离子的结合能力最强, 并且该传感器对其他离子基本无响应, 当向传感器中加入氟离子后, 氟离子进入硼中心与咪唑环上的C—H形成离子间氢键, 产生荧光变化(Eq. 7).这种基于硼酸基团结合氟离子的传感器可以作为检测氟离子的比例荧光传感器.

  (7)

  Swamy等^[69]设计了一个的荧光染料硼酸化合物作为检测氟离子的荧光传感器27.该传感器的发射波长超过了500 nm, 具备长波长荧光传感器对生物样品损害小, 抗干扰能力强的优点.氟离子与硼酸基团相互作用, 氟离子进入硼中心, 阻断了光诱导电子转移(PET)机制, 传感器的荧光强度显著增强(Eq. 8).该传感器与其他卤素离子结合时, 仅有氯离子产生较小的荧光变化, 该传感器对氟离子表现出良好的选择性响应.

  (8)

  Wu等^[70]设计了一个可以在水中检测亚毫米级的氟离子传感器.在酸性水溶液中芘硼酸29与原儿茶酸(PCA)还有氟离子形成三元聚合物发生荧光强度改变, 芘硼酸与原儿茶酸结合形成了一个感应位点, 然后氟离子与硼原子结合产生响应(Eq. 9).该传感器与PCA形成了一个硼酸酯感应位点, 增强了硼酸在酸性较高的条件下与氟离子的亲和力.芘硼酸-原儿茶酸-氟离子聚合物超分子的聚集从大量水中屏蔽了硼酸酯和氟离子络合物, 增强了表观氟离子的亲和力.该传感器与氟离子的结合常数超过了10³ mol^－1·L.该传感器具有高灵敏度、高选择性等优点.该传感器的设计提供了通过分析物诱导聚集增强分析物亲和力的策略, 开辟了设计高灵敏度传感器的新思路.

  (9)

  Solís-Delgado等^[71]用两个3-苯基硼酸基团和1, 4, 5, 8-萘二酰亚胺结合制备了一个氟离子传感器31(图 4), 通过紫外光谱、荧光光谱、核磁共振谱发现萘二酰亚胺和硼酸片段共同参与氟离子的识别.该传感器检测原理是由于氟离子和萘二酰亚胺核心之间的离子与π键相互作用和硼酸基团作为阴离子受体的协同作用.该传感器对Cl^－, Br^－, I^－, ,乙酸盐, 苯甲酸盐和H₂PO₄^-不产生响应信号, 对氟离子检测具有选择性, 该传感器检测氟离子的浓度范围为3.3×10^－4~1.5× 10^－3 mol/L, 检测限为3.6×10^－4 mol/L.该传感器提供了一个通过分子内的协同作用实现选择性检测待测物的新方法.

  图 4

  

  图 4.  萘二酰亚胺硼酸传感器

  Figure 4.  Naphthalene diimide boronic acid chemosensor

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  Mohammadpour等^[72]开发了一种新型的水溶性荧光传感器, 并用于检测氟离子.该传感器使用绿色无毒的碳纳米材料作为荧光团和芳基硼酸作为吸收剂, 根据简单对位取代的芳基硼酸内部的过滤效应(IFE), 用绿色无毒的碳纳米材料-碳纳米棒(CD)和芳基硼酸作荧光团吸收体.氟离子和芳基硼酸的硼中心相互作用使吸收轮廓向更长或更短的波长.明显观察到CD的荧光强度的降低, 可以看作是氟化物检测的响应.

  3.2   氰离子

  氰化物是一种剧毒物质, 极少量的氰化物就会抑制细胞的正常呼吸, 造成组织缺氧, 导致机体窒息.氰化物虽然危害极大, 但在各个行业生产生活中应用十分广泛.为了保护人类健康对氰化物的检测十分重要. Guan课题组^[73]用苯基硼酸和甲基吡啶构建两个荧光传感器用来检测氰化物浓度.两个传感器的最大吸收波长分别在343和350 nm, 荧光发射波长分别为441和445 nm, 其中一个吸收波长较大是由于化合物共轭程度较大.当加入氰离子时, 两个传感器溶液的颜色由无色分别变为粉红色和紫色, 颜色的变化可以直接观察到体系是否存在氰离子.氰离子的检测机理是由于中性的硼酸传感器RB(OH)₂加入氰离子后转变成阴离子R(CN)₃^－, 由原来的吸电子基团转变为给电子基团, 分子结构由A-π-A型转变成D-π-A型, 导致荧光强度增强(Scheme 4).两个荧光传感器可以直观地反映出体系中的氰离子, 准确检测氰离子的含量.

  Scheme 4

  

  Scheme 4.  氰离子检测机理

  Scheme 4.  Detection of cyanide anions mechanism

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  Jose等^[74]设计了一个生物传感器检测苦杏仁苷.利用酶裂解苦杏仁苷产生葡糖糖、苯甲醛、氰离子, 通过对氰离子的检测从而达到对苦杏仁苷检测的目的.该传感器的作用机制是荧光染料和硼酸阳离子接受体形成基态络合物后, 染料上电子转移到联吡啶鎓盐上导致荧光猝灭.当酶裂解苦杏仁苷产生的氰离子与络合合物硼酸部位相互作用, 硼酸阳离子被氰离子中和, 减弱了络合程度和荧光猝灭效率(Scheme 5).该传感器对F^－, CN^－, Br^－, Cl^－, SO₄^2－, H₂PO₄^－, NO₃^－, SCN^－和AcO^－不发生荧光强度的改变, 具有一定的选择性.该生物硼酸传感器为检测复杂物质提供了新的思路.

  Scheme 5

  

  Scheme 5.  氰化物检测示意图

  Scheme 5.  Diagram of cyanide detection

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  3.3   铜离子

  生物体中过量的铜离子具有很强的毒性, 能够引起神经变性.因此, 铜离子检测已经得到广泛关注. Yoon和他的同事^[75]合成了两个硼酸荧光传感器用于识别铜离子, 其中一个罗丹明硼酸传感器36在乙腈中为无色溶液, 主要以螺内酯环的形式存在.加铜离子后, 铜离子诱导螺内酰胺开环, 而且Cu²⁺诱导己内酰胺开环是个可逆过程, 两者1:1结合, 无色溶液变成粉红色溶液.在吸收波长(λ_max＝556 nm)、发射波长(λ_max＝572 nm)时产生强烈的橙色荧光.该传感器与Cu²⁺的结合常数为2.8×10³ mol^－1·L, 但是当加入过量的Cu²⁺到该溶液中, 溶液粉红色和黄色荧光消失.该传感器对其他的金属离子Ag⁺, Ca²⁺, Co²⁺, Cd²⁺, Cs⁺, Hg²⁺, K⁺, Li⁺, Mg²⁺, Mn²⁺, Na⁺, Ni²⁺, Rb⁺, Sr²⁺, Zn²⁺没有任何颜色和荧光的变化, 说明该传感器对铜离子具有选择性.用该传感器检测铜离子处理过的生物体鼠P19胚胎癌细胞和5天大的斑马鱼, 发现传感器对于铜离子处理细胞有很强的荧光响应, 并且发现在生物体斑马鱼中也有强的荧光响应.该传感器能够实现细胞内铜离子的成像, 也可以用于生物体内铜离子的成像.

  Yoon等设计的另一个双硼酸荧光传感器37检测铜离子时, 会出现与罗丹明传感器36完全不同的荧光现象.该传感器自身存在亮黄色和较强荧光强度, 但是在加入Cu²⁺之后, 溶液颜色从亮黄色变为粉红色, 并且伴随着大范围的荧光强度降低, 波长较小蓝移8 nm, 结合常数为8.4×10⁶ mol^－1·L.该化学传感器与其他金属离子相互作用时荧光强度没有任何变化, 表现出对铜离子的高度选择性.该过程是由于传感器37中硼和氮相互作用, 阻止光诱导电子转移(PET)机制, 化合物荧光较强.加入Cu²⁺后, Cu²⁺和硼酸还有酚羟基络合释放了叔胺部分, 恢复了PET过程并且导致荧光猝灭(Scheme 6), 形成苯酚盐后体系颜色也发生了改变.两个传感器都实现了肉眼能直接观察体系中铜离子, 具有较高的实用价值^[76].

  Scheme 6

  

  Scheme 6.  检测铜离子的两种硼酸分子

  Scheme 6.  Detection of copper ions in two boronic acid molecules

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  3.4   钯离子

  钯(Pd)是铂族元素, 是用途最广泛的过渡金属之一, 被广泛应用于多种领域, 比如珠宝、催化剂、涂料牙冠等, 特别是在有机合成中采用Pd催化的CAC交叉偶联反应合成目标化合物.但是Pd对人体产生的不良影响也引起了足够的重视, 钯离子由于高的亲核性可以结合含硫的蛋白质(例如络蛋白和丝素蛋白)、DNA或者其他生物分子(维生素B6), 影响细胞信号的传导和正常的生理活动, 对人体健康造成巨大危害.根据欧洲药物管理局(EMA)和美国药典(USP)规定, 口服药物配方中钯的残留量为5~10 mg/kg, 正常机体每天摄入量应该小于15 μg.因此, Pd²⁺含量测定对评价药物的安全性和安全用药具有重要价值^[77].

  Higashi等^[78]合成了苯并呋喃2-硼酸荧光传感器38, 用来检测Pd²⁺.在室温下, 苯并呋喃2-硼酸与Pd²⁺在碱性溶液混合后荧光强度显著增强.荧光强度的变化是由于Pd²⁺的催化活性使苯并呋喃2-硼酸生成了苯并呋喃二聚体39 (Eq. 10).该传感器在室温下十分稳定, 当加入Pd²⁺后反应能够迅速进行, 克服了之前一些传感器检测Pd²⁺耗时的缺点.该传感器在发射波长360 nm处, 随着Pd²⁺浓度增加荧光强度明显增加, 而且传感器中加入Ag⁺, Ca²⁺, Cd²⁺, Co²⁺, Cu²⁺, K⁺, Li⁺, Mg²⁺, Mn²⁺, Ni²⁺, Sr²⁺后荧光强度无明显变化, 该传感器能够避免其他金属离子的干扰, 检测Pd²⁺具有良好的线性关系(R²＝0.993)且重复性好(4.0%), 检测限为9.8 nmol/L.该传感器能够迅速检测药物中残留Pd²⁺的含量, 具有很高的实用性.

  (10)

  4.   活性氧(ROS)

  活性氧是指生物体中含有氧原子且化学性质活泼的一类物质的总称.包括过氧化氢(H₂O₂)、次氯酸盐、单线态氧分子等.活性氧是机体新陈代谢的产物.研究发现, 过氧化物对细胞内多种生理活动的调控是不可或缺的, 例如免疫细胞的活化、免疫应答、信号的传导等^[79].另外, 活性氧也和一些疾病有关, 例如癌症和阿尔茨海默氏病、神经退化帕金森氏病^[80].因此, 能够及时准确地检测生物体内活性氧的含量对于疾病的预防、诊断和治疗十分有价值.但是由于活性氧活泼性强, 稳定性差检测十分困难, 所以开发一个对活性氧化物高选择性的传感器相当重要.

  Dai等^[81]制备了一种基于硼酸官能团化金属-有机物骨架(MIL-100Cr-B)的新型生物传感器, 用于检测活细胞中释放的过氧化氢. MIL-100Cr-B具有分级多孔结构, 表面积大识别位点多, 过氧化氢酶载样量大, 提高过氧化氢酶对过氧化氢的催化能力.将过氧化氢酶(HRP)固定在MIL-100Cr-B上, 过氧化氢酶氧化过氧化氢, 再通过电位的变化实现过氧化氢检测(Scheme 7), 在最佳条件下, 该传感器在0.5~3000 μmol/L的浓度范围内表现出最快的响应, 最低检测限为0.1 μmol/L, 且抗干扰能力强.该传感器能够快速的检测活细胞释放的痕量过氧化氢, 有助于研究过氧化氢参与的生理和病理的过程.该传感器的应用表明了功能化的金属-有机物骨架酶生物传感器具有很大发展潜力.

  Scheme 7

  

  Scheme 7.  HRP-MIL-100Cr-B修饰的GCE用于检测细胞释放的H₂O₂示意图

  Scheme 7.  Schematic of the HRP-MIL-100Cr-B modified GCE used for detecting H₂O₂ release from cells

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  过氧亚硝酸盐(ONOO^－)是由一氧化氮和超氧化物通过自发反应生成的. ONOO^－性质极其活泼且氧化能力很强, 对细胞有强烈的损伤作用. ONOO^－还被认为是阿尔茨海默氏病、神经系统疾病、癌症、炎症等疾病的关键代谢产物.因此, 实现细胞内的ONOO^－成像是研究其生理学作用的先决条件. Reverte等^[82]创造性的利用酶辅助荧光检测细胞中的ONOO^－, 检测原理根据硼酸修饰脱氧核苷酸能够抑制核糖核苷酸酶(RNAse H)的活性, 当硼酸基团与ONOO^－相互作用后, 硼酸基团被氧化成相应的醇可以恢复RNAse H活性, 引起标记的RNA序列发生降解荧光显著增强(Scheme 8).这个传感器可以实现细胞内ONOO^－生物成像, 有助于对ONOO^－生理学作用的深入研究.

  Scheme 8

  

  Scheme 8.  RNA酶存在下用硼酸修饰的脱氧核苷酸检测过氧亚硝酸盐示意图

  Scheme 8.  Schematic representation of the sensing of peroxynitrite with boronic acid modified oligonucleotides in the presence of RNase H

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  Chen等^[83]报道了遗传编码荧光蛋白(pnGFP)对ONOO^－检测, 基于将硼酸基团结合循环序列的荧光蛋白(cpGFP), 硼酸基团被ONOO^－氧化成酚, 伴随着荧光增强, 但传感器对过氧化氢没有响应.通过研究证实, pnGFP蛋白支架上的组氨酸残基(His9)结合水分子与发色团的硼原子相互作用, 将硼原子转化成sp³杂化, 导致传感器对ONOO^－具有特殊选择性(图 5).该研究提供了一个通过编码蛋白质调节硼酸传感器选择性的例子, 有助于蛋白质支架提高传感器选择性方面的应用.

  图 5

  

  图 5.  His残基和衍生发色团通过极化水桥键合相互作用的化学结构

  Figure 5.  Chemical structures showing interactions between His9 and the derived chromophore, bonding through a polarized water bridge

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  使用荧光素和硼酸盐作为高灵敏度传感器, 在两种不同的细胞模型中可以直接检测过氧硝酸盐^[84]. Wang课题组^{[85, 86]}以香豆素为母核先后合成了两个检测过氧化氢的硼酸荧光传感器.两个传感器检测原理都基于硼酸酯和过氧化氢反应硼酸酯还原成酚羟基, 发生显著的荧光增强(Scheme 9).起初设计的传感器40本身几乎没有荧光, 在激发波长为332 nm下, 发射波长仅为450 nm, 发射波长较小且荧光强度较小.后来在传感器40的基础上引入三唑环设计了传感器42, 传感器42相比较传感器40的荧光发射波长发生红移, 斯托克位移较大.并且传感器42自身的荧光强度较大, 具有干扰性强的优点.两个传感器对过氧化氢的响应均比其他过氧化物高2~4倍. Wang等为我们提供了利用硼酸酯检测过氧化氢的方法.还提供了一个通过引入共轭基团增大传感器的发射波长, 以实现减小荧光背景干扰的思路.

  Scheme 9

  

  Scheme 9.  化学传感器与过氧化氢的反应

  Scheme 9.  Reaction of chemsensors with hydrogen peroxid

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  5.   纳米微粒和电化学传感器

  将硼酸固定在微观粒子(特别是纳米粒子)的表面实现硼酸性能多样化. “纳米应用”中碳纳米是一个理想的构建材料, 硼酸修饰碳纳米管可以制备多种传感器. Li等^[87]提出了一个检测脱氢酶(NADH)新型电化学传感器, 用3-氨基硼酸(APBA)功能化的多壁碳纳米管(MWCNT)修饰电极, 然后吩嗪硫酸甲酯(PMS)吸附到MWCNT上, 增强NADH之间的电子转移, 使修饰电极具有低电位、高选择性、高灵敏度、稳定性好的优点(Scheme 10).由于MWCNT电活性表面更大, APBA-MWCNT修饰电极比单一电极的背景电流更大, 而且抗坏血酸、尿酸、多巴胺和葡萄糖对传感器的干扰可以忽略不计.实现了人血清中NADH的检测, PMS/APBA-MWCNT修饰电极具有很大应用价值.

  Scheme 10

  

  Scheme 10.  基于电催化硼酸酯亲和偶联的NADH电化学传感平台

  Scheme 10.  Schematic diagram of the NADH electrochemical sensing platform based on boronate affinity coupling with an electrocatalysis

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  Wu等^[88]用3-氨基苯基硼酸和氧化石墨烯构成的电化学传感器来检测果糖和木糖醇. Dervisevic等^[89]将噻吩-3-硼酸电聚合到石墨烯电极(PGE), 并用胆固醇氧化酶修饰制备电流胆固醇生物传感器. Silva-Carrillo课题组^[90]用4-巯基苯硼酸修饰功能化的多壁碳纳米管上的铂纳米粒子检测果糖, 该电化学传感器检测果糖的灵敏度为2.794×10^－5 A·mmol^－1·L·cm^－2, 检测范围为2.5至10 mmol/L, 具有高灵敏度的优点. Guo等^[91]研究发现低维材料能够增强荧光硼酸和糖类之间的结合, 适当的低维材料能够增强硼酸与糖结合时的荧光强度, 降低荧光传感器的检测限.低维材料独特的功能有助于增强其他类型硼酸传感器结合能力, 优化传感器性能.

  近年来, 金纳米(AuNPs)成为了传感器研究的热点. Wang等^[92]通过用聚天青A (PAA)、金纳米颗粒和硫基苯基硼酸(PAA-AuNPs-MPBA)组成复合物玻碳电极, MPBA与葡萄糖结合形成五元内酯, 阻止电极表面铁氰化物与亚铁氰化物的渗透和电荷转移, 产生电流变化, 电流的变化程度和葡萄糖浓度成正比, 该传感器可以用来检测葡萄糖浓度(Scheme 11).该传感器具有干扰能力强, 重复性好和稳定性好的优点, 已经成功运用于人血清中葡萄糖浓度的测定, 具有临床应用的潜力.

  Scheme 11

  

  Scheme 11.  PAA-AuNPs-MPBA修饰的GCE用于检测葡萄糖示意图

  Scheme 11.  Schematic of the PAA-AuNPs-MPBA modified GCE used for detecting glucose

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  Jiang等^[93]提供了一种新型的三磷酸腺苷(ATP)的测定方法, 它基于涂覆有MPBA的AuNPs作为ATP的识别元件. MPBA通过Au—S相互作用能够与AuNPs结合, 三个硼酸基团缩合形成环硼氧烷环.在ATP的存在下, MPBA优先与ATP结合形成稳定的硼酸酯, AuNPs的聚集逐渐降低, 颜色发生变化, 导致颜色从蓝色变为红色(图式 12).吸光度在ATP浓度范围内呈线性变化, 检测限为0.12 μmol/L (S/N比为3σ), 比色测定法已经成功应用在T47D乳腺癌细胞和添加抗癌药细胞ATP的测定.

  Scheme 12

  

  Scheme 12.  基于纳米金的硼酸传感器检测ATP示意图

  Scheme 12.  Schematic illustration of the AuNPs-based boronic acid chemsensors for ATP detection

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  生物体液中核苷或修饰核苷水平反映了身体的病理或生理状态, 硼酸酯亲和吸收剂广泛用于从复杂的生物样品中提取核苷. Cheng等^[94]通过原子转移自由基聚合(ATRP)方法制备阳离子聚合物的多孔吸收剂, 采用凹凸棒土将4-巯基苯硼酸与金纳米粒子结合.该材料对于腺苷表现出良好的结合能力, 能够从1000倍的干扰物中捕获顺式二醇糖苷, 能够应用于大量核苷提取. Na等^[95]设计了一个基于内部过滤效应(IFE)的硼酸荧光传感器, IFE方法不需要荧光团和吸收剂在特定的分子距离连接, 提供了相对简单和容易记得检测方法.石墨烯量子点(GOQD)和AuNPs发生IFE, GODQ荧光可以被AuNPs猝灭. APBA可以和葡萄糖结合, 形成带正电的聚合物聚合物(AGA). AGA诱导AuNPs聚合, 阻止了AuNPs引起GODQ的荧光猝灭过程, GODQ荧光恢复, 可以通过GODQ的荧光变化进行测定葡萄糖浓度(Scheme 13).该传感器具有良好线性和低的检测限, 在生物样品检测中得到了满意的结果.

  Scheme 13

  

  Scheme 13.  基于AuNPs和GOQD之间的内部过滤效应检测葡萄糖的示意图

  Scheme 13.  Schematic illustration for the detection of glucose based on inner filter effect between AuNPs and GOQD

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  Gu等^[96]通过简单方法构建了新型聚乙烯亚胺-金纳米粒子-卟啉(PEI-AuNPs-Fe^ⅢMPIX)复合纳米材料, 修饰在玻碳电极表面用来检测葡萄糖.以实现优异的电化学性能, 首先通过PEI还原稳定AuNPs, 然后将Fe^ⅢMPIX通过酰胺化反应与AuNPs结合, 最后将MPBA中Au—S键键合.由于MPBA能够与葡糖糖结合, Fe^ⅢMPIX和PEI包裹的AuNPs协同作用, 使得该传感器对葡萄糖具有良好的灵敏度和选择性(Scheme 14).该传感器的电化学响应与葡萄糖浓度呈良好的线性关系, 传感器的灵敏度为13.88 μA·mmol⁻¹·L·cm^－2, 而且对常见干扰物如抗坏血酸、多巴胺、丙氨酸(Ala)和脯氨酸表现出良好的抗干扰能力.该传感器制备方法简单, 检测限低, 选择性好, 在医学领域应用具有广泛应用前景.

  Scheme 14

  

  Scheme 14.  电化学葡萄糖生物传感器制备示意图

  Scheme 14.  Schematic illustration of the fabrication of the electrochemical glucose biosensor

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  许多表面相关检测系统一般通过电化学方法转换输出信号, 硼酸电化学传感器是基于电化学活性的硼酸及其衍生物^[97], 通过伏安技术, 例如循环伏安法(CV)和查分脉冲伏安法(DPV)实现具有多功能性、可选择性检测.可以利用DPV用来检测D-果糖^{[98, 99]}、D-葡萄糖^{[100, 101]}、D-甘露糖^[102]. CV和DPV都可以用来检测生物分子多巴胺^{[103, 104]}、咖啡酸^[105]、氟离子^[106]和mRNA^[107].

  利用电化学方法检测青蒿素通常需要高的氧化电位或者使用复杂的修饰电极. Wang等^[108]发现青蒿素能够与对氨基苯基硼酸反应生成电化学可以检测的氨基苯酚(Eq. 11).通过检测对氨基苯酚来替代检测青蒿素, 由此开发了一个新的电化学传感器用于测定青蒿素.该化学传感器克服了以往传感器操作复杂的缺点, 该传感器的校正曲线的线性范围在2 μmol·L^－1至200 μmol· L^－1, 检测限为0.8 μmol·L^－1, 实现了青蒿素的快速检测.

  (11)

  Wang等^[109]用多壁碳纳米管(MWNTs)和硼酸结合的分子印迹聚合物(MIP)修饰到玻碳电极表面, 构建了一个对芦丁识别和检测的电化学传感器.选择3-氨基苯基硼酸(APBA)作为MIP电聚合膜色单体, 在MIP膜中印迹腔与模板分子的形状和官能团互补, 而且APBA的硼酸基团和芦丁的邻二醇之间高亲和力也增强了传感器的选择性, 使传感器表现出对芦丁良好的选择性(Eq. 12).同时, MWNTs修饰能提高对芦丁检测的敏感性.在最佳条件, 传感器检测芦丁的线性范围在4.0×10^－7 mol· L^－1到1.0×10^－5 mol·L^－1, 检测限为1.1×10^－7 mol·L^－1.这个传感器已经应用在芦丁片剂的测定中.

  Zhong等^[110]使用吡咯-苯基硼酸(py-PBA)作为新型电聚合单体, 成功制备了基于分子印迹聚合物(MIP)的电化学传感器, 用于识别和检测多巴胺(DA). Py-PBA可以与DA形成环状硼酸酯键, 结合MIP印迹的效果从而赋予传感器对DA的双重识别能力(Eq. 13).相比较使用吡咯或苯基硼酸作为电聚合单体制备的传感器, 这个传感器表现出对DA高度的敏感性.在最佳条件下, 这个传感器可以从多巴胺类似物和单糖中特异性识别DA.线性范围为5.0×10^－8~1.0×10^－5 mol·L^－1.检测限为3.3×10^－8 mol·L^－1 (S/N＝3).这个传感器已经应用于分析注射样品中的DA, 具有很高的应用价值.

  6.   其他应用

  Ooyama等^[111]报道了利用蒽-硼酸酯检测体系中存在的水.硼酸可以和蛋白质结构中糖基化部分^[112~114]或者它们特殊的辅酶^{[115, 116]}相互作用, 检测蛋白质或者其他分析物.硼酸能够识别细胞表面过度表达的唾液酸, 可以实现肿瘤细胞的可视化, 还可以开发硼酸磁共振(MRI)探针用来定位黑素瘤细胞^[117].硼酸改性化合物能够有效地防止病毒RNP进入细胞核, 降低抗甲型流感病毒IAV感染细胞中的病毒滴度, 并且还抑制病毒神经氨酸酶的活性^[118].苯基硼酸和纯的对映体联萘酚(BINOL)组合和手性羧酸基团之间的氢键相互作用引起荧光强度变化, 可以用来检测手性羧酸^[119].

  (12)

  (13)

  7.   总结

  硼酸类化学传感器已经广泛应用于分析领域, 成为当今分析领域的一个重要工具.硼酸传感器由于其独特结构能够靶向识别待测物, 迅速传递出待测物的信息具有广泛的应用前景.目前, 硼酸传感器多为光学或者电化学传感器, 用来分析糖类、儿茶酚胺、某些离子等, 现已成为研究生物学和医学的领域相关问题的重要手段.在医学分析领域, 具有高选择性、高灵敏度的传感器尤为重要, 研究者对硼酸化合物结构的重新设计或者衍生化合成出新的硼酸化合物, 不仅提高传感器的选择性和结合能力, 还能深入研究硼酸传感器的识别机理.硼酸传感器自身具有较强靶向性, 通过引进一些发色团结构或者定位基团, 能够得到发射波长较长, 斯托克位移较大和量子产率高, 光稳定性好的硼酸荧光传感器; 其与特殊材料结合制备出新的修饰电极, 可以得到检测范围广, 低检测限的硼酸电化学传感器.开发具有高选择性、高灵敏度的硼酸传感器, 并将其应用于生物分子检测领域, 已经成为硼酸传感器研究重点.

  目前, 硼酸传感器已经实现各种分析物的检测和某些肿瘤细胞的成像, 为临床疾病诊断提供了帮助.但是, 硼酸传感器的应用潜力还未完全开发, 精确检测复杂成分生物样品的硼酸传感器还需要进一步的完善, 将硼酸传感器应用于人体内肿瘤细胞成像还需要很长时间.硼酸传感器在生命医学方面的应用是今后研究的的重点, 硼酸传感器作为生命科学的研究以及疾病的诊断的工具将成为硼酸化合物未来的发展方向.随着对硼酸传感器的不断研究, 届时硼酸传感器的作用机理将更加明确, 在临床领域的应用也将会更加普及.

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  Scheme 1  通过HBQ-PDBA进行果糖检测的工作原理

  Scheme 1  Working principle of fructose detection by HBQ- PDBA

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  Scheme 2  果糖的检测原理

  Scheme 2  D-Fructose detection principle

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  图 1  异种移植肿瘤小鼠的光学图像

  Figure 1  Optical imaging of xenografted tumor mouse (a) Mouse before imaging agent injection; (b) mouse after imaging injection

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  图 2  传感器分子14与各种分析物的结合常数

  Figure 2  Binding constants of sensor 14 with various analytes

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  图 3  识别儿茶酚胺的硼酸及其衍生物

  Figure 3  Identification of catecholamines boronic acid and derivatives

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  Scheme 3  硼酸量子点的合成及多巴胺的检测

  Scheme 3  Boronic acid quantum dots synthesis and dopamine detection diagram

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  图 4  萘二酰亚胺硼酸传感器

  Figure 4  Naphthalene diimide boronic acid chemosensor

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  Scheme 4  氰离子检测机理

  Scheme 4  Detection of cyanide anions mechanism

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  Scheme 5  氰化物检测示意图

  Scheme 5  Diagram of cyanide detection

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  Scheme 6  检测铜离子的两种硼酸分子

  Scheme 6  Detection of copper ions in two boronic acid molecules

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  Scheme 7  HRP-MIL-100Cr-B修饰的GCE用于检测细胞释放的H₂O₂示意图

  Scheme 7  Schematic of the HRP-MIL-100Cr-B modified GCE used for detecting H₂O₂ release from cells

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  Scheme 8  RNA酶存在下用硼酸修饰的脱氧核苷酸检测过氧亚硝酸盐示意图

  Scheme 8  Schematic representation of the sensing of peroxynitrite with boronic acid modified oligonucleotides in the presence of RNase H

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  图 5  His残基和衍生发色团通过极化水桥键合相互作用的化学结构

  Figure 5  Chemical structures showing interactions between His9 and the derived chromophore, bonding through a polarized water bridge

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  Scheme 9  化学传感器与过氧化氢的反应

  Scheme 9  Reaction of chemsensors with hydrogen peroxid

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  Scheme 10  基于电催化硼酸酯亲和偶联的NADH电化学传感平台

  Scheme 10  Schematic diagram of the NADH electrochemical sensing platform based on boronate affinity coupling with an electrocatalysis

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  Scheme 11  PAA-AuNPs-MPBA修饰的GCE用于检测葡萄糖示意图

  Scheme 11  Schematic of the PAA-AuNPs-MPBA modified GCE used for detecting glucose

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  Scheme 12  基于纳米金的硼酸传感器检测ATP示意图

  Scheme 12  Schematic illustration of the AuNPs-based boronic acid chemsensors for ATP detection

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  Scheme 13  基于AuNPs和GOQD之间的内部过滤效应检测葡萄糖的示意图

  Scheme 13  Schematic illustration for the detection of glucose based on inner filter effect between AuNPs and GOQD

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  Scheme 14  电化学葡萄糖生物传感器制备示意图

  Scheme 14  Schematic illustration of the fabrication of the electrochemical glucose biosensor

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