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• Lewis碱有机小分子催化剂主要分为有机膦类、有机胺类以及有机醇类等三种类型, 相对于金属催化剂以及酶催化剂, 有机小分子催化剂具有高效、反应操作条件容易控制、价格便宜和对环境的污染及危害小等优点.叔膦是一类具有较强亲核性的有机膦小分子催化剂, 其中所含有的磷原子是富电子中心, 可以与底物作用生成两性活性中间体, 同时有机叔膦催化剂利用自身结构因素可以控制反应的非对映选择性或对映选择性, 最后经过其离去生成相应的产物^[1].炔酯或炔酮类化合物作为一种非常重要的反应底物, 可以在有机膦小分子催化下发生一系列反应, 包括异构化反应、α-、β-、γ-加成反应以及[2+2]、[3+2]、[4+2]环加成反应(Scheme 1)^[2]. Scheme 2中列出了常见的叔膦催化剂包括三苯基膦(PPh₃)、三丁基膦(PBu₃)及部分手性膦催化剂等.

  图式 1 有机膦催化炔酯(炔酮)环化反应类型 Scheme1. Organophosphine catalyzed cycloaddition of alkynoates (ynones)

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  图式 2 常见的有机膦催化剂 Scheme2. Common organophosphine catalysts

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  有机叔膦催化剂催化缺电子炔酯(炔酮)的环加成反应可以构建各种碳环或杂环化合物, 为合成各种药物分子、天然产物分子以及生物活性分子提供了高效简便的合成方法.其中有机叔膦催化缺电子炔酯(炔酮)的[2+2]、[3+2]和[4+2]环加成反应最为常见^[3], 成为近年来有机化学家的研究热点.

  1   叔膦催化缺电子炔酯环加成反应

  1.1   叔膦催化缺电子炔酯[3+2]环加成反应

  缺电子炔酯在有机叔膦的催化下会生成类似于联烯的两性离子中间体A, 该中间体主要与α, β-不饱和活泼烯烃发生[3+2]环加成反应, 生成五元碳环或五元杂环化合物, 反应机理如Scheme 3所示.首先叔膦PR₃与炔酯发生亲核加成反应, 生成中间体A, 然后中间体A与α, β-不饱和活泼烯烃发生α-或者γ-加成反应, 再经过迈克尔加成反应以及质子迁移, 最后离去叔膦PR₃得到目标产物.

  图式 3 叔膦催化炔酯[3+2]环加成反应 Scheme3. Tertiary organophosphines catalyze [3+2] cycloadditon of alkynoates

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  1995年, 陆熙炎课题组^[4]在研究联烯[3+2]环加成反应的基础上, 利用2-丁炔酸乙酯1与带有吸电子基团的α, β-不饱和活泼烯烃(E)-丁烯二酸二乙酯(2)反应, 在10 mol%三丁基膦的催化下, 以苯为溶剂在氩气保护下, 室温发生[3+2]环加成反应, 以88%的收率得到多取代环戊烯化合物3 (Scheme 4).

  图式 4 三丁基膦催化炔酯与(E)-丁烯二酸二乙酯的[3+2]环加成反应 Scheme4. Tributylphosphine catalyzed [3+2] cycloaddition reaction of alkynoates with diethyl fumarate

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  1999年, 陆熙炎课题组^[5]报道了在10 mol%三丁基膦的催化下, 以苯为溶剂室温条件下2-炔基庚酸乙酯(4)与(E)-丁烯二酸二乙酯(2)发生[3+2]环加成反应, 以73%的收率得到环戊烯骨架结构化合物5, 同时以11%的收率得到了化合物4的异构化产物6 (Scheme 4).与此同时, 以炔酯类化合物7和(E)-丁烯二酸二乙酯(2)为底物, 在15 mol%三丁基膦的催化下, 以47%的收率得到trans：cis＝5：1的四取代环戊烯化合物8 (Scheme 4)^[5].

  2003年, 陆熙炎课题组^[6]报道了三丁基膦催化丁炔酸叔丁酯(10)与具有环外双键底物9参与的[3+2]环加成反应, 以大于97：3的区域选择性构建了环戊烯骨架结构的螺环化合物11a和11b (Eq. 1).实验结果显示三丁基膦催化该环加成反应的区域选择性受反应底物分子结构的影响较大, 当作为三碳合成子的丁炔酸酯由乙酯变为叔丁酯时, 该反应的区域选择性会得到明显提高, 这可能与反应过程中形成中间体的空间位阻效应有关.

  2005年, White课题组^[7]利用2-丁炔碳酸乙酯(12)与烯基咪唑烷二酮环化合物13为底物, 在10 mol%三丁基膦催化条件下, 以苯为溶剂室温条件下发生[3+2]环加成反应, 以82%的总收率得到两种比例为4：1的α与γ加成的环戊烯类螺环化合物14和15.反应体系中生成的产物15可以再一次发生[3+2]环加成反应, 以6%的收率得到连续[3+2]/[3+2]环加成产物16, 这是一种构建复杂多环骨架结构化合物的合成方法(Eq. 2).

  2011年, 施敏课题组^[8]利用丙二酸二乙酯和靛红衍生的不饱和活泼烯烃17与丙二烯碳酸酯类联烯18, 以20 mol% PBu₃为催化剂, 以甲苯为溶剂在室温条件下反应2 h, 以90%的总收率得到了α加成和γ加成产物环戊烯螺环化合物19和20, 反应的区域选择性最高为α：γ＞20：1 (Scheme 5, a).如果将联烯类底物更换成2-丁炔碳酸乙酯12, 以10 mol% PBu₃为催化剂, 以THF为溶剂在室温下反应48 h, 能够以77%的收率得到单一结构的α加成的环戊烯螺环化合物22.炔酯在叔膦作用下可生成与联烯类似的中间体, 有利于反应的正常进行, 同时反应溶剂以及反应底物N端保护基的不同, 对改变该反应的区域选择性有一定影响(Scheme 5).

  图式 5 三丁基膦催化2-丁炔酸乙酯与α, β-不饱和活泼烯烃的[3+2]环加成反应 Scheme5. Tributylphosphine catalyzed [3+2] cycloaddition reaction of ethyl 2-butynoate with α, β-unsaturated olefin

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  2010年, Loh课题组利用3-丁炔碳酸乙酯23与查尔酮类化合物24, 在20 mol%手性双膦催化剂(R, R)-DIPAMP的催化下发生[3+2]环加成反应, 以甲苯为溶剂, 在室温下反应8 h, 以95%的收率和99% ee构建了含有三个连续手性中心的环戊烯多取代化合物25 (Eq. 3)^[9].

  2010年, Marinetti课题组^[10]利用手性薄荷醇衍生的2-炔基丁酸酯(26)与查尔酮类化合物27, 在10 mol%手性叔膦(S)-FerroPHANE催化下, 以甲苯为溶剂在120 ℃下反应18 h, 以75%的收率和90% dr值得到环戊烯骨架结构的化合物28, 该反应中的炔酯26含有位阻较大的薄荷醇手性辅基, 同时利用含有二茂铁结构的手性叔膦作为催化剂, 通过协同效应控制该反应的非对映选择性(Eq. 4).

  2013年, Krische课题组^[11]利用分子内同时含有2-炔基碳酸酯和α, β-不饱和甲基酮结构的化合物29为底物, 在10 mol% PBu₃的催化下, 以乙酸乙酯为溶剂在110 ℃条件下发生分子内的[3+2]环加成反应, 以88%的收率合成具有环戊烯骨架结构的多取代并环化合物30 (Eq. 5).通过设计合成结构复杂的反应底物, 发生叔膦催化的分子内的[3+2]环加成反应是一种高效构建复杂并环结构骨架化合物的新型合成策略.

  2014年, Miller课题组^[12]报道了合成环戊烯并环己内酯化合物的新方法.反应利用100 mol% PCy₃作为催化剂, 以THF为溶剂在室温反应条件下催化2-丁炔碳酸甲酯31与芳基酮酸甲酯32发生环化反应, 该反应以68%的收率得到环戊烯并环己内酯化合物33.反应机理是首先叔膦对炔酯发生亲核加成反应生成中间体A, 进一步与另一分子炔酯发生亲核加成反应, 生成中间体B, 然后中间体B发生质子迁移后, 与芳基酮酸酯32发生亲核加成反应生成中间体C, 然后中间体C经过分子内的亲核加成以及质子迁移, 生成中间体E, 然后经过分子内的亲核加成, 离去MeO^－, 生成中间体F, 经过分子内的质子迁移生成中间体G, 然后在MeO^－的作用下脱掉质子, 离去MeOH, 生成中间体H, 最后经过分子内[3+2]环加成反应生成最终的产物33 (Scheme 6).

  图式 6 三环己基膦催化2-丁炔酸甲酯与α-羰基碳酸酯类化合物的环化反应及反应机理 Scheme6. Tricyclohexylphosphine catalyzed cycloaddition reaction of methyl 2-butynoate with α-carbonlyl carbonate ester and reaction mechanism

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  2014年, Yan课题组^[13]报道了叔膦参与的多组分[3+2]环加成反应.利用当量的PPh₃、丁炔二碳酸酯34及靛红衍生的α, β-不饱和酮35为反应底物, 以DME为溶剂, 从0 ℃升到室温, 能够以92%的收率得到含有三苯基膦和靛红骨架结构的螺环环戊烯类化合物36 (Scheme 7).反应机理是首先PPh₃与丁炔二碳酸酯34发生亲核加成反应生成中间体A, 进而与不饱和酮35发生Michael加成反应生成中间体B, 然后发生分子内的亲核加成反应生成中间体C, 同时脱去一分子R¹OH生成中间体D, 最后经过质子迁移生成最终的产物36 (Scheme 7).

  图式 7 三苯基膦参与丁炔二酸酯类化合物的多组分的环化反应及反应机理 Scheme7. Triphenylphosphine mediated multicomponent cycloaddition reaction of dialkyl acetylenedicarboxylate and reaction mechanism

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  2016年, 崔海磊课题组^[14]报道了丙二腈与靛红衍生的活泼烯烃37与3-丁基丙炔芳香酮38在微波的协助下, 以叔膦PPh₃作为催化剂, 发生[3+2]环加成反应, 以87%的收率和大于20：1的非对映选择性构建了含有靛红骨架结构的环戊烯类化合物39 (Eq. 6).其中3-丁基丙炔芳香酮的γ位连有丙基, 通过位阻效应可以有效控制该反应的非对映选择性.

  2016年, 苗志伟课题组^[15]报道了有机叔膦催化的基于γ-苄基-2-丁炔碳酸乙酯类化合物与罗丹宁衍生的α, β-不饱和活泼烯烃的[3+2]环加成反应.首先利用γ-芳基-2-丁炔碳酸乙酯类化合物40与罗丹宁衍生的α, β-不饱和活泼烯烃41在20 mol%三丁基膦的催化下, 以甲苯为溶剂在室温下反应24 h, 即可以高达99%的收率和大于20：1的d.r.值得到含有罗丹宁骨架结构的螺环环戊烯类化合物42 (Scheme 8).

  图式 8 三丁基膦催化炔酯与罗丹宁衍生的α, β-不饱和活泼烯烃的[3+2]或连续[3+2]/[3+2]环加成反应 Scheme8. Tributylphosphine catalyzed [3+2] or sequential [3+2]/[3+2] cycloaddition reaction of alkynoates with rhodamine derived α, β-unsaturated olefin

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  进一步利用简便高效的四组分“一锅法”反应策略, 以γ-苄基-2-丁炔碳酸乙酯(43)、β-芳基丙炔酸乙酯44、胺类化合物45和CS₂ 46为底物, 在20 mol%三丁基膦的催化下, 以甲苯为溶剂在室温下反应24 h, 发生连续的[3+2]/[3+2]环加成反应, 以92%的收率和大于20：1的dr值得到含有罗丹宁骨架结构的螺环环戊烯类化合物47 (Scheme 8)^[15].实验结果证明, 当炔酯的R¹基团由苯基改为苄基时, 该反应的非对映选择性得到了明显的提高, 说明空间位阻效应对该类反应的非对映选择性具有一定影响.

  1996年, Takaya课题组^[16]报道了叔膦催化炔酯与酮的[3+2]重排反应.以α-羰基碳酸酯类化合物48与丁炔二酸二甲酯49为反应底物, 以20 mol% PPh₃为催化剂, 在氮气保护下以甲苯为溶剂, 在室温条件下发生[3+2]重排反应, 以94%的收率得到具有呋喃环戊酮类似物结构的化合物50 (Scheme 9).反应机理是首先PPh₃与丁炔二酸二甲酯49发生亲核加成反应生成中间体A, 然后中间体A与α-羰基碳酸酯类化合物48发生连续分子间亲核加成反应和分子内的亲核加成反应生成中间体B, 离去的MeO^－与中间体B发生加成反应, 生成中间体C, 最后离去PPh₃生成目标产物50 (Scheme 9).

  图式 9 三苯基膦催化α-羰基碳酸酯类化合物与丁炔二酸二甲酯的[3+2]环加成反应和反应机理 Scheme9. Triphenylphosphine catalyzed [3+2] cycloaddition reaction of α-carbonlyl carbonate ester with dimethyl acetylenedicarboxylate and reaction mechanism

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  2011年, Loh课题组^[17]报道了PMe₃催化炔酯与亚胺的[3+2]环加成反应.利用3-丁炔碳酸乙酯(51)与带有Ts基团取代的活泼亚胺类化合物52为反应底物, 在20 mol%三甲基膦催化下, 以甲苯为溶剂在室温条件下反应2 h, 即可以较高的产率构建多取代二氢吡咯53 (Eq. 7).反应结果显示利用叔膦催化炔酯与亚胺的反应, 是一种构建含有多取代基团二氢吡咯结构骨架的重要反应途径.

  2013年, 施敏课题组^[18]报道了以丁炔二碳酸酯化合物54作为合成子, 与3-位异硫氰酸根取代的靛红55发生反应, 在以具有方酰胺结构的奎宁衍生的双功能团催化剂Q-2催化下发生[3+2]环加成反应, 以高于90%的收率和大于95% ee构建了五元杂环螺环化合物56 (Eq. 8).

  2017年, Zhou课题组^[19]报道了叔膦介导的邻苯二甲酰亚胺57与联烯酸酯58的[3+2]多米诺环化反应, 能以良好的收率得到高度官能团化的吡咯异吲哚啉酮衍生物59.当底物换作2-丁炔酸乙酯60时, 与邻苯二甲酰亚胺在相同条件下反应, 同样可以良好至较高的收率得到目标产物59 (Scheme 10).该反应可能经历了γ-umpolung加成反应/分子内Wittig反应/γ-umpolung加成反应的串联过程, 不仅拓展了联烯酸酯及炔酯的合成应用, 同时也扩大了叔膦参与关环反应的适用范围.

  图式 10 二苯基乙基膦催化邻苯二甲酰亚胺与联烯或炔酯的[3+2]环加成反应及反应机理 Scheme10. PPh₂Et catalyzed [3+2] cycloaddition reaction of phthalimidomalonates with allenoates or alkynoates and reaction mechanism

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  反应机理是首先叔膦PR₃与2-丁炔酸乙酯(60)发生亲核加成反应, 生成中间体A, 然后与邻苯二甲酰亚胺57发生质子交换生成中间体C和D, 进一步发生迈克尔加成反应生成中间体E, 然后发生分子内的质子迁移以及Aldol反应, 脱掉一分子H₂O生成中间体F.在中间体B的作用下中间体F发生分子间的质子迁移生成中间体D和G, 中间体D与G发生迈克尔加成反应生成中间体H, 经过分子内的质子迁移以及离去叔膦PR₃, 生成最终的产物59 (Scheme 10).

  1.2   叔膦催化缺电子炔酯[4+2]环加成反应

  2015年, 杜大明课题组^[20]报道了叔膦催化吡唑酮与苯甲醛类化合物衍生的α, β-不饱和酮61和丁炔二碳酸酯62的[4+2]环加成反应.在100 mol% PPh₃的催化下, 室温以甲苯为溶剂, 该反应以99%的产率得到多取代吡唑并吡喃化合物63.反应机理是首先PPh₃与丁炔二碳酸酯62发生亲核加成反应生成中间体A, 然后与α, β-不饱和酮61发生分子间Michael加成反应生成中间体B, 最后经过质子迁移以及环化反应同时离去PPh₃, 生成最终的产物63 (Scheme 11).

  图式 11 三苯基膦参与丁炔二酸二酯与吡唑酮衍生α, β-不饱和烯烃[4+2]环加成反应及反应机理 Scheme11. Triphenylphosphine mediated [4+2] cycloaddition reaction of dialkyl acetylenedicarboxylate with pyrazolone derived α, β-unsaturated olefin and reaction mechanism

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  2012年, Kwon课题组^[21]报道了在10 mol% PPh₃的催化下制备多取代喹啉衍生物的新方法.该反应以邻氨基苯甲醛或酮64和2-炔基丁酮65为反应底物, 以乙腈为溶剂, 在室温条件下先发生Michael加成反应, 然后再发生一次分子内的Aldol反应, 最后经过盐酸的处理, 异构化为多取代具有喹啉结构的化合物66.反应机理是首先PPh₃与2-炔基丁酮65发生亲核加成反应生成中间体A, 然后与邻氨基苯甲醛64发生质子交换生成中间体B和C, 进而发生亲核加成反应生成中间体D, 中间体D发生分子内的Aldol反应生成中间体E, 经过质子迁移以及离去PPh₃, 生成中间体G, 最后在HCl的作用下离去TsCl和H₂O生成产物66 (Scheme 12).

  图式 12 三苯基膦催化2-炔基丁酮与邻氨基苯甲醛或酮的[2+4]环加成反应及反应机理 Scheme12. Triphenylphosphine catalyzed [2+4] cycloaddition reaction of 2-butynoate with 2-aminobenzaldehyde and reaction mechanism

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  1.3   叔膦催化缺电子炔酯[2+2]环加成反应

  1995年, 郑建鸿课题组^[22]报道了叔膦催化缺电子炔酯的[2+2]环加成反应.反应以足球烯C₆₀和炔基碳酸酯67为反应底物, 在PCy₃的催化下以甲苯为溶剂, 可以发生[2+2]环加成反应, 生成具有足球烯骨架结构的四元碳环且带有环外双键的α, β-不饱和酮68.反应机理是首先叔膦PCy₃与炔基碳酸酯67发生亲核加成反应生成中间体A, 然后互变为中间体B, 中间体B与足球烯C₆₀发生加成反应生成中间体C, 然后发生分子内的Michael加成反应, 经过质子转移和PCy₃离去, 生成最终产物68 (Scheme 13).

  图式 13 PCy₃催化炔基碳酸酯类化合物与足球烯C₆₀的[2+2]环加成反应及反应机理 Scheme13. PCy₃catalyzed [2+2] cycloaddition reaction of alkynoates with [60] fullerene and reaction mechanism

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  2   叔膦催化缺电子炔酮环加成反应

  2.1   叔膦催化缺电子炔酮[3+2]环加成反应

  叔膦催化缺电子炔酮发生[3+2]环加成反应的机理如Scheme 14所示.首先叔膦PR₃与炔酮发生亲核加成反应生成中间体A, 然后经过质子迁移生成中间体B, 中间体B与α, β-不饱和烯烃发生分子间Michael加成反应生成中间体C, 然后发生分子内的Michael加成反应生成中间体D, 经过1, 2-H迁移生成中间体E, 最后离去PPh₃生成最后的产物F.

  图式 14 叔膦催化炔酮[3+2]环加成反应机理 Scheme14. Reaction mechanism of tertiary phosphine catalyzed [3+2] cycloaddition of ynones

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  2010年, Fu课题组^[23]报道了以分子内带有不饱和双键的炔酮类化合物69为底物的分子内连续[3+2]/[3+2]反应.反应以20 mol%三丁基膦作为催化剂, 以V_DCM：V_AcOEt＝9：1为溶剂, 发生两次分子内的[3+2]环加成反应, 以89%的收率生成具有带有环外双键的环戊酮并环结构的化合物70 (Scheme 15).反应机理是首先PBu₃与炔酮类化合物69发生亲核加成反应生成中间体A, 然后发生分子内的1, 3-H迁移生成中间体B, 中间体B发生分子内的Michael加成反应生成中间体D, 然后再一次发生分子内的Michael加成反应生成中间体E, 最后经过1, 2-H迁移, 离去PBu₃生成产物70 (Scheme 15).

  图式 15 三丁基膦催化炔酮分子内的连续[3+2]/[3+2]环加成反应及反应机理 Scheme15. Tributylphosphine catalyzed intramolecular sequential [3+2]/[3+2] cycloaddition reaction of ynones and reaction mechanism

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  2010年, Marinetti课题组^[24]报道了丙二烯膦酸酯类化合物71和β-萘基取代的α, β-不饱和酮72之间的[3+2]环加成反应.该反应在10 mol%手性叔膦(S, S)-Ferro-PHANE的催化下, 以甲苯为溶剂在120 ℃条件下反应24 h, 以95：5的化学选择性和80%的总收率得到[3+2]环加成产物73和2-丙炔基磷酸酯类产物74, 化合物73的ee＝90% (Eq. 9).

  2013年, Krishna课题组^[25]利用炔酮类底物75与丙二腈衍生的靛红类化合物76为反应底物, 在20 mol% (p-FC₆H₄)₃P的催化下, 以DCM为溶剂, 在室温条件下发生[3+2]环加成反应, 以80%的收率得到带有环外双键结构的环戊酮螺环化合物77 (Eq. 10).

  2014年, 黄有课题组^[26]报道了叔膦催化的炔基甲基或乙基酮类化合物78和茚三酮衍生的α, β-不饱和酮79之间的[3+2]环加成反应.反应利用30 mol% PPh₃作为催化剂, 同时以30 mol%苯甲酸作为共催化剂, 以乙醇为溶剂, 在室温条件下发生[3+2]环加成反应, 生成具有环外双键的五元螺环结构骨架的化合物80 (Eq. 11).

  2003年, Endo课题组^[27]报道了三丁基膦催化分子内连续[3+2]/[3+2]环加成反应, 高效构建并环四氢呋喃酮类化合物的新方法.反应以分子内带有羰基的炔酮81为底物, 利用三丁基膦作为催化剂, 以THF为溶剂, 发生两次分子内连续的[3+2]环加成反应, 以较高收率生成具有呋喃酮骨架结构的并环化合物82 (Eq. 12).

  2012年, 黄有课题组^[28]报道了以炔酮类化合物83和靛红84为底物, 以10 mol% PPh₂Et为催化剂, 同时在30 mol%苯甲酸作为添加剂的条件下, 以氯仿为溶剂, 在室温条件下发生[3+2]环加成反应, 以94%的收率得到五元螺环呋喃酮类化合物85 (Eq. 13).

  2016年, 陆涛课题组^[29]报道了以靛红衍生的腙类化合物86与乙炔基酮类化合物87为底物, 在30 mol% PBu₃的催化下, 以DCM为溶剂, 在0 ℃下反应6 h, 先发生[3+2]环加成反应, 再发生分子内的开环及异构化反应, 生成具有吡唑结构的化合物88 (Eq. 14).

  2016年, Reddy课题组^[30]报道了立体选择性合成环戊酮并苯并磺内酰胺骨架结构的反应.该反应以炔酮89和苯并内磺酰胺90为底物, 以20 mol% PPh₃作为催化剂, 以20 mol%乙酸作为添加剂, 发生[3+2]环加成反应, 以95%的收率和11:1的E/Z选择性得到环戊酮并磺内酰胺骨架结构的化合物91 (Eq. 15).

  2.2   叔膦催化缺电子炔酮[4+2]环加成反应

  2012年, 施敏课题组^[31]报道了以2-乙炔基甲基酮(92)与靛红衍生带有腈基和碳酸酯的α, β-不饱和化合物93为底物, 在20 mol% PPh₃的催化下, 以THF为溶剂, 在室温条件下发生区域选择性的[4+2]环加成反应, 以91%的收率构建了具有吲哚并吡喃结构的化合物94 (Eq. 16).

  2012年, 施敏课题组^[32]报道了靛红95和乙炔甲基酮(92)在100 mol% DABCO的催化下, 室温条件下以THF为溶剂发生[4+2]环加成反应, 以64%~87%的收率得到具有靛红螺环吡喃酮骨架结构的化合物96 (Scheme 16).同年, 该课题组^[33]利用相同的底物, 在20 mol%手性双膦催化剂DIOP的催化下, 以乙醚为溶剂在－20 ℃下反应, 发生[3+2]环加成反应, 以高达62%的收率和90% ee值, 得到氧杂五元螺环化合物97 (Scheme 16). 2013年, 施敏课题组^[34]报道了靛红98和乙炔甲基酮92在20 mol%手性叔胺催化剂(DHQD)₂PHAL的催化下, 以V(Ph₂O)/V(Et₂O)＝1：1为溶剂, 在0 ℃下反应6 h, 发生[4+2]环加成反应, 以99%的收率和94% ee值得到氧杂六元螺环化合物99 (Scheme 16).

  图式 16 路易斯碱催化2-乙炔基甲基酮与靛红的环化反应 Scheme16. Lewis base catalyzed cycloaddition reactions of but-3-yn-2-one with isatin

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  2016年, 郭红超课题组^[35]报道了以炔酮100和亚甲胺叶立德类化合物101为底物, 以20 mol% PPh₃作为催化剂, 以20 mol%苯酚作为添加剂, 以DCM为溶剂, 在室温条件下发生[3+3]环加成反应, 以94%的收率和20：1的Z/E选择性得到异喹啉类化合物102 (Eq. 17).

  2017年, 施敏课题组^[36]报道了叔膦催化烯炔酮间二聚的多米诺环化反应, 以非常高效简便的方法构建了二氢苯并呋喃结构的化合物.烯炔酮化合物103在50 mol%三苯基膦的催化下, 以DCM为溶剂, 在室温下反应, 即可以高达96%的收率构建二氢苯并呋喃结构的化合物104 (Scheme 17).反应机理是首先PPh₃与烯炔酮化合物103发生亲核加成反应生成中间体A, 然后互变为联烯中间体B和C, 进一步发生分子内的亲核加成反应生成中间体D, 中间体D与另一分子烯炔酮化合物103发生Michael加成反应生成中间体E, 然后发生质子迁移生成中间体F, 经过分子内的1, 5-H迁移生成中间体G, 最后经过分子内的Wittg反应脱除一分子三苯氧膦生成最终的产物104 (Scheme 17).

  图式 17 三苯基膦催化烯炔酮间二聚的多米诺环化反应及反应机理 Scheme17. Triphenylphosphine catalyzed domino cycloaddition of ynones dimerization and reaction mechanism

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  3   结论与展望

  有机叔膦催化炔酯(炔酮)的环加成反应近年来成为有机化学家研究的热点, 该类反应可以简便高效地构建各种复杂骨架结构的化合物.相对于金属催化剂以及酶催化剂, 有机叔膦小分子催化剂具有高效、反应操作条件容易控制、价格便宜、对环境的污染及危害小等诸多优点.叔膦催化剂可以有效促进炔酯(炔酮)发生[2+2]、[3+2]和[4+2]环加成反应, 构建含有四元、五元和六元碳环或杂环功能分子.利用手性叔膦催化剂催化的多组分“一锅法”同样可以较高的对映选择性以及非对映选择性高效合成多种含有五元杂环骨架结构的化合物, 为构建各种药物分子、天然产物以及生物活性分子提供了高效简便的手段.未来随着新型廉价高效的手性叔膦催化剂的不断出现和对催化反应机理研究的不断深入, 有机叔膦催化炔酯(炔酮)环加成反应必将迎来更大发展.

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  图式 1  有机膦催化炔酯(炔酮)环化反应类型

  Scheme 1  Organophosphine catalyzed cycloaddition of alkynoates (ynones)

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  图式 2  常见的有机膦催化剂

  Scheme 2  Common organophosphine catalysts

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  图式 3  叔膦催化炔酯[3+2]环加成反应

  Scheme 3  Tertiary organophosphines catalyze [3+2] cycloadditon of alkynoates

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  图式 4  三丁基膦催化炔酯与(E)-丁烯二酸二乙酯的[3+2]环加成反应

  Scheme 4  Tributylphosphine catalyzed [3+2] cycloaddition reaction of alkynoates with diethyl fumarate

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  图式 5  三丁基膦催化2-丁炔酸乙酯与α, β-不饱和活泼烯烃的[3+2]环加成反应

  Scheme 5  Tributylphosphine catalyzed [3+2] cycloaddition reaction of ethyl 2-butynoate with α, β-unsaturated olefin

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  图式 6  三环己基膦催化2-丁炔酸甲酯与α-羰基碳酸酯类化合物的环化反应及反应机理

  Scheme 6  Tricyclohexylphosphine catalyzed cycloaddition reaction of methyl 2-butynoate with α-carbonlyl carbonate ester and reaction mechanism

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  图式 7  三苯基膦参与丁炔二酸酯类化合物的多组分的环化反应及反应机理

  Scheme 7  Triphenylphosphine mediated multicomponent cycloaddition reaction of dialkyl acetylenedicarboxylate and reaction mechanism

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  图式 8  三丁基膦催化炔酯与罗丹宁衍生的α, β-不饱和活泼烯烃的[3+2]或连续[3+2]/[3+2]环加成反应

  Scheme 8  Tributylphosphine catalyzed [3+2] or sequential [3+2]/[3+2] cycloaddition reaction of alkynoates with rhodamine derived α, β-unsaturated olefin

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  图式 9  三苯基膦催化α-羰基碳酸酯类化合物与丁炔二酸二甲酯的[3+2]环加成反应和反应机理

  Scheme 9  Triphenylphosphine catalyzed [3+2] cycloaddition reaction of α-carbonlyl carbonate ester with dimethyl acetylenedicarboxylate and reaction mechanism

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  图式 10  二苯基乙基膦催化邻苯二甲酰亚胺与联烯或炔酯的[3+2]环加成反应及反应机理

  Scheme 10  PPh₂Et catalyzed [3+2] cycloaddition reaction of phthalimidomalonates with allenoates or alkynoates and reaction mechanism

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  图式 11  三苯基膦参与丁炔二酸二酯与吡唑酮衍生α, β-不饱和烯烃[4+2]环加成反应及反应机理

  Scheme 11  Triphenylphosphine mediated [4+2] cycloaddition reaction of dialkyl acetylenedicarboxylate with pyrazolone derived α, β-unsaturated olefin and reaction mechanism

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  图式 12  三苯基膦催化2-炔基丁酮与邻氨基苯甲醛或酮的[2+4]环加成反应及反应机理

  Scheme 12  Triphenylphosphine catalyzed [2+4] cycloaddition reaction of 2-butynoate with 2-aminobenzaldehyde and reaction mechanism

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  图式 13  PCy₃催化炔基碳酸酯类化合物与足球烯C₆₀的[2+2]环加成反应及反应机理

  Scheme 13  PCy₃catalyzed [2+2] cycloaddition reaction of alkynoates with [60] fullerene and reaction mechanism

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  图式 14  叔膦催化炔酮[3+2]环加成反应机理

  Scheme 14  Reaction mechanism of tertiary phosphine catalyzed [3+2] cycloaddition of ynones

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  图式 15  三丁基膦催化炔酮分子内的连续[3+2]/[3+2]环加成反应及反应机理

  Scheme 15  Tributylphosphine catalyzed intramolecular sequential [3+2]/[3+2] cycloaddition reaction of ynones and reaction mechanism

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  图式 16  路易斯碱催化2-乙炔基甲基酮与靛红的环化反应

  Scheme 16  Lewis base catalyzed cycloaddition reactions of but-3-yn-2-one with isatin

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  图式 17  三苯基膦催化烯炔酮间二聚的多米诺环化反应及反应机理

  Scheme 17  Triphenylphosphine catalyzed domino cycloaddition of ynones dimerization and reaction mechanism

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