4-(甲氧基噻吩基)-3-(取代苯甲酰基)-吡咯类化合物的合成与抗肿瘤活性研究

引用本文: 赵凯, 王帅, 詹晓平, 刘增路, 毛振民. 4-(甲氧基噻吩基)-3-(取代苯甲酰基)-吡咯类化合物的合成与抗肿瘤活性研究[J]. 有机化学, 2017, 37(4): 943-953. doi: 10.6023/cjoc201610044 shu

Citation: Zhao Kai, Wang Shuai, Zhan Xiaoping, Liu Zenglu, Mao Zhenmin. Synthesis and Anti-tumor Activity of 4-(Methoxyl thienyl)-3-(substituted benzoyl) pyrroles[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2017, 37(4): 943-953. doi: 10.6023/cjoc201610044 shu

4-(甲氧基噻吩基)-3-(取代苯甲酰基)-吡咯类化合物的合成与抗肿瘤活性研究

上海交通大学药学院上海 200240

通讯作者: 毛振民, E-mail: zmmao@sjtu.edu.cn

基金项目:
国家科技重大新药创制专项 2010ZX09401404-004

摘要: 分别以2-甲氧基噻吩、3-甲氧基噻吩、3，4-二溴噻吩和取代苯乙酮为原料，经过溴甲氧基取代反应、Vilsmeier-Hack反应、羟醛缩合和Van Leusen吡咯合成法，设计并合成了33个未见文献报道的4-取代噻吩基吡咯类化合物.其结构均经¹H NMR，¹³C NMR及HRMS确认，同时采用噻唑蓝（MTT）法测试了目标化合物对CHO、HCT-116、MGC80-3、SGC-7901以及HUVEC细胞增殖抑制活性.结果显示，部分化合对MGC80-3细胞有较强（IC₅₀ ≤ 20 μml/L）或中等（20 μmol/L < IC₅₀ ≤ 50 μmol/L）增殖抑制作用，其中[4-（3，4-二甲氧基噻吩-2-基）-1H-吡咯-3-基]（4-苯基苯基）甲酮（4a-2）和[4-（3，4-二甲氧基噻吩-2-基）-1H-吡咯-3-基]（3-溴苯基）甲酮（4a-7）的IC₅₀值分别为8.6和8.5 μmol/L；化合物4a-7对HCT-116细胞有中等抑制活性；化合物4a-2和4a-7对SGC-7901细胞有中等增殖抑制活性；并且几乎所有化合物对正常人体细胞HUVEC无明显抑制作用.

关键词:

吡咯
/ 噻吩
/ 合成
/ 抗肿瘤活性

English

Synthesis and Anti-tumor Activity of 4-(Methoxyl thienyl)-3-(substituted benzoyl) pyrroles

School of Pharmacy, Shanghai JiaoTong University, Shanghai, 200240

Corresponding author: Mao Zhenmin, zmmao@sjtu.edu.cn

Received Date: 28 October 2016
Revised Date: 02 December 2016
Available Online: 25 April 2017
Fund Project:
the National Science and Technology Major Special Drug Discovery

Abstract: 33 novel 4-substituted thienyl pyrrole compounds were synthesized via replacement, Vilsmeier-Hack, aldol condensation and Van Leusen pyrrole reaction using 2-methoxythiophen, 3-methoxythiophene, 3, 4-dibromothiophene and substituted acetophenone as raw materials. The structures of all target compounds were characterized by ¹H NMR, ¹³C NMR and HRMS, meanwhile the cell proliferation inhibition efficacy was estimated against CHO, HCT-116, MGC80-3, SGC-7901 and HUVEC cell lines. The results revealed that some target compounds exhibited strong (IC₅₀ ≤ 20 μmol/L) or moderate (20 μmol/L < IC₅₀ ≤ 50 μmol/L) proliferation inhibition efficacy against tumor cells, meanwhile no significant inhibition activity on HUVEC, which indicated that these compounds had high selectivity. Herein, some compounds showed strong or moderate inhibition efficacy against MGC80-3. The IC₅₀ values of [4-(3, 4-dimethoxythiophen-2-yl)-1H-pyrrol-3-yl](4-phenylphenyl)-methanone (4a-2) and [4-(3, 4-dimethoxythiophen-2-yl)-1H-pyrrol-3-yl](3-bromophenyl) methanone (4a-7), were 8.6 and 8.5 μmol/L against MGC80-3, respectively, and the IC₅₀ value of 4a-7 was 20.0 μmol/L against HCT-116. Both compounds 4a-2 and 4a-7 exhibited moderate inhibition efficacy against SGC-7901.

Key words:

吡咯是一类非常重要的五元氮杂环结构, 其首次于1834年从煤焦油中发现, 并于1857年从骨焦油中分离得到^[1].此后, 具有吡咯结构的衍生物不断被人们从自然界中发现并加以修饰和改造, 使其广泛应用于医药、农药、半导体材料以及化妆品等多个领域^[2~4].事实证明, 吡咯衍生物在生命医药领域发挥的作用不可忽视, 它是许多天然活性产物的基础, 很多具有重要生理功能的物质都具有吡咯结构, 如叶绿素、血红蛋白、维生素B12等^[5].同时, 含有吡咯结构的衍生物还具有抗炎^[6]、抗结核^{[7, 8]}、降低胆固醇^[9]、COX1/COX2抑制剂^[10]、HIV-1转录酶抑制剂^[11]、抗肿瘤等多种生物学作用, 如用于治疗肾细胞癌和胃肠道间质肿瘤的Sunitinib (舒尼替尼)^{[12, 13]}, 以及来自海洋生物Lamellarin家族系列化合物^[14](图 1) 等都含有吡咯结构.因此, 鉴于吡咯衍生物优良的生物学活性及多领域的应用, 都是科学界的研究重点.众多在吡咯环不同位置进行修饰和改造的吡咯类化合物相继被科学工作者们合成和研发出来.

图 1 具有抗肿瘤活性的吡咯类化合物 Figure 1. Pyrrole-containing compounds with anti-tumor activity

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在本课题组的前期研究中, 曾多次报道了3, 4-二取代吡咯类化合物的合成及其抗肿瘤生物活性^[15~19](图 2A), 发现当吡咯环3位为取代苯甲酰基时得到的一系列化合物表现出了良好的抗肿瘤活性, 而且吡咯4位上的取代苯环的电子云密度的增加对化合物抗肿瘤活性有显著影响.因此, 我们研究了吡咯4位用噻吩取代后的化合物的活性 (图 2B), 发现噻吩环上不同卤素取代得到的化合物表现出一定的抗肿瘤活性^[20], 且部分化合物表现出了与紫杉醇相当的抗肿瘤活性.

图 2 吡咯衍生物的结构及生物活性 Figure 2. Structures and bioactivity of the pyrrole derivatives

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在上述结论的基础上, 本文尝试提高噻吩环上电子云密度来考察吡咯4位噻吩环上供电子基的位置和供电性强弱对该类化合物的影响.同时, 对目标化合物进行抗肿瘤活性的研究, 从而进一步得出这类新型吡咯化合物的构效关系, 这将为后续开发具有更高活性、更低毒性且具有更强选择性的新型吡咯类抗肿瘤药物提供铺垫和指导.

1 结果与讨论

1.1 化合物的合成

合成路线见Scheme 1.以3, 4-二溴噻吩为原料, 通过置换反应, 并参考文献[21]合成得到3, 4-二甲氧基噻吩 (1a).再分别以1a、2-甲氧基噻吩 (1b) 和3-甲氧基噻吩 (1c) 为原料, 通过Vilsmeier-Hack反应分别得到3, 4-二甲氧基噻吩-2-甲醛 (2a)、5-甲氧基噻吩-2-甲醛 (2b)、3-甲氧基噻吩-2-甲醛 (2c)^[22].反应过程中所采用的Vilsmeier-Hack反应是一类经典的有机合成反应^[23], Vilsmeier试剂的选择也是较为常用的N, N-二甲基甲酰胺 (DMF) 和POCl₃.实验设计之初, 通过查阅文献[24, 25]发现, 在2-甲氧基噻吩和3-甲氧基噻吩的2位引入醛基时多采用n-BuLi作为定位条件, 且反应需在低温条件下进行, 但考虑到实验的安全性和简便性, 最终我们选择用条件相对较温和的Vilsmeier-Hack反应来进行.

图图式1 目标化合物的合成路线 Figure 图式1. Synthesis route of target compounds

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以不同甲氧基取代的噻吩-2-甲醛 (2a~2c) 与取代的苯乙酮为原料, 在碱性条件下进行羟醛缩合反应得到相应的α, β-不饱和烯烃3a~3c^[26].在反应过程中, 由于化合物结构的不同, 反应过程所需要的时间在0.5~4 h之内不等.

以上步骤中得到的α, β-不饱和烯烃3a~3c为原料, 采用Van Leusen合成法^[27], 与TosMIC在碱性条件下进行Michael加成得到相应的最终目标化合物4a~4c(表 1).

表 1 目标化合物结构 Table 1. Structure of target compounds

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Compd.	R⁵	R⁶	R⁷	R⁸
4a-1	H	OMe	OMe	H
4a-2	H	OMe	OMe	4-Phenyl
4a-3	H	OMe	OMe	2-Cl
4a-4	H	OMe	OMe	4-Cl
4a-5	H	OMe	OMe	2-F
4a-6	H	OMe	OMe	4-F
4a-7	H	OMe	OMe	3-Br
4a-8	H	OMe	OMe	4-Br
4a-9	H	OMe	OMe	3-OMe
4a-10	H	OMe	OMe	4-OMe
4a-11	H	OMe	OMe	4-NO₂
4b-1	OMe	H	H	H
4b-2	OMe	H	H	4-Phenyl
4b-3	OMe	H	H	2-Cl
4b-4	OMe	H	H	4-Cl
4b-5	OMe	H	H	2-F
4b-6	OMe	H	H	4-F
4b-7	OMe	H	H	3-Br
4b-8	OMe	H	H	4-Br
4b-9	OMe	H	H	3-OMe
4b-10	OMe	H	H	4-OMe
4b-11	OMe	H	H	4-NO₂
4c-1	H	H	OMe	H
4c-2	H	H	OMe	4-Phenyl
4c-3	H	H	OMe	2-Cl
4c-4	H	H	OMe	4-Cl
4c-5	H	H	OMe	2-F
4c-6	H	H	OMe	4-F
4c-7	H	H	OMe	3-Br
4c-8	H	H	OMe	4-Br
4c-9	H	H	OMe	3-OMe
4c-10	H	H	OMe	4-OMe
4c-11	H	H	OMe	4-NO₂

表 1 目标化合物结构
Table 1. Structure of target compounds

1.2 生物活性

实验中采用噻唑蓝 (MTT) 法对目标化合物的增殖抑制活性进行测试, 其原理为活细胞线粒体中存在琥珀酸脱氢酶, 可将外源性的黄色MTT还原为不溶性的蓝紫色甲瓒 (Formazan), 而死细胞中此酶消失, MTT无法被还原, 二甲基亚砜 (DMSO) 能够溶解此过程产生的甲瓒, 通过酶联免疫检测仪测定特定波长下的吸光度值, 间接反映出细胞的存活量, 在一定细胞数目范围之内, 甲瓒的形成量与活细胞数成正比.因此, MTT法是测量细胞增殖抑制活性中使用频繁、速度快且操作最为简单的方法之一^[28].

目标化合物4a~4c对5种细胞的增值抑制作用如表 2所示.从表 2中可以看出, 本文的部分化合物对筛选的4种肿瘤细胞呈现显著的抑制活性, 但对人体正常细胞HUVEC (人脐静脉血管内皮细胞）) 没有明显的抑制作用, 体现了这类化合物具有高选择性.相比陈简的报道^[20], 这些目标化合物对HCT-116的抑制作用没有进一步的提升, 但对其它的3种肿瘤细胞具有良好的抑制作用.其中化合物4a-2, 4a-7, 4a-9和4b-2是四个最具潜力的化合物, 化合物4a-2对MGC80-3 (IC₅₀＝8.6 μmol/L) 和SGC-7901 (IC₅₀＝14.2μmol/L) 表现出较强的抗肿瘤活性 (IC₅₀≤20 μmol/L), 达到紫杉醇级别; 化合物4a-7对HCT-116 (IC₅₀＝20.0 μmol/L)、MGC80-3 (IC₅₀＝8.5 μmol/L) 和SGC-7901 (IC₅₀＝18.9 μmol/L) 表现出较强的抗肿瘤活性, 达到紫杉醇级别; 化合物4a-9对MGC80-3 (IC₅₀＝16.2 μmol/L) 表现出较强的抗肿瘤活性; 化合物4b-2对MGC80-3 (IC₅₀＝17.5 μmol/L) 表现出较强的抗肿瘤活性.值得注意的是, 化合物4a-2和4a-7同时对四种肿瘤细胞株表现出了广谱的抗肿瘤活性 (20 μmol/ L＜IC₅₀≤50 μmol/L).

表 2 目标化合物对细胞株增殖抑制活性结果^a Table 2. Results of anti-proliferative activity of the target compounds on cells

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Compd.	IC₅₀/(μmol"L^-1)
Compd.	CHO	HCT-116	MGC80-3	SGC-7901	HUVEC
4a-1	151.8	143.5	93.6	＞300^a	＞300
4a-2	47.9	27.4	8.6	14.2	126.6
4a-3	＞300	＞300	＞300	＞300	＞300
4a-4	51.1	32.6	43.6	67.1	139.3
4a-5	＞300	＞300	＞300	＞300	＞300
4a-6	96.0	88.9	55.7	190.0	＞300
4a-7	38.0	20.0	8.5	18.9	137.0
4a-8	49.8	98.0	41.0	56.3	＞300
4a-9	46.8	37.2	16.2	49.6	＞300
4a-10	191.9	139.2	79.2	69.8	＞300
4a-11	42.7	51.3	89.6	72.1	164.8
4b-1	187.4	160.1	187.0	＞300	＞300
4b-2	78.2	48.0	17.5	72.7	147.1
4b-3	＞300	＞300	＞300	＞300	＞300
4b-4	125.8	123.0	126.0	219.3	159.2
4b-5	＞300	＞300	＞300	＞300	＞300
4b-6	163.1	152.1	194.8	＞300	＞300
4b-7	211.1	108.8	137.5	100.6	＞300
4b-8	95.4	95.2	68.4	78.3	89.0
4b-9	＞300	86.7	139.2	116.6	＞300
4b-10	136.1	46.9	95.0	68.6	＞300
4b-11	132.7	178.7	173.4	＞300	＞300
4c-1	162.8	198.9	192.8	＞300	＞300
4c-2	106.5	78.1	31.0	99.4	132.0
4c-3	＞300	＞300	＞300	＞300	＞300
4c-4	＞300	206.2	168.7	286.1	＞300
4c-5	＞300	＞300	＞300	＞300	＞300
4c-6	219.6	＞300	297.2	＞300	＞300
4c-7	＞300	＞300	30.3	87.7	94.7
4c-8	276.3	185.3	＞300	277.8	＞300
4c-9	＞300	＞300	＞300	＞300	＞300
4c-10	206.7	＞300	104.4	256.6	＞300
4c-11	209.3	＞300	＞300	＞300	145.6
紫杉醇	3.1	15.9	9.1	14.1	117.4
^aDo not calculate IC₅₀ value when it is bigger than 300 μmol/L, indicates＞300.

表 2 目标化合物对细胞株增殖抑制活性结果^a
Table 2. Results of anti-proliferative activity of the target compounds on cells

吡咯4位噻吩环上分为双取代和单取代两种情况, 其整体的肿瘤抑制活性表现为: 3, 4-二甲氧基噻吩基 (4a系列)＞5-甲氧基噻吩基 (4b系列)＞3-甲氧基噻吩基 (4c系列), 如化合物4a-2、4b-2、4c-2以及4a-4、4b-4、4c-4, 其IC₅₀值依次递增.陈简等^[20]报道了噻吩环上无取代的系列化合物, 例如其报道的化合物5b, 它的吡咯4位上的取代基是3-溴代苯甲酰, 对HCT-116和SGC-7901的IC₅₀值分别为紫杉醇的13.07和38.49倍.本文中的4b-7对HCT-116和SGC-7901的IC₅₀值分别为紫杉醇的6.84和7.13倍; 4a-7对HCT-116和SGC-7901的IC₅₀值分别为紫杉醇的1.26和1.34倍.陈简等^[20]报道的化合物5c, 它的吡咯4位上的取代基是4-苯基苯甲酰, 对HCT-116和SGC-7901的IC₅₀值分别为紫杉醇的5.48倍和12.57倍.本文中的4b-2对HCT-116和SGC-7901的IC50值分别为紫杉醇的3.02和5.16倍, 4a-2对HCT-116和SGC-7901的IC₅₀值分别为紫杉醇的1.72和1.01倍.由此可见, 噻吩环上的取代基会对这类化合物的活性有影响, 噻吩环上供电性的增强有利于提高这类化合物的抗肿瘤活性.通过比较噻吩环上的单甲氧基取代, 我们发现5位取代的绝大部分化合物肿瘤抑制活性要明显优于3位取代的, 例如化合物4b-2 vs. 4c-2, 4b-4 vs. 4c-4, 4b-8 vs.4c-8.因此, 噻吩环上取代基的供电性和取代位点对化合物的抗肿瘤活性都有影响.

吡咯环3位苯甲酰基分为无取代、吸电子基取代和供电子基取代三种情况, 无取代的化合物4a-1、4b-1和4c-1对四种肿瘤细胞几乎没有明显的抗肿瘤活性.当取代基为强吸电子基硝基时, 化合物有一定的抑制活性, 但与同系列中取代基为供电子基或弱吸电子基相比, 抑制活性无明显增强或减弱, 例如4a-11对HCT-116、MGC 80-3和SGC 7901的抑制活性弱于4a-9, 4a-7, 4a-4和4a-2, 却强于4a-3和4a-5.当取代基为供电子基甲氧基时, 活性与无取代时比较有明显增强, 例如4a-9, 4a-10, 4b-9和4b-10, 且甲氧基位置的不同表现出的抑制活性也有所不同, 在系列4a中, 间位取代的化合物活性要优于对位取代的, 如4a-9 vs. 4a-10, 但在系列4b和4c中, 对位取代要优于间位取代, 如4b-9 vs. 4b-10, 4c-9 vs. 4c-10.当取代基为弱吸电子基卤素取代时, 化合物的活性通常表现为Br＞Cl＞F, 部分Br或Cl取代的化合物表现出中等或较强的抑制活性, 例如化合物4a-4 (HCT-116: IC₅₀＝32.6 μmol/L; MGC80-3: IC₅₀＝43.6 μmol/L)、4a-7 (CHO: IC₅₀＝38.0 μmol/L; HCT-116: IC₅₀＝20.0 μmol/L; MGC80-3: IC₅₀＝8.5 μmol/L; SGC-7901: IC₅₀＝18.9 μmol/L)、4a-8(CHO: IC₅₀＝49.8 μmol/L; MGC80-3: IC₅₀＝41.0 μmol/L) 和4c-7 (MGC80-3: IC₅₀＝30.3 μmol/L), 而且卤素取代位置对抑制活性的影响通常表现为:对位＞邻位, 对位＞间位, 但在系列4a中, 4a-7的IC₅₀值要明显小于4a-8, 即间位溴取代时活性要强于对位溴, 而在4b和4c系列中则是对位溴取代的活性要优于间位溴, 如4b-7 vs. 4b-8, 4c-7 vs. 4c-8.

结合陈简等^[20]的报道以及本文的活性数据, 我们发现当吡咯环3位上的取代苯甲酰基的邻位有取代基时, 化合物的抗肿瘤活性较差, 比如陈简报道的2a (2-氯苯甲酰取代)、2e (2-氟苯甲酰取代)、3a (2-氯苯甲酰取代)、3c (2-氟苯甲酰取代) 以及5a (2-氯苯甲酰取代), 对HCT-116和SGC-7901的IC₅₀值都在300 μmol/L以上, 本文中的4a-3、4a-5、4b-3、4b-5、4c-3和4c-5的IC₅₀值也都在300 μmol/L以上.但是, 文中的4a-1、4b-1及4c-1, 即苯甲酰基上无取代基, 表现出的抗肿瘤活性比邻位取代的苯甲酰基强, 说明了苯甲酰基邻位上的取代不利于该类化合物的抗肿瘤作用, 我们推测这可能与该类化合物的空间构象有关, 当苯甲酰基邻位上有取代基时造成了苯环的扭转, 使得羰基和苯环的共轭作用消失, 与靶点结合作用减弱, 活性降低.

值得注意的是, 4a-2、4b-2和4c-2对肿瘤细胞MGC80-3的增殖抑制活性都是同系列中表现最好的.这三个化合物的共同点是吡咯环3位上的取代基都是联苯甲酰基, 因此推测3, 4-二取代吡咯类化合物中, 空间结构较大的基团有利于增强化合物的抑制活性.

2 结论

本文将具有供电性的甲氧基与噻吩环相结合, 得到了一系列新型吡咯类化合物, 在确定了相关安全、高效的合成路线后, 共设计合成了33个未见文献报道的新化合物.结果表明, 甲氧基引入到噻吩环上得到的系列化合物对受试肿瘤细胞具有明显的增殖抑制活性, 同时对正常细胞具有良好的选择性.部分化合物如4a-2、4a-7、4a-9和4b-2具有较强的广谱抗肿瘤活性, 其中4a-2和4a-7对MGC80-3的抑制活性达到与紫杉醇同一水平, 具有进一步研究的价值.初步构效关系研究发现, 噻吩环上电子云密度的增强有利于提高化合物的抗肿瘤活性, 这为之后发现更多具有高选择性、低毒性且疗效突出的抗肿瘤化合物提供了思路.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

化学实验部分:薄层色谱采用GF₂₅₄薄层层析硅胶板 (烟台江友硅胶开发有限公司); 柱色谱采用200~300目硅胶粉 (青岛海洋化工厂); 熔点测定采用SGW-X4型显微熔点仪 (上海精密科学仪器有限公司), 温度计未经校正; 电子天平 (Adventurer ARB120, 美国OHAUS); ¹H NMR和¹³C NMR的测定采用Agilent 405/54 400 MHz型核磁共振波谱仪, 以TMS为内标, CDCl₃或DMSO-d₆为溶剂; 高分辨质谱采用Agilent 6230 ToF测定.实验中使用的试剂包括甲醇钠、TosMIC均购买自Sigma公司, CuO、KI购买自上海凌峰化学试剂有限公司, POCl₃、DMF、甲醇、石油醚、乙酸乙酯等试剂购买自国药集团化学试剂有限公司.原料3, 4-二甲氧基噻吩参考文献[21]合成.

生物活性实验部分: (1) 仪器:无菌净化工作台 (上海新苗医疗器械制造有限公司), CO₂细胞培养箱 (美国Thermo公司), 倒置显微镜 (Olympus Ⅸ71), 酶联免疫检测仪 (美国Thermo公司). (2) 试剂: RPMI-1640培养基 (HyClone公司), 南美血缘胎牛血清 (HyClone公司), 青霉素-链霉素溶液 (HyClone公司), 无Ca²⁺、Mg²⁺磷酸盐缓冲液 (HyClone公司), 0.25%胰酶溶液 (HyClone公司), 生物级DMSO ((HyClone公司), 噻唑蓝 (Sigma公司), 紫杉醇 (Sigma公司). (3) 细胞株:中国仓鼠卵巢癌细胞 (CHO-S), 人结肠癌细胞 (HCT-116), 人宫颈癌细胞 (Hela), 人胃癌细胞 (MGC80-3) 以及人脐静脉血管内皮细胞 (HUVEC) 均来自中国科学院细胞库.

3.2 化学合成实验

3.3 生物活性实验

实验中用到的细胞株及来源如表 3.

表 3 实验中用到的细胞株 Table 3. Cell Lines used in experiment

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细胞种类	英文缩写	来源
中国仓鼠卵巢癌细胞	CHO	中科院细胞库
人结肠癌细胞	HCT-116	中科院细胞库
人胃癌细胞	MGC80-3	中科院细胞库
人胃腺癌细胞	SGC-7901	中科院细胞库
人脐静脉血管内皮细胞	HUVEC	中科院细胞库

表 3 实验中用到的细胞株
Table 3. Cell Lines used in experiment

实验步骤: (1) 将冻存的肿瘤细胞从液氮罐中取出, 进行复苏, 并用相应的培养液培养 (RPMI-1640培养液, 含体积分数为10%胎牛血清、体积分数为1%双抗; DMEM培养液, 含体积分数为10%胎牛血清、体积分数为1%双抗), 按照标准操作进行换液和传代. (2) 取传至3~5代且处于对数生长期的细胞, 用少量PBS冲洗, 加胰酶1 mL消化1~2 min不等, 加入5 mL培养液终止消化, 吹打成单个细胞并配制成浓度为5×10⁴个/mL的细胞悬液, 接种到96孔板中, 每孔加90 μL, 约每孔4000~5000个细胞, 板边缘用无菌PBS填充. (3) 将接种好的96孔板于细胞培养箱中培养24 h, 直至细胞铺满孔底, 加入10 μL不同浓度的化合物溶液和阳性紫杉醇对照溶液, 使化合物和阳性对照的浓度分别为50, 20, 10, 1, 0.1 μg/mL, 每个浓度设置3个复孔. (4) 放入培养箱继续培养24 h后, 每孔加入20 μL MTT溶液 (0.5% in PBS). (5) 继续培养4 h后, 吸走96孔板中的上清液, 并加入100 μL DMSO, 放入酶联免疫检测仪中震荡1 min, 检测570 nm下处各孔吸光值 (OD) 值.

根据化合物浓度与细胞增殖抑制率做出标准曲线, 运用非线性回归分析计算得到IC₅₀值, 所有IC₅₀值均以μmol/L计算.实验中得到的IC₅₀值即该化合物对特定细胞生长抑制率达到50%时所需的化合物浓度.

辅助材料 (Supporting Information)所有目标化合物的¹H NMR, ¹³C NMR以及ESI-HRMS谱图.这些材料可以免费从本刊网站 (http://sioc-journal.cn/) 上下载.

3.2.2 中间体3a-1~3a-15的合成

中间体α, β-不饱和烯烃3a-1~3a-15参考文献[20]合成.

3.2.1 化合物2a~2c的合成

以2a为例:在通入氮气的三颈圆底烧瓶中依次加入1, 2-二氯乙烷 (5 mL)、DMF (1.6 mL, 20.82 mmol), 冰浴条件下恒速缓慢滴加POCl₃ (1.9 mL, 20.82 mmol), 撤去冰浴加入1a (1000 mg, 6.94 mmol), 室温下搅拌30 min, 加热回流4 h, TLC监测反应完毕后, 降至室温, 用饱和NaOAc溶液调至偏碱性, 剧烈搅拌1 h.用乙酸乙酯萃取 (20 mL×3), 合并有机相, 用饱和氯化钠溶液洗, 有机相用无水NaSO₄干燥, 过滤, 将滤液加硅胶粉减压蒸馏除去乙酸乙酯.用硅胶柱层析分离纯化, 石油醚/乙酸乙酯 (V：V＝20：1~5：1) 梯度洗脱, 得到黄色固体粉末2a 0.704 mg, 收率59.16%, m.p. 68~70 ℃(文献值^[29] 69.0~69.5 ℃).化合物2b和2c合成步骤同2a^[25].化合物2b^[25], 收率74.6%, 棕色油状液体; 化合物2c, 收率85.0%, 黄色固体粉末, m.p. 83~85 ℃(文献值^[24] 84 ℃).

3.2.3 目标产物4a-1~4a-15的合成

以4a-1的合成为例:向DMF (12 mL) 中加入叔丁醇钾 (965 mg, 8.6 mmol), 搅拌片刻加入TosMIC (840 mg, 4.3 mmol) 室温搅拌5 min, 将3a-1 (589 m, 2.15 mmol) 溶于3 mL DMF中, 滴加进反应体系, 搅拌5 min, 室温反应10 h. TLC板监测反应完毕后, 加入100 mL水洗, 乙酸乙酯 (20 mL×3) 萃取, 合并有机相, 用饱和氯化钠溶液洗, 再用无水NaSO₄干燥, 过滤, 收集滤液, 加硅胶粉减压旋蒸除去乙酸乙酯.用硅胶柱层析分离纯化, 石油醚/乙酸乙酯 (V：V＝5：1~1：1) 梯度洗脱, 得棕色固体粉末4a-1 306 mg, 收率45.47%.

4a-2~4c-11合成步骤与4a-1相同.

[4-(3, 4-二甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](苯基) 甲酮 (4a-1):黄色固体粉末, 产率45.47%. m.p. 183~185 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.68 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.71 (d, J＝8.0 Hz, 2H, ArH), 7.55 (t, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.45 (t, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.20 (s, 1H, pyrrole-H), 7.07 (s, 1H, pyrrole-H), 6.35 (s, 1H, thiophene-H), 3.72 (s, 3H, OCH₃), 3.53 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 190.16, 150.25, 142.78, 140.00, 132.07, 129.33, 128.60, 127.15, 121.96, 120.96, 118.57, 115.48, 94.67, 59.62, 57.35; ESI-HRMS calcd for C₁₇H₁₆NO₃S ([M+H]⁺): 314.0851, found 314.0849.

[4-(3, 4-二甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](4-苯基苯基) 甲酮 (4a-2):黄色固体粉末, 产率6.15%. m.p. 191~193 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.67 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.79 (d, J＝8.0 Hz, 2H, ArH), 7.74~7.69 (m, 4H, ArH), 7.47 (t, J＝8.0 Hz, 2H, ArH), 7.38 (t, J＝8.0 Hz, 1H, ArH), 7.25 (s, 1H, pyrrole-H), 7.06 (s, 1H, pyrrole-H), 6.34 (s, 1H, thiophene-H), 3.70 (s, 3H, OCH₃), 3.53 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 189.69, 150.27, 143.55, 142.79, 139.63, 138.78, 130.08, 129.50, 128.54, 127.31, 126.96, 126.83, 122.03, 120.89, 118.55, 115.48, 94.69, 59.63, 57.35; ESI-HRMS calcd for C₂₃H₂₀NO₃S ([M+H]⁺): 390.1164, found 390.1163.

[4-(3, 4-二甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](2-氯苯基) 甲酮 (4a-3):黄色固体粉末, 产率13.51%. m.p. 182~185 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.75 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.50~7.34 (m, 4H, Ar-H), 7.09 (s, 1H, pyrrole-H), 6.96 (s, 1H, pyrrole-H), 6.41 (s, 1H, thiophene-H), 3.75 (s, 3H, OCH₃), 3.63 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ: 188.25, 150.05, 143.37, 140.71, 131.08, 130.11, 130.08, 129.72, 129.10, 127.23, 122.56, 122.23, 117.56, 115.08, 95.12, 59.62, 57.37; ESI-HRMS calcd for C₁₇H₁₅ClNO₃S ([M+H]⁺): 348.0461, found 348.0461.

[4-(3, 4-二甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](4-氯苯基) 甲酮 (4a-4):黄色固体粉末, 产率14.03%. m.p. 200~202 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.73 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.71 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.50 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.26 (s, 1H, pyrrole-H), 7.07 (s, 1H, pyrrole-H), 6.36 (s, 1H, thiophene-H), 3.72 (s, 3H, OCH₃), 3.52 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ: 189.00, 150.25, 142.79, 138.61, 136.82, 131.14, 128.65, 127.22, 121.69, 120.97, 118.38, 115.44, 94.76, 59.64, 57.36; ESI-HRMS calcd for C₁₇H₁₆NO₃S ([M+H]⁺): 348.0461, found 348.0456.

[4-(3, 4-二甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](2-氟苯基) 甲酮 (4a-5):棕褐色固体粉末, 产率35.29%. m.p. 188~190 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.75 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.51~7.40 (m, 2H, Ar-H), 7.22 (dd, J＝16.0, 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.12 (s, 1H, pyrrole-H), 7.06 (s, 1H, pyrrole-H), 6.37 (s, 1H, thiophene-H), 3.71 (s, 3H, OCH₃), 3.57 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 186.45, 160.59, 158.12, 150.06, 143.20, 132.49, 132.41, 130.25, 130.21, 129.56, 129.40, 129.08, 124.56, 124.53, 123.02, 121.81, 117.75, 116.49, 116.27, 115.02, 95.01, 59.61, 57.34; ESI-HRMS calcd for C₁₇H₁₅FNO₃S ([M+H]⁺): 332.0757, found 332.0753.

[4-(3, 4-二甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](4-氟苯基) 甲酮 (4a-6):黄色固体粉末, 产率20.19%. m.p. 164~166 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.70 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.77 (dd, J＝8.0, 4.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.28~7.21 (m, 3H, Ar-H+pyrrole-H), 7.06 (s, 1H, pyrrole-H), 6.35 (s, 1H, thiophene-H), 3.71 (s, 3H, OCH₃), 3.51 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 188.83, 165.78, 163.30, 150.26, 142.74, 136.50, 132.08, 131.99, 126.93, 121.81, 120.86, 118.49, 115.62, 115.45, 115.41, 94.71, 59.63, 57.36; ESI-HRMS calcd for C₁₇H₁₅FNO₃S ([M+H]⁺): 332.0757, found 332.0758.

[4-(3, 4-二甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](3-溴苯基) 甲酮 (4a-7):黄色固体粉末, 产率24.78%. m.p. 163~165 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.78 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.79~7.62 (m, 3H, Ar-H), 7.38 (t, J＝7.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.26 (s, 1H, pyrrole-H), 7.06 (s, 1H, pyrrole-H), 6.34 (s, 1H, thiophene-H), 3.70 (s, 3H, OCH₃), 3.51 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 188.62, 150.24, 142.81, 142.02, 134.65, 131.63, 130.84, 128.30, 127.49, 121.91, 121.50, 121.06, 118.30, 115.42, 94.85, 59.68, 57.37; ESI-HRMS calcd for C₁₇H₁₅BrNO₃S ([M+H]⁺): 391.9956, found 391.9960.

[4-(3, 4-二甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](4-溴苯基) 甲酮 (4a-8):棕褐色固体粉末, 产率9.74%. m.p. 182~184 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.73 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.62 (s, 4H, Ar-H), 7.24 (s, 1H, pyrrole-H), 7.05 (s, 1H, pyrrole-H), 6.34 (s, 1H, thiophene-H), 3.70 (s, 3H, OCH₃), 3.50 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 189.13, 150.24, 142.79, 138.94, 131.59, 131.31, 127.27, 125.86, 121.64, 120.98, 118.36, 115.44, 94.75, 59.63, 57.36; ESI-HRMS calcd for C₁₇H₁₅BrNO₃S ([M+H]⁺): 391.9956, found 391.9970.

[4-(3, 4-二甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](3-甲氧基苯基) 甲酮 (4a-9):黄色固体粉末, 产率25.61%. m.p. 142~145 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.66 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.35 (t, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.29 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.22 (s, 1H, Ar-H), 7.20 (s, 1H, pyrrole-H), 7.11 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.06 (s, 1H, pyrrole-H), 6.34 (s, 1H, thiophene-H), 3.75 (s, 3H, thiophene-OCH₃), 3.71 (s, 3H, thiophene-OCH₃), 3.53 (s, 3H, Ar-OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 189.75, 159.37, 150.24, 142.77, 141.40, 129.72, 127.22, 121.88, 120.98, 118.56, 118.04, 115.48, 113.93, 94.64, 59.62, 57.33, 55.60; ESI-HRMS calcd for C₁₈H₁₈NO₄S ([M+H]⁺): 344.0957, found 344.0964.

[4-(3, 4-二甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](4-甲氧基苯基) 甲酮 (4a-10):棕黄色固体粉末, 产率10.09%. m.p. 195~197 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.74 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.71 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.14 (s, 1H, pyrrole-H), 7.02 (s, 1H, pyrrole-H), 6.96 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.32 (s, 1H, thiophene-H), 3.78 (s, 3H, thiophene-OCH₃), 3.70 (s, 3H, thiophene-OCH₃), 3.49 (s, 3H, Ar-OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 189.04, 162.55, 150.27, 142.56, 132.41, 131.64, 125.95, 122.04, 120.49, 118.81, 115.35, 113.84, 94.49, 59.58, 57.33, 55.82; ESI-HRMS calcd for C₁₈H₁₈NO₄S ([M+H]⁺): 344.0957, found 344.0952.

[4-(3, 4-二甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](4-硝基苯基) 甲酮 (4a-11):棕黄色固体粉末, 产率10.59%. m.p. 188~190 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.97 (s, 1H, pyrrole-NH), 8.23 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.85 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.28 (s, 1H, pyrrole-H), 7.08 (s, 1H, pyrrole-H), 6.35 (s, 1H, thiophene-H), 3.68 (s, 3H, OCH₃), 3.51 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ: 188.69, 150.18, 149.19, 145.44, 142.98, 130.28, 128.28, 123.71, 121.52, 121.39, 118.01, 115.44, 94.96, 59.69, 57.34; ESI-HRMS calcd for C₁₇H₁₅N₂O₅S ([M+H]⁺): 359.0702, found 359.0728.

[4-(5-甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](苯基) 甲酮 (4b-1):深棕色固体粉末, 产率56.64%. m.p. 163~165 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.63 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.69 (d, J＝7.2 Hz, 2H, Ar-H), 7.54 (t, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.45 (t, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.13 (s, 1H, pyrrole-H), 7.06 (s, 1H, pyrrole-H), 6.97 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 6.13 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.79 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 190.42, 164.24, 140.58, 131.89, 129.28, 128.92, 128.62, 123.29, 123.03, 120.62, 119.51, 119.08, 104.00, 60.27; ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₄NO₂S ([M+H]⁺): 284.0745, found 284.0740.

[4-(5-甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](4-苯基苯基) 甲酮 (4b-2):棕黄色固体粉末, 产率40.13%. m.p. 190~192 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ: 11.66 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.77 (m, 4H, Ar-H), 7.70 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.47 (t, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.38 (t, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.22 (s, 1H, pyrrole-H), 7.08 (s, 1H, pyrrole-H), 6.99 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 6.14 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.79 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 189.94, 164.26, 143.44, 139.61, 139.36, 130.10, 129.50, 128.81, 128.53, 127.31, 126.88, 123.32, 123.03, 120.67, 119.51, 119.09, 104.02, 60.28; ESI-HRMS calcd for C₂₂H₁₈NO₂S ([M+H]⁺): 360.1058, found 360.1059.

[4-(5-甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](2-氯苯基) 甲酮 (4b-3):棕褐色固体粉末, 产率38.21%. m.p. 178~180 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.68 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.549~7.35 (m, 4H, Ar-H), 7.16 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 7.05 (s, 1H, pyrrole-H), 6.87 (s, 1H, pyrrole-H), 6.17 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.81 (s, 3H, CH₃O); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ: 188.53, 164.25, 141.14, 131.15, 130.99, 130.02, 129.95, 128.98, 127.29, 123.71, 122.84, 121.10, 120.06, 118.79, 104.07, 60.33; ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₃ClNO₂S ([M+H]⁺): 318.0356, found 318.0357.

[4-(5-甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](4-氯苯基) 甲酮 (4b-4):棕褐色固体粉末, 产率68.94%. m.p. 185~187 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.68 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.70 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.50 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.19 (s, 1H, pyrrole-H), 7.06 (s, 1H, pyrrole-H), 6.95 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 6.13 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.79 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 189.17, 164.31, 139.23, 136.68, 131.14, 129.10, 128.72, 123.15, 123.12, 120.38, 119.66, 119.08, 104.05, 60.30; ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₃ClNO₂S ([M+H]⁺): 318.0356, found 318.0357.

[4-(5-甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](2-氟苯基) 甲酮 (4b-5):棕褐色固体粉末, 产率87.48%. m.p. 187~189 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.70 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.52~7.43 (m, 2H, Ar-H), 7.28~7.21 (m, 2H, Ar-H), 7.11 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 7.05 (s, 2H, pyrrole-H), 6.16 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.80 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 186.60, 164.29, 160.39, 157.93, 132.33, 132.25, 130.77, 130.11, 130.08, 129.87, 124.64, 123.60, 122.87, 121.59, 119.97, 118.74, 116.49, 116.27, 104.04, 60.30; ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₃FNO₂S ([M+H]⁺): 302.0651, found 302.0649.

[4-(5-甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](4-氟苯基) 甲酮 (4b-6):棕褐色固体粉末, 产率49.16%. m.p. 182~184 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.65 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.76 (dd, J＝8.0, 4.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.26 (t, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.17 (s, 1H, pyrrole-H), 7.05 (s, 1H, pyrrole-H), 6.93 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 6.13 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.79 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 189.03, 165.69, 164.29, 163.21, 137.08, 137.05, 132.04, 131.95, 128.72, 123.23, 123.05, 120.53, 119.54, 119.06, 115.67, 115.45, 104.06, 60.31; ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₃FNO₂S ([M+H]⁺): 302.0651, found 302.0649.

[4-(5-甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](3-溴苯基) 甲酮 (4b-7):棕黄色固体粉末, 产率32.40%. m.p. 148~150 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.70 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.77 (s, 1H, Ar-H), 7.73 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.66 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.40 (t, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.20 (s, 1H, pyrrole-H), 7.07 (s, 1H, pyrrole-H), 6.95 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 6.13 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.79 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 188.75, 164.33, 142.72, 134.48, 131.61, 130.87, 129.40, 128.26, 123.25, 123.02, 121.98, 120.25, 119.77, 119.09, 104.07, 60.30; ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₃BrNO₂S ([M+H]⁺): 361.9850, found 361.9847.

[4-(5-甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](4-溴苯基) 甲酮 (4b-8):棕褐色固体粉末, 产率28.98%. m.p. 179~181 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.69 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.63 (q, J＝8.0 Hz, 4H, Ar-H), 7.18 (s, 1H, pyrrole-H), 7.06 (s, 1H, pyrrole-H), 6.95 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 6.13 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.79 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 189.30, 164.30, 139.58, 131.66, 131.31, 129.15, 125.66, 123.16, 123.11, 120.33, 119.67, 119.08, 104.04, 60.30; ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₃BrNO₂S ([M+H]⁺): 361.9850, found 361.9850.

[4-(5-甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](3-甲氧基苯基) 甲酮 (4b-9):棕褐色固体粉末, 产率46.82%. m.p. 149~151 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.64 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.36 (t, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.26 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.19~7.17 (m, 2H, Ar-H+pyrrole-H), 7.11 (d, J＝8.0 Hz, 1H, pyrrole-H), 7.06 (s, 1H, pyrrole-H), 6.97 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 6.13 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.79 (s, 3H, thiophene-OCH₃), 3.76 (s, 3H, Ar-OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ: 190.06, 164.26, 159.37, 141.98, 129.73, 128.99, 123.28, 123.05, 121.77, 120.56, 119.54, 119.10, 117.87, 113.97, 103.98, 60.25, 55.61; ESI-HRMS calcd for C₁₇H₁₆NO₃S ([M+H]⁺): 314.0851, found 314.0853.

[4-(5-甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](4-甲氧基苯基) 甲酮 (4b-10):棕黄色固体粉末, 产率26.85%. m.p. 150~153 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.57 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.72 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.14 (s, 1H, pyrrole-H), 7.04 (s, 1H, pyrrole-H), 6.98 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.90 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 6.12 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.79 (s, 3H, thiophene-OCH₃), 3.78 (s, 3H, Ar-CH₃O); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ: 189.29, 164.17, 162.50, 132.86, 131.67, 127.66, 123.47, 122.74, 120.80, 119.16, 118.96, 113.89, 103.97, 60.24, 55.81; ESI-HRMS calcd for C₁₇H₁₆NO₃S ([M+H]⁺): 314.0851, found 314.0848.

[4-(5-甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](4-硝基苯基) 甲酮 (4b-11):棕褐色固体粉末, 产率58.20%. m.p. 164~167 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.81 (s, 1H, pyrrole-NH), 8.27 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.87 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.21 (s, 1H, pyrrole-H), 7.10 (s, 1H, pyrrole-H), 7.02 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 6.15 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.79 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 188.78, 164.40, 149.15, 146.24, 130.32, 130.28, 123.85, 123.52, 122.80, 120.19, 120.06, 119.16, 104.04, 60.29; ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₃N₂O₄S ([M+H]⁺): 329.0596, found 329.0596.

[4-(3-甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](苯基) 甲酮 (4c-1):棕褐色固体粉末, 产率18.3%. m.p. 161~163 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.61 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.66 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.49 (t, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.39 (t, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.19 (d, J＝4.0 Hz, 2H, pyrrole-H+thiophene-H), 7.05 (s, 1H, pyrrole-H), 6.83 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.56 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 190.53, 153.32, 139.97, 131.83, 129.24, 128.31, 126.71, 122.04, 121.75, 120.37, 117.07, 115.26, 113.69, 58.48; ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₄NO₂S ([M+H]⁺): 284.0745, found 284.0744.

[4-(3-甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](4-苯基苯基) 甲酮 (4c-2):棕褐色固体粉末, 产率8.24%. m.p. 188~190 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.62 (s, 1H, pyrrole-H), 7.77 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.70~7.67 (m, 4H, Ar-H), 7.47 (t, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.38 (t, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.25 (s, 1H, pyrrole-H), 7.19 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 7.08 (s, 1H, pyrrole-H), 6.84 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.58 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ: 190.01, 153.32, 143.34, 139.65, 138.76, 130.02, 129.48, 128.50, 127.28, 126.67, 126.57, 122.05, 121.74, 120.38, 117.08, 115.27, 113.67, 58.52; ESI-HRMS calcd for C₂₂H₁₈NO₂S ([M+H]⁺): 360.1058, found 360.1061.

[4-(3-甲氧基噻吩基)-1-H-吡咯-3-基](2-氯苯基) 甲酮 (4c-3):棕褐色固体粉末, 产率19.85%. m.p. 133~135 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.70 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.46~7.32 (m, 4H, Ar-H), 7.24 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 7.10 (s, 1H, pyrrole-H), 7.00 (s, 1H, pyrrole-H), 6.89 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.71 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ: 188.45, 154.06, 140.74, 130.97, 130.17, 129.93, 129.19, 127.01, 122.46, 122.15, 121.70, 116.79, 115.02, 112.94, 58.64; ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₃ClNO₂S ([M+H]⁺): 318.0356, found 318.0351.

[4-(3-甲氧基噻吩基)-1-H-吡咯-3-基](4-氯苯基) 甲酮 (4c-4):棕褐色固体粉末, 产率27.76%. m.p. 172~174 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.67 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.64 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.43 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.25 (s, 1H, pyrrole-H), 7.20 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 7.04 (s, 1H, pyrrole-H), 6.82 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.54 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ: 189.39, 153.25, 138.56, 136.59, 131.06, 128.36, 126.74, 122.19, 121.50, 120.36, 117.04, 115.20, 113.39, 58.44; ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₃Cl-NO₂S ([M+H]⁺): 318.0356, found 318.0365.

[4-(3-甲氧基噻吩基)-1-H-吡咯-3-基](2-氟苯基) 甲酮 (4c-5):棕褐色固体粉末, 产率47.44%. m.p. 109~111 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.68 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.47~7.37 (m, 2H, Ar-H), 7.21 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 7.18~7.15 (m, 3H, Ar-H+pyrrole-H), 7.05 (s, 1H, pyrrole-H), 6.83 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.64 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 186.79, 160.64, 158.17, 153.79, 132.35, 132.27, 130.31, 130.28, 129.61, 129.45, 128.33, 124.26, 124.23, 122.78, 122.38, 121.22, 116.77, 116.23, 116.02, 114.98, 112.89, 58.50, 40.61, 40.40, 40.19, 39.98, 39.77, 39.56, 39.35; ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₃FNO₂S ([M+ H]⁺): 302.0651, found 302.0649.

[4-(3-甲氧基噻吩基)-1-H-吡咯-3-基](4-氟苯基) 甲酮 (4c-6):棕黄色固体粉末, 产率17.4%. m.p. 196~198 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.64 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.72 (dd, J＝8.0, 4.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.24 (s, 1H, pyrrole-H), 7.19 (m, 3H, Ar-H+thiophene-H), 7.05 (s, 1H, pyrrole-H), 6.81 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.54 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ: 189.26, 165.63, 163.15, 153.23, 136.43, 131.95, 131.86, 126.43, 122.14, 121.68, 120.25, 117.05, 115.29, 115.21, 115.07, 113.52, 58.43; ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₂FNO₂S ([M+H]⁺): 302.0651, found 302.0656.

[4-(3-甲氧基噻吩基)-1-H-吡咯-3-基](3-溴苯基) 甲酮 (4c-7):棕褐色固体粉末, 产率40.60%. m.p. 151~153 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.68 (s, 1H, pyrrole-H), 7.70 (s, 1H, Ar-H), 7.66 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.62 (d, J＝8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.32 (m, 2H, Ar-H+pyrrole-H), 7.19 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 7.03 (s, 1H, pyrrole-H), 6.79 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.53 (s, 3H, -OCH₃); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 189.09, 153.23, 141.91, 134.36, 131.69, 130.45, 128.09, 126.84, 122.32, 121.59, 121.45, 120.39, 116.99, 115.18, 113.24, 58.38; ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₃BrNO₂S ([M+H]⁺): 361.9850, found 361.9849.

[4-(3-甲氧基噻吩基)-1-H-吡咯-3-基](4-溴苯基) 甲酮 (4c-8):棕褐色固体粉末, 产率54.36%. m.p. 153~155 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.64 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.58 (s, 4H, Ar-H), 7.25 (s, 1H, pyrrole-H), 7.19 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 7.05 (s, 1H, pyrrole-H), 6.82 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.55 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 189.51, 153.30, 138.96, 131.31, 131.22, 126.75, 125.60, 122.18, 121.51, 120.39, 117.07, 115.23, 113.49, 58.47; ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₃BrNO₂S ([M+H]⁺): 361.9850, found 361.9847.

[4-(3-甲氧基噻吩基)-1-H-吡咯-3-基](3-甲氧基苯基) 甲酮 (4c-9):棕褐色固体粉末, 产率39.46%. m.p. 135~153 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.58 (s, 1H, pyrrole-H), 7.29 (t, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.23 (d, J＝7.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.20 (s, 1H, pyrrole-H), 7.17 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 7.14 (s, 1H, pyrrole-H), 7.06~7.03 (m, 2H, Ar-H), 6.83 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.72 (s, 3H, thiophene-OCH₃), 3.55 (s, 3H, Ar-CH₃O); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 190.13, 159.21, 153.29, 141.36, 129.42, 126.79, 122.02, 121.78, 121.64, 120.36, 117.96, 117.06, 115.22, 113.82, 113.61, 58.47, 55.56; ESI-HRMS calcd for C₁₇H₁₆NO₃S ([M+H]⁺): 314.0851, found 314.0854.

[4-(3-甲氧基噻吩基)-1-H-吡咯-3-基](4-甲氧基苯基) 甲酮 (4c-10):棕褐色固体粉末, 产率17.29%. m.p. 155~157 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.50 (s, 1H, pyrrole-NH), 7.66 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.16~7.14 (m, 2H, thiophene-H+pyrrole-H), 7.02 (s, 1H, pyrrole-H), 6.91 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.83 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.77 (s, 3H, thiophene-OCH₃), 3.54 (s, 3H, Ar-OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ: 189.38, 162.40, 153.15, 132.44, 131.55, 125.62, 121.91, 121.88, 119.97, 117.15, 115.15, 113.94, 113.60, 58.50, 55.78; ESI-HRMS calcd for C₁₇H₁₆NO₃S ([M+H]⁺): 314.0851, found 314.0853.

[4-(3-甲氧基噻吩基)-1-H-吡咯-3-基](4-硝基苯基) 甲酮 (4c-11):棕黄色固体粉末, 产率47.9%. m.p. 170~172 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.75 (s, 1H, pyrrole-NH), 8.17 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.79 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.30 (s, 1H, pyrrole-H), 7.19 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 7.04 (s, 1H, pyrrole-H), 6.76 (d, J＝4.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.52 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 189.07, 153.37, 149.08, 145.37, 130.20, 129.94, 127.64, 124.27, 123.38, 122.45, 121.33, 120.72, 116.90, 115.24, 112.87, 58.39; ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₂N₂O₄SNa ([M+Na]⁺): 351.0415, found 351.0420.

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图 1 具有抗肿瘤活性的吡咯类化合物

Figure 1 Pyrrole-containing compounds with anti-tumor activity

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图 2 吡咯衍生物的结构及生物活性

Figure 2 Structures and bioactivity of the pyrrole derivatives

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图式1 目标化合物的合成路线

Scheme 1 Synthesis route of target compounds

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表 1 目标化合物结构

Table 1. Structure of target compounds

Compd.	R⁵	R⁶	R⁷	R⁸
4a-1	H	OMe	OMe	H
4a-2	H	OMe	OMe	4-Phenyl
4a-3	H	OMe	OMe	2-Cl
4a-4	H	OMe	OMe	4-Cl
4a-5	H	OMe	OMe	2-F
4a-6	H	OMe	OMe	4-F
4a-7	H	OMe	OMe	3-Br
4a-8	H	OMe	OMe	4-Br
4a-9	H	OMe	OMe	3-OMe
4a-10	H	OMe	OMe	4-OMe
4a-11	H	OMe	OMe	4-NO₂
4b-1	OMe	H	H	H
4b-2	OMe	H	H	4-Phenyl
4b-3	OMe	H	H	2-Cl
4b-4	OMe	H	H	4-Cl
4b-5	OMe	H	H	2-F
4b-6	OMe	H	H	4-F
4b-7	OMe	H	H	3-Br
4b-8	OMe	H	H	4-Br
4b-9	OMe	H	H	3-OMe
4b-10	OMe	H	H	4-OMe
4b-11	OMe	H	H	4-NO₂
4c-1	H	H	OMe	H
4c-2	H	H	OMe	4-Phenyl
4c-3	H	H	OMe	2-Cl
4c-4	H	H	OMe	4-Cl
4c-5	H	H	OMe	2-F
4c-6	H	H	OMe	4-F
4c-7	H	H	OMe	3-Br
4c-8	H	H	OMe	4-Br
4c-9	H	H	OMe	3-OMe
4c-10	H	H	OMe	4-OMe
4c-11	H	H	OMe	4-NO₂

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表 2 目标化合物对细胞株增殖抑制活性结果^a

Table 2. Results of anti-proliferative activity of the target compounds on cells

Compd.	IC₅₀/(μmol"L^-1)
Compd.	CHO	HCT-116	MGC80-3	SGC-7901	HUVEC
4a-1	151.8	143.5	93.6	＞300^a	＞300
4a-2	47.9	27.4	8.6	14.2	126.6
4a-3	＞300	＞300	＞300	＞300	＞300
4a-4	51.1	32.6	43.6	67.1	139.3
4a-5	＞300	＞300	＞300	＞300	＞300
4a-6	96.0	88.9	55.7	190.0	＞300
4a-7	38.0	20.0	8.5	18.9	137.0
4a-8	49.8	98.0	41.0	56.3	＞300
4a-9	46.8	37.2	16.2	49.6	＞300
4a-10	191.9	139.2	79.2	69.8	＞300
4a-11	42.7	51.3	89.6	72.1	164.8
4b-1	187.4	160.1	187.0	＞300	＞300
4b-2	78.2	48.0	17.5	72.7	147.1
4b-3	＞300	＞300	＞300	＞300	＞300
4b-4	125.8	123.0	126.0	219.3	159.2
4b-5	＞300	＞300	＞300	＞300	＞300
4b-6	163.1	152.1	194.8	＞300	＞300
4b-7	211.1	108.8	137.5	100.6	＞300
4b-8	95.4	95.2	68.4	78.3	89.0
4b-9	＞300	86.7	139.2	116.6	＞300
4b-10	136.1	46.9	95.0	68.6	＞300
4b-11	132.7	178.7	173.4	＞300	＞300
4c-1	162.8	198.9	192.8	＞300	＞300
4c-2	106.5	78.1	31.0	99.4	132.0
4c-3	＞300	＞300	＞300	＞300	＞300
4c-4	＞300	206.2	168.7	286.1	＞300
4c-5	＞300	＞300	＞300	＞300	＞300
4c-6	219.6	＞300	297.2	＞300	＞300
4c-7	＞300	＞300	30.3	87.7	94.7
4c-8	276.3	185.3	＞300	277.8	＞300
4c-9	＞300	＞300	＞300	＞300	＞300
4c-10	206.7	＞300	104.4	256.6	＞300
4c-11	209.3	＞300	＞300	＞300	145.6
紫杉醇	3.1	15.9	9.1	14.1	117.4
^aDo not calculate IC₅₀ value when it is bigger than 300 μmol/L, indicates＞300.

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表 3 实验中用到的细胞株

Table 3. Cell Lines used in experiment

细胞种类	英文缩写	来源
中国仓鼠卵巢癌细胞	CHO	中科院细胞库
人结肠癌细胞	HCT-116	中科院细胞库
人胃癌细胞	MGC80-3	中科院细胞库
人胃腺癌细胞	SGC-7901	中科院细胞库
人脐静脉血管内皮细胞	HUVEC	中科院细胞库

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142