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• Variabilins是一类链状呋喃二倍半萜化合物, 主要分布于网角海绵目(Dictyoceratida)的角质海绵属(Sarcotragus)、沙海绵属(Ircinia)和羊海绵属(Psammo-cinia)海绵中, 是这三属海绵的主要成分和特征化学成分.天然产物化学研究发现, 上述三属海绵中含有众多结构相似的链状二倍半萜成分, 它们多具有呋喃环和4-羟基乙酰乙酸内酯结构单元或为其降解产物^[1]. Variabilins 1和2是其中最具代表性的活性成分. Faulkner在1973年首次分离得到(18S)-variabilin (1)时, 就证明其有抗病毒和细胞毒活性^[2]. 1989年Barrow等^[3]发现, variabilin的内酯环降解产物3显示出抗肿瘤和抗病毒活性. 1991年Cambie等^[4]通过活性检测发现, 22-deoxyva-riabilin (4)具有抑制金色葡萄球菌(100 μg/disk)、枯草杆菌(50 μg/disk)和白色念珠菌(100 μg/disk)的活性.关于variabilin的抗炎活性, Riccio等^[5]认为variabilin具有独特的抗炎机制, 包括对胞液型和分泌型磷脂酶A2 (PLA2) 具有双重抑制作用, 控制体内和体外类花生酸的产生、和对过氧化物的产生和嗜中粒细胞脱粒具有体外抑制作用等. 2004年, Choi等^[6]通过抗肿瘤活性筛选发现, (18R)-variabilin (2)对人黑色素瘤(SK-MEL-2)、人肺癌(A549)、人卵巢癌(SK-OV-3)、人结肠癌(HCT15) 和人中枢神经系统癌(XF498) 五种肿瘤细胞均具有显著的细胞毒活性.此外, 作为软体动物的一种自身防御性成分, variabilin还具有鱼类拒食活性^[7].

  呋喃二倍半萜海洋天然产物显著的生物活性使其成为对合成化学家具有吸引力的目标^[8].然而, 有关variabilin的合成却少有报道, 仅2004年日本的Takabe小组^[9]以通讯的形式(未提供化合物的合成数据)报道了含有(18S)-variabilin的Δ^{20, 21}双键异构混合物的不对称合成, 该路线将酶催化的失对称乙酰化反应用于含有18S-甲基关键手性片段的制备, 合成效率较低(不易放大), 同时也不利于另一个天然对映体(18R)-variabilin的制备.此外, 在构建最后一个C(20)＝C(21) 双键时, 该路线合成的顺反异构体不能得到有效分离, 只能得到双键异构混合物的最终产物(Z:E＝2.8:1).因此, 发展新的不对称合成路线不仅能有助于单一异构体的(18S)-variabilin的最终合成, 更为重要的是为制备variabilin的活性类似物奠定基础.

  图 1  Variabilin及其衍生物的结构 Figure 1.  Structures of variabilins and their derivatives

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  1   结果与讨论

  我们的路线是以香叶醇为起始原料, 经与呋喃甲基偶联得到溴代物6, 6与含有手性甲基的片段7经过Julia-Lythgoe反应偶联^[10]得到长链化合物5.其中手性片段7的合成是利用手性辅基诱导的Evans不对称烷基化反应^[11]的方法. 5再与4-羟乙酰乙酸内酯衍生物偶联连接得到单一的Δ^{20, 21}双键Z异构体的终产物(18S)-variabilin (Scheme 1).

  图式 1  (18S)-variabilin的反合成分析 图式 1.  Retrosynthetic analysis of (18S)-variabilin

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  合成从制备手性片段7开始.如Scheme 2所示:商品化的Seebach手性辅基9首先与丙酰氯反应, 所得酰胺产物随后与烯丙基溴在－78 ℃的条件下发生不对称烷基化反应引入烯丙基, 以63%收率得到手性酰胺化合物8^[12], de值大于95%. 8经碱水解和四氢锂铝还原为醇, 所得醇不经分离直接进行羟基硅醚保护, 顺利地以三步总收率80%制得烯烃化合物10. 10经臭氧氧化和硼氢化钠还原得到伯醇11^[13]. 11的羟基溴代反应最初尝试了Ph₃P/NBS和Ph₃P/CBr₄条件, 但收率均不理想.最后发现在DDQ/PPh₃/n-Bu₄NBr条件下^[14]能以80%的收率顺利得到溴代物12. 12随后在相转移催化剂n-Bu₄NI作用下与苯亚磺酸钠反应^[15], 以75%的产率得到苯磺酰基化合物(S)-7.

  图式 2  制备苯磺酰中间体(S)-7 图式 2.  Preparation of sulfonate (S)-7

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  在完成关键的手性片段(S)-7的合成后, 接下来我们以香叶醇为起始原料进行目标分子的组装.如Scheme 3所示.首先, 香叶醇在Ph₃P/NBS条件下进行醇羟基的溴代反应, 所得溴代物不经分离直接与苯亚磺酸钠作用, 以90%的产率得到苯磺酰基化合物13.随后13在t-BuOOH/SeO₂条件下发生烯丙氧化并原位用NaBH₄还原, 以53%收率生成烯丙醇14. 14经TBS保护醇羟基成15.随后15在n-BuLi作用下和3-呋喃甲基溴发生Julia-Lythgoe偶联反应^[10], 以80%的收率生成呋喃苯磺酰中间体16.进一步对16进行自由基还原条件下(钠/异丙醇或甲醇)脱苯磺酰基的尝试^[16], 结果发现反应会不可避免的生成不能进行层析分离的Δ^{6, 7}烯键异构体副产物.经进一步仔细条件筛选发现, 反应在三乙基硼氢化锂为还原剂、1, 3-双二苯基磷丙烷氯化钯[(dppp)PdCl₂]作催化剂、0 ℃下条件下则可以完全避免了烯烃异构体的产生^[17], 以95%的收率生成脱磺酰基的化合物17.随后17经脱TBS保护基和羟基溴代制得溴代物6. 6与前述制备好的手性前体S-7在相同条件下再次进行Julia-Lythgoe偶联反应, 并经还原脱除苯磺酰基, 以65%收率得到碳链延长的手性呋喃化合物5. 5经过脱硅醚保护和Dess-Martin氧化两步反应顺利得到手性呋喃醛18, 接下来和4-羟乙酰乙酸内酯片段进行连接.在连接之前我们首先需要对中间体4-羟乙酰乙酸内酯19^[18]进行羟基保护.在Takabe等^[9]报道的合成路线中, 19的羟基甲醚保护产物与醛18反应形成选择性不高的Δ^{20, 21}双键顺反异构体混合物, 且不能层析分离, 导致最终未能完成单一顺式构型的目标产物的合成.在尝试各种不同保护基(TBS、TBDPS、Boc、异丙基和甲氧甲基)的基础上^[19], 发现甲氧甲基(MOM)保护所生成的中间体20, 能在n-BuLi的作用下顺利与醛18加成得到中间体醇, 随后醇羟基经甲烷磺酰化并在碱性条件下发生消除, 生成一对比例为4.4:1的可以硅胶柱层析分离的Z/E异构体, 其中期望的单一顺式异构体21能以70%的分离收率得到.最后21在浓盐酸/甲醇的条件下顺利脱除MOM保护基, 首次成功合成了单一构型的目标天然产物(18S)-variabilin (1).其¹H NMR, ¹³C NMR数据与天然产物完全一致, 比旋光值为[α]_D²⁰－35.5 (0.67, CHCl₃), 与文献[20]报道值([α]_D²⁰－34.8 (1.33, CHCl₃)十分接近.

  图式 3  合成(18S)-variabilin 1 图式 3.  Synthesis of (18S)-variabilin 1

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  2   结论

  在手性辅基诱导的不对称烷基化反应合成了手性片段7的基础上, 以香叶醇为起始物经两次关键的Julia-Lythgoe反应偶联生成了长链手性呋喃化合物5, 然后经与MOM保护的羟乙酰乙酸内酯进行高效的Aldol缩合反应和高立体选择性地消除成顺式烯烃, 以最长线性步骤13步首次完成了单一立体构型的(18S)-variabilin (1)的不对称全合成.为该分子的进一步的生物活性研究和衍生物的合成奠定了良好的基础

  3   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  所有实验药品均为市售分析纯试剂, 使用前未进行纯化处理.四氢呋喃、甲苯、乙醚使用前经过钠/二苯甲酮除水处理; 二氯甲烷使用前经过氢化钙除水处理; 薄层色谱(TLC)为GF254硅胶板, 烟台江友硅胶开发有限公司; 用10%磷钼酸/乙醇、I₂、高锰酸钾溶液或荧光显色; 柱层析用硅胶, 200~300目, 青岛海洋化工厂.旋光用Perkin Polarimeter 341型旋光光度测定仪测定; 核磁共振谱用Varian Unity NOVA-400/54核磁共振仪测定(TMS为内标). HRMS使用Bruker Daltonics Bio-TOF-Q质谱仪测定.未有特别说明反应均在干燥氩气保护下进行.

  3.2   实验方法

  3.2.1   (S)-4-异丙基-3-[(S)-2-甲基-4-戊烯酰]-5, 5-二苯基-2-噁唑烷酮(8)的合成

  将化合物9 (5.62 g, 20 mmol)用160 mL四氢呋喃(THF)溶解. －10 ℃下缓慢滴加正丁基锂(n-BuLi) (9.6 mL, 24 mmol), 搅拌3 h, 缓慢滴加丙酰氯(2.41 g, 26 mmol).反应30 min后薄层色谱(TLC)检测反应完全, 加水淬灭, CH₂Cl₂萃取, 有机层用无水硫酸钠干燥, 减压浓缩, 残余物用石油醚/乙酸乙酯(V:V＝45:1) 柱层析得白色固体约6.70 g, 产率为99%.然后将上述白色固体(2.7 g, 8 mmol)用20 mL干燥的THF溶解, －78 ℃下, 缓慢滴加双三甲基硅基氨基锂(LiHMDS) (1 mol/L, 9.6 mL, 9.6 mmol), 继续搅拌1.5 h后, 缓慢滴加溴丙烯(1.48 mL, 16 mmol)并反应5 h. TLC检测反应完全, 饱和NH₄Cl溶液淬灭, 用CH₂Cl₂萃取三次, 合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 减压浓缩, 石油醚/乙酸乙酯(V:V＝100:1) 过柱得白色固体8^[12] (1.90 g, 总产率63%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.50~7.28 (m, 10H), 5.84~5.73 (m, 1H), 5.38 (d, J＝3.6 Hz, 1H), 5.11~5.02 (m, 2H), 3.76~3.71 (m, 1H), 2.58~2.51 (m, 1H), 2.19~2.12 (m, 1H), 1.99~1.92 (m, 1H), 0.87 (d, J＝6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J＝6.8 Hz, 3H), 0.76 (d, J＝6.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 176.2, 152.8, 142.3, 138.0, 135.4, 128.8, 128.8, 128.5, 128.3, 127.9, 89.2, 37.8, 36.9, 29.7, 28.8, 21.7, 16.2, 8.6.

  3.3.2   (S)-叔丁基二甲基-2-甲基-4-戊烯-1-基氧代硅烷(10)的合成

  将化合物8 (3.77 g, 10 mmol)溶于8 mL THF和2 mL H₂O中, －10 ℃下缓慢滴加30%的H₂O₂(6.3 mL, 6 mmol), 再加入LiOH•H₂O (1.27 g, 30 mmol), 继续搅拌6 h, 加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应, 0 ℃下搅拌30 min.反应液用氯仿萃取三次, 合并有机层, 饱和氯化钠洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩得油状酸粗品950 mg.将所得粗品用50 mL乙醚溶解后, 加入LiAlH₄ (1.14 g, 30 mmol), 室温搅拌反应4 h, 加乙酸乙酯10 mL淬灭反应, 然后缓慢滴加1.2 mL饱和氯化铵溶液, 搅拌过滤, 滤渣用乙醚洗涤3次, 合并滤液, 无水硫酸钠干燥, 减压浓缩得粗品醇.将粗品醇用25 mL二氯甲烷溶解, 依次加入三乙胺(1.52 g, 15 mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP) (610 mg, 5 mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl) (2.25 g, 15 mmol), 室温下搅拌反应12 h后, 用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应, 乙酸乙酯萃取, 合并有机层, 饱和氯化钠洗涤, 无水硫酸钠干燥, 减压浓缩, 用石油醚进行硅胶柱层析, 得无色油状物10^[13] (1.71 g, 总产率为80%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 5.73~5.84 (m, 1H), 5.04~4.97 (m, 2H), 3.46~3.38 (m, 2H), 2.23~2.16 (m, 1H), 1.88~1.81 (m, 1H), 1.72~1.56 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.87 (d, J＝6.8 Hz, 3H), 0.04 (s, 6H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 137.4, 115.6, 67.7, 37.6, 35.6, 25.9, 25.7, 16.4, －5.4.

  3.2.3   (S)-4-叔丁基二甲硅氧基-3-甲基-1-丁醇(11)合成

  用25 mL二氯甲烷将化合物10 (420 mg, 2 mmol)溶解, 在－78 ℃下, 通入臭氧, 反应40 min后加入PPh₃(260 mg, 1 mmol).反应液减压浓缩, 残余物溶于20 mL甲醇, 0 ℃下分批加入NaBH₄(80 mg, 2 mmol), 继续搅拌20 min.加入饱和氯化铵淬灭反应, 乙醚萃取, 无水硫酸钠干燥, 减压浓缩, 石油醚/乙酸乙酯(V: V＝25:1) 硅胶柱层析得无色油状物11^[13] (290 mg, 产率66%). [α]_D²⁰－1.01 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.74~3.69 (m, H), 3.67~3.58 (m, 1H), 3.56~3.52 (m, 1H), 3.45~3.40 (m, 1H), 1.83~1.69 (m, 1H), 1.64~1.52 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.87 (d, J＝6.8 Hz, 3H), 0.07 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 68.7, 61.0, 38.1, 33.9, 25.8, 18.2, 17.3, －5.4; HRESIMS calcd for C₁₁H₂₆SiO₂Na [M+Na]⁺ 241.1600, found 241.1602.

  3.2.4   (S)-4-叔丁基二甲硅氧基-2-甲基-1-溴丁烷(12)的合成

  将二氯二氰基苯醌(DDQ) (272 mg, 1.2 mmol)和PPh₃(314 mg, 1.2 mmol)溶于8 mL二氯甲烷中, 搅拌5 min后加入n-Bu₄NBr (390 mg, 1.2 mmol)和化合物11 (218 mg, 1 mmol)的二氯甲烷溶液(2 mL), 室温搅拌30 min, 减压浓缩, 残余物用石油醚硅胶柱层析, 得淡黄色油状物12 (224 mg, 产率80%). [α]_D²⁰－10.6 (c 2.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.53~3.41 (m, 2H), 2.05~1.96 (m, 1H), 1.85~1.80 (m, 1H), 1.73~1.64 (m, 1H), 0.90 (d, J＝6.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 67.3, 67.2, 37.6, 36.6, 25.9, 18.3, 15.9, －5.4, －5.4. HRESIMS calcd for C₁₁-H₂₅OBrSiNa [M+Na]⁺ 303.0756, found 303.0753.

  3.2.5   (S)-4-叔丁基二甲硅氧基-2-甲基-1-磺酰基丁烷(7)的合成

  用5 mL干燥的N, N-二甲基甲酰胺(DMF)将化合物12 (116 mg, 0.415 mmol)溶解, 加入苯亚磺酸钠(122 mg, 0.76 mmol), 室温搅拌12 h后, 加水淬灭反应, 乙酸乙酯萃取, 合并有机层, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 浓缩, 残余物用石油醚/乙酸乙酯(V:V＝16:1) 硅胶柱层析得化合物(S)-7 (138 mg, 产率75%). [α]_D²⁰－10.6 (c 2.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.90 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.69~7.61 (m, 1H), 7.56 (t, J＝7.6 Hz, 2H), 3.46~3.42 (m, 1H), 3.34~3.30 (m, 1H), 3.17~3.13 (m, 2H), 1.84~1.76 (m, 1H), 1.68~1.64 (m, 1H), 1.60~1.53 (m, 1H), 0.84 (d, J＝6.8 Hz, 3H), 0.81 (s, 9H), －0.02 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 138.9, 133.5, 129.2, 128.0, 67.4, 54.5, 34.5, 26.3, 25.8, 18.1, 16.3, －5.5; HRESIMS calcd for C₁₇H₃₀SSiO₃Na[M+Na]⁺ 365.1583, found 365.1586.

  3.2.6   (2E, 6E)-1-苯磺酰基-3, 7-二甲基-2, 6-辛二烯(13)的合成

  将香叶醇(8.7 g, 55 mmol)和Ph₃P (18.8 g, 71.5 mmol)溶于220 mL的干燥的THF中, 0 ℃下, 将溴代丁二酰亚胺(NBS) (11.8 g, 66 mmol)慢慢加入反应液中, 搅拌反应1.5 h. TLC检测溴代完成后依次加入n-Bu₄NI (2.03 g, 5.5 mmol)和NaSO₂Ph·2H₂O (16.5 g, 82.5 mmol), 室温搅拌过夜, 加饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应, 乙醚萃取, 合并有机层, 依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤浓缩, 石油醚/乙酸乙酯(V:V＝12:1) 硅胶柱层析, 得浅黄色油状液体13 (13.8 g, 产率90%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.82 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J＝7.6 Hz, 2H), 5.14 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 3.78 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 1.95 (s, 4H), 1.64 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 146.3, 138.5, 133.5, 131.9, 128.9, 128.5, 123.4, 110.2, 56.0, 39.6, 26.1, 25.6, 17.6, 16.1; HRESIMS calcd for C₁₆H₂₂SO₂Na[M+Na]⁺301.1238, found 301.1235.

  3.2.7   (2E, 6E)-2, 6-二甲基-2, 6-二烯-8-苯磺酰基辛烷-1-醇(14)的合成

  将SeO₂(2 g, 18 mmol)溶解于70 mL CH₂Cl₂中, 在0 ℃下, 加入t-BuOOH(含量65%) (24.2 mL, 164 mmol), 搅拌15 min, 将13 (11.4 g, 41 mmol)用15 mL的CH₂Cl₂溶解后加入到反应液中, 室温搅拌过夜, 反应液用饱和碳酸氢钠洗涤, 分出有机层, 水层用乙醚萃取.合并有机层, 无水硫酸钠干燥, 减压浓缩, 残余物用80 mL甲醇溶解, 0 ℃下加NaBH₄(1.55 g, 41 mmol), 搅拌反应2.5 h, 加饱和NH₄Cl溶液淬灭, 乙醚萃取, 合并有机层, 无水硫酸钠干燥, 减压浓缩.残余物用石油醚/乙酸乙酯(V:V＝2:1) 硅胶柱层析, 浅黄色油状液体14 (6.39 g, 产率53%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.86 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.63 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J＝7.6 Hz, 2H), 5.32 (t, J＝6.0 Hz, 1H), 5.18 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.79 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 2.11~2.04 (m, 4H), 1.64 (s, 3H), 1.36 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 146.1, 138.7, 135.5, 133.6, 129.0, 128.3, 124.6, 110.3, 56.0, 39.1, 26.1, 25.6, 17.6, 16.1; HRESIMS calcd for C₁₆H₂₂SO₃Na [M+Na]⁺ 317.1187, found 317.1185.

  3.2.8   (2E, 6E)-1-苯磺酰基-3, 7-二甲基-8-叔丁基二甲基硅氧基-2, 6-辛二烯(15)的合成

  将化合物14 (2.5 g, 8.5 mmol)溶入10 mL干燥的二氯甲烷, 然后依次加入咪唑(1.15 g, 17 mmol)、DMAP (106 mg, 0.85 mmol)和TBSCl (2.55 g, 17 mmol), 室温搅拌反应4 h, 加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应, 二氯甲烷萃取, 合并有机层, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 减压浓缩, 残余物用石油醚/乙酸乙酯(V:V＝16:1) 硅胶柱层析得无色油状物15 (3.29 g, 收率95%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.87 (d, J＝7.7 Hz, 2H), 7.64 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J＝7.4 Hz, 2H), 5.28~5.33 (m, 1H), 5.20 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.80 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 2.04~2.10 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.91 (s, 12H), 0.05 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 146.2, 138.5, 134.9, 133.5, 129.0, 128.9, 128.5, 123.2, 110.3, 68.3, 56.0, 39.3, 25.9, 25.6, 16.0, 13.4, －3.5, －5.2; HRESIMS calcd for C₂₂H₃₆SSiO₃Na [M+Na]⁺ 431.2052, found 431.2050.

  3.2.9   (2E, 6E)-1-叔丁基二甲基硅氧基-2, 6-二甲基-8-苯磺酰基-9-(呋喃-3-基)-2, 6-壬二烯(16)的合成

  将化合物15 (1.25 g, 3.07 mmol)用干燥的THF 30 mL溶解, －78 ℃下慢慢滴加n-BuLi (1.7 mol/L, 2.7 mL, 4.59 mmol)和六甲基磷酰三胺(HMPA) (1.1 mL, 6.14 mmol), －78 ℃搅拌1 h后, 加入3-溴甲基呋喃(638 mg, 4 mmol), 再搅拌2.5 h, 加饱和氯化铵溶液淬灭反应, 用乙酸乙酯萃取, 合并有机层, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 减压浓缩, 残余物用石油醚/乙酸乙酯(V: V＝20:1) 柱层析得无色油状物16 (1.2 g, 收率80%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.86 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.63 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J＝7.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.20~5.29 (m, 1H), 5.02 (d, J＝10.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.85~3.90 (m, 1H), 3.39~3.35 (m, 1H), 2.72~2.78 (m, 1H), 1.90~1.98 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.27 (d, J＝5.8 Hz, 2H), 1.07 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 145.9, 142.8, 139.9, 137.6, 135.0, 133.5, 129.2, 128.7, 123.4, 120.1, 116.9, 110.9, 68.4, 65.0, 39.4, 25.9, 25.7, 18.3, 16.3, 13.4, －5.2; HRESIMS calcd for C₂₇H₄₀SSiO₄Na[M+Na]⁺ 511.2314, found 511.2311.

  3.2.10   (2E, 6E)-1-叔丁基二甲基硅氧基-2, 6-二甲基-9-(呋喃-3-基)-2, 6-壬二烯(17)的合成

  用5 mL THF将化合物16 (350 mg, 0.72 mmol)溶解. 0 ℃下加入PdCl₂(dppp) (20 mg, 0.036 mmol), 搅拌5 min, 缓慢滴加1 mol/L的LiBHEt₃的THF溶液(0.93 mL, 0.93 mmol), 继续搅拌反应20 min后用饱和氯化铵溶液淬灭反应, 乙酸乙酯萃取, 合并有机层, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 减压浓缩, 残余物用石油醚柱层析得化合物17约(240 mg, 收率为95%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.34 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.36 (t, J＝6.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J＝6.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.45 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 2.24 (q, J＝7.3 Hz, 2H), 2.15~2.10 (m, 2H), 2.05~1.98 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 0.06 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 142.5, 138.7, 135.5, 134.3, 124.9, 124.2, 123.8, 111.0, 68.6, 39.3, 28.4, 26.0, 25.9, 25.0, 18.4, 16.0, 13.4, －5.2; HRESIMS calcd for C₂₁H₃₆SiO₂Na[M+Na]⁺ 371.5918, found 371.5916.

  3.2.11   (2E, 6E)-1-溴-2, 6-二甲基-9-(呋喃-3-基)-2, 6-壬二烯(6)的合成

  用THF 15 mL将化合物17 (653 mg, 1.86 mmol)溶解, 然后加入四丁基氟化铵的1 mol/L THF溶液(2.9 mL, 2.9 mmol), 室温搅拌2 h, 将反应液减压浓缩, 残余物用石油醚/乙酸乙酯(10:1) 快速硅胶柱层析得粗品醇.将所得粗品用干燥的CH₂Cl₂ 10 mL溶解, 0 ℃下加入CBr₄(554 mg, 1.65 mmol)和PPh₃(439 mg, 1.67 mmol)搅拌反应0.5 h后, 直接将反应液浓缩, 残余物用石油醚/乙酸乙酯(20:1) 柱层析得无色油状物6 (472 mg, 产率为87%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.34 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.55~5.54 (m, 1H), 5.16 (t, J＝6.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.45 (t, J＝7.6 Hz, 2H), 2.22~2.27 (m, 2H), 2.10~2.15 (m, 2H), 2.08~1.96 (m, 4H), 1.75 (s, 3H), 1.58 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 142.5, 138.8, 135.3, 134.7, 125.9, 124.9, 124.0, 111.0, 68.9, 39.2, 28.3, 26.0, 24.9, 16.0, 13.6. HRESIMS calcd for C₁₅H₂₁-BrONa [M+Na]⁺ 319.0673, found 319.0672.

  3.2.12   (2S, 6E, 10E)-1-叔丁基二甲基硅氧基-2, 6, 10-三甲基-13-(呋喃-3-基)十三烷-6, 10-二烯(5)的合成

  将(S)-7 (370 mg, 1.08 mmol)溶于2 mL HMPA和3 mL THF中, －78 ℃下缓慢滴加n-BuLi (1.7 mol/L, 0.77 mL, 1.3 mmol)并搅拌1.5 h, 将化合物6 (330 mg, 1.1 mmol)溶解于1 mL THF后缓慢滴入到反应液中, 0 ℃继续搅拌1 h, 饱和氯化铵溶液将反应淬灭, 乙酸乙酯萃取, 有机层用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤浓缩, 残余物用石油醚/乙酸乙酯(V:V＝40:1) 硅胶柱层析得无色油状物480 mg, 产率80%.将上述加成产物溶于5 mL THF和20 mL异丙醇中, 分多次加入金属钠(40 mg, 1.74 mmol), 室温搅拌反应16 h, 饱和氯化铵溶液淬灭, 乙酸乙酯萃取, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤浓缩, 残余物用石油醚硅胶柱层析得无色油状物5 (270 mg, 产率75%). [α]_D²⁰－5.6 (c 1.05, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.34 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.17 (t, J＝6.8 Hz, 1H), 5.09 (t, J＝6.8 Hz, 1H), 3.46~3.42 (m, 1H), 3.37~3.33 (m, 1H), 2.45 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 2.24 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 2.10~2.05 (m, 2H), 2.04~1.89 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.43~1.41 (m, 4H), 1.03~1.00 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.86 (d, J＝6.8 Hz, 3H), 0.03 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 142.5, 138.7, 135.7, 135.2, 129.0, 124.9, 124.0, 123.6, 111.0, 68.4, 39.9, 39.7, 35.7, 32.8, 29.7, 28.4, 26.5, 25.9, 25.3, 25.0, 18.3, 16.7, 15.9, －5.3; HRESIMS calcd for C₂₆H₄₆SiO₂Na[M+Na]⁺ 441.3165, found 441.3162.

  3.2.13   (2S, 6E, 10E)-13-(呋喃-3-基)-2, 6, 10-三甲基十三烷-6, 10-二烯醛(18)的合成

  将化合物5 (100 mg, 0.27 mmol)溶于1 mL THF, 加入1 M四丁基氟化铵的THF溶液(0.4 mL, 0.4 mmol), 室温下搅拌2 h.将反应液直接减压浓缩, 残余物石油醚/乙酸乙酯(10:1) 硅胶柱层析得醇60 mg.将上述醇溶于1 mL干燥的CH₂Cl₂中, 0 ℃下加入DMP试剂(202 mg, 0.48 mmol), 室温搅拌0.5 h.加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应, 乙酸乙酯萃取, 依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤浓缩, 残余物石油醚/乙酸乙酯(10:1) 硅胶柱层析得无色油状物18 (56 mg, 产率为97%). [α]_D²⁰－9.6 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.60 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.16 (t, J＝6.8 Hz, 1H), 5.10 (t, J＝6.8 Hz, 1H), 2.44 (t, J＝7.4 Hz, 2H), 2.36~2.31 (m, 1H), 2.26~2.21 (m, 2H), 2.11~1.96 (m, 6H), 1.58 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.51~1.27 (m, 4H), 1.09 (d, J＝6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 205.2, 142.4, 138.7, 135.6, 134.3, 124.9, 124.6, 123.7, 111.0, 46.2, 39.6, 39.4, 29.9, 29.7, 28.4, 26.4, 25.0, 25.0, 16.0, 15.7, 13.3; HRESIMS calcd for C₂₀H₃₀O₂Na [M+Na]⁺325.2143, found 325.2140.

  3.2.14   4-(甲氧甲氧基)-3-甲基呋喃-2(5H)-酮(20)的合成

  4-羟乙酰乙酸内酯19 (39 mg, 0.33 mmol)溶于1 mL干燥的CH₂Cl₂中, 0 ℃下加入N, N-二异丙基乙胺(100 μL, 1.2 mmol)和MOMCl (40 uL, 0.66 mmol), 室温搅拌4 h, 加入水焠灭反应.乙酸乙酯萃取, 合并有机层, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤浓缩, 石油醚/乙酸乙酯(V:V＝1:1) 硅胶柱层析得无色油状物68 (50 mg, 产率95%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 5.12 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.79 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 174.7, 170.3, 100.4, 94.9, 65.9, 56.6, 6.3; HRESIMS calcd for C₇H₁₀O₄Na[M+Na]⁺ 158.0579, found 158.0578.

  3.2.15   22-O-甲氧甲基-18(S)-variabilin (21)的合成

  化合物20 (19 mg, 0.12 mmol)溶于0.5 mL干燥的THF中, －78 ℃下缓慢滴加n-BuLi (144 uL, 0.14 mmol)并继续搅拌30 min, －78 ℃下加入18 (28 mg, 0.1 mmol)的THF (0.2 mL)溶液, 在0 ℃下继续搅拌1 h.饱和氯化铵溶液淬灭反应, 乙酸乙酯萃取, 有机层用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 减压浓缩.所得粗品直接溶于1 mL吡啶, 0 ℃下加入0.1 mL对甲基苯磺酰氯(MsCl), 室温搅拌过夜.加饱和氯化铵溶液淬灭反应, 乙酸乙酯萃取, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 减压浓缩.残余物溶于2 mL甲苯和0.5 mL 1, 8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中, 室温搅拌反应2 h, 减压蒸掉溶剂, 残余物用石油醚/乙酸乙酯(V:V＝1:1) 硅胶柱层析得无色油状物22 (26 mg, 产率60%). [α]_D²⁰－30.6 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.34 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.21 (d, J＝10 Hz, 1H), 5.16 (t, J＝6.0 Hz, 1H), 5.08 (t, J＝6.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.80~2.77 (m, 1H), 2.45 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 2.27~2.21 (m, 2H), 2.08~1.93 (m, 6H), 2.00 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.38~1.28 (m, 4H), 1.05 (d, J＝6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.9, 159.5, 142.8, 142.5, 138.7, 135.7, 134.8, 124.9, 124.2, 123.6, 115.3, 111.0, 101.4, 95.2, 57.0, 39.6, 39.5, 36.6, 30.8, 28.4, 26.5, 25.7, 25.0, 20.7, 16.0, 15.8, 15.7, 8.2; HRESIMS calcd for C₂₇H₃₈O₅Na[M+Na]⁺ 465.2617, found 465.2615.

  3.2.16   18(S)-variabilin (1)的合成

  将化合物21 (20 mg, 0.045 mmol)溶于1 mL甲醇, 室温下加入0.2 mL浓盐酸并继续搅拌至TLC检测原料消失(2 h), 加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应, 乙酸乙酯萃取, 有机层用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 减压浓缩, 石油醚/乙酸乙酯(V:V＝2:1) 硅胶柱层析得无色油状物18(S)-variabilin (15 mg, 产率为85%). [α]_D²⁰ －35.5 (c 0.67, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.34 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.32 (d, J＝10 Hz, 1H), 5.15 (t, J＝6.8 Hz, 1H), 5.07 (t, J＝6.8 Hz, 1H), 2.78~2.79 (m, 1H), 2.44 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 2.22~2.27 (m, 2H), 1.93~2.10 (m, 6H), 1.82 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.31~1.45 (m, 4H), 0.96~1.01 (m, 1H), 1.05 (d, J＝6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR δ: 172.5, 162.4, 142.9, 142.4, 138.7, 135.7, 134.7, 124.9, 124.4, 123.7, 117.1, 111.0, 99.0, 39.5, 39.6, 36.5, 30.9, 28.4, 26.5, 25.6, 25.0, 20.6, 16.0, 15.8, 6.0; HRESIMS calcd for C₂₅H₃₄O₄Na [M+Na]⁺ 421.2355, found 421.2352.

  辅助材料(Supporting Information)  所合成化合物的¹H NMR谱和¹³C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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      The products protected with TBS, TBDPS and Boc were unstable under subsequent condensation with butyl lithium. While the isopropyl and MOM protecting groups were stable in the same situation, and had the same Z/E selectivity, but the former was more difficult to remove.

  20. [20]

      Kehraus, S.; Konig, G. M.; Wright, A. D. J. Nat. Prod. 2002, 65, 1065. doi: 10.1021/np020042w

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  图 1  Variabilin及其衍生物的结构

  Figure 1  Structures of variabilins and their derivatives

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  图式 1  (18S)-variabilin的反合成分析

  Scheme 1  Retrosynthetic analysis of (18S)-variabilin

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  图式 2  制备苯磺酰中间体(S)-7

  Scheme 2  Preparation of sulfonate (S)-7

  Reagents and conditions: (a) n-BuLi, THF, propionyl chloride, 99%, －10 ℃; (b) LiHMDS, THF, allyl bromide, －78 ℃, 63%; (c) THF/H₂O (V:V＝4:1), LiOH; (d) LiAlH₄, Et₂O, r.t.; (e) TBSCl, DMAP, Et₃N, CH₂Cl₂, 80% (3 steps); (f) O₃, CH₂Cl₂, －78 ℃, 40 min, then r.t., PPh₃; (g) NaBH₄, MeOH, 0 ℃, 66% (2 steps); (h) PPh₃, DDQ, n-Bu₄NBr, CH₂Cl₂, r.t., 80%; (i) NaSO₂Ph, DMF, r.t., 75%.

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  图式 3  合成(18S)-variabilin 1

  Scheme 3  Synthesis of (18S)-variabilin 1

  Reagents and conditions: (a) Ph₃P, NBS, THF, 0 ℃ then n-Bu₄NI, NaSO₂Ph•2H₂O, 90%; (b) t-BuOOH, SeO₂, then NaBH₄, 0 ℃, 53%; (c) TBSCl, DMAP, imid, CH₂Cl₂, r.t, 95%; (d) n-BuLi, THF, －78℃, HMPA, 80%; (e) LiBEt₃, THF, 0.05 equiv.[(dppp)PdCl₂], 0 ℃, 95%; (f) n-Bu₄NF, THF, r.t.; (g) CBr₄, Ph₃P, CH₂Cl₂, 77% (2 steps); (h) n-BuLi, THF, －78 ℃~0 ℃; (i) Na, THF/i-PrOH, r.t., 65% (two steps); (j) n-Bu₄NF, THF, r.t., 85%; (k) DMP, CH₂Cl₂, 0 ℃-r.t., 97%; (l) i-Pr₂NEt, CH₂Cl₂, MOMCl, 0 ℃, 95%. (m) 19, n-BuLi, THF, －78 ℃, then 18, －78 ℃~0 ℃; then MsCl, Pyridine, r.t.; then DBU, toluene, r.t., 60% (2 steps); (n) conc. HCl, MeOH, r.t., 85%.

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