<i>N</i>-碘代丁二酰亚胺促进的咪唑并[1, 2-<i>a</i>]吡啶衍生物的芳烃硫基化反应

引用本文: 安艳妮, 李建晓, 李蒙, 李春生, 杨少容. N-碘代丁二酰亚胺促进的咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物的芳烃硫基化反应[J]. 有机化学, 2017, 37(3): 720-725. doi: 10.6023/cjoc201609033 shu

Citation: An Yanni, Li Jianxiao, Li Meng, Li Chunsheng, Yang Shaorong. N-Iodosuccinimide-Promoted Regioselective Arylsulfenylation of Imidazo[1, 2-a]pyridines with Disulfides[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2017, 37(3): 720-725. doi: 10.6023/cjoc201609033 shu

N-碘代丁二酰亚胺促进的咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物的芳烃硫基化反应

华南理工大学化学与化工学院广州 510640

通讯作者: 杨少容, E-mail:lisryang@scut.edu.cn

基金项目:
中国博士后科学基金 2016T90779

国家自然科学基金 21502055

中央高校基本科研业务费 2015ZM150

中国博士后科学基金 2015M572303

摘要: 以离子液体[Bmim]BF₄为溶剂，实现了N-碘代丁二酰亚胺促进的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物与二芳基二硫醚发生的氧化芳烃硫基化反应，以中等至优良产率（73%~86%）合成系列烃硫基取代的含氮环化合物.其结构均经IR，¹H NMR，¹³C NMR及HRMS确证.该反应具有反应条件温和、底物适用范围广、环境友好等优点，可为含有烃硫基取代的天然产物及复杂药物分子的合成提供潜在的合成途径.

关键词:

English

N-Iodosuccinimide-Promoted Regioselective Arylsulfenylation of Imidazo[1, 2-a]pyridines with Disulfides

School of Chemistry and Chemical Engineering, South China University of Technology, Guangzhou 510640

Corresponding author: Yang Shaorong, lisryang@scut.edu.cn

Received Date: 29 September 2016
Revised Date: 07 November 2016
Available Online: 17 March 2017
Fund Project:
the China Postdoctoral Science Foundation

the National Natural Science Foundation of China

the Fundamental Research Funds for the Central Universities

the China Postdoctoral Science Foundation

Abstract: An efficient and practical N-iodosuccinimide-promoted regioselective arylsulfenylation of imidazo[1, 2-a]pyridines with disulfides has been developed to afford functionalized 3-sulfenylimidazo[1, 2-a]pyridines heterocycles in moderate to good yields. Their structures were confirmed by IR, ¹H NMR, ¹³C NMR and HRMS. Furthermore, this method has the advantages of mild reaction conditions, broad substrates scope and environmentally benign. Notably, the current methodology could also be conveniently applied to the synthesis of thioarylated naturally occurring biologically active frameworks.

Key words:

碳-杂原子键的形成反应是有机合成化学研究的重要内容^[1].而作为一类重要的碳-杂键, 碳-硫键广泛存在于天然产物和药物活性分子中^[2].因此, 发展新颖的合成方法与策略实现碳-杂键的高效、简捷的构建在有机合成、药物合成以及材料化学中具有重要的意义.近年来, 诸多代表性的合成策略陆续被报道.一般来说, 主要包括以下三种: (1) 烯基或者芳基卤化物与硫酚、磺酰氯、二芳基二硫醚以及其他活化的硫代试剂的偶联反应^[3]; (2) 烷基或者芳基锂或者格氏试剂与硫代亚磺酸盐、二芳基二硫醚以及单质硫的交叉偶联反应^[4]; (3) 芳香的碳 (杂) 环与活化的硫代试剂的亲电取代反应^[5].尽管上述烃硫基化反应在构建新的、功能团化的C—S键方面取得了显著的进展, 但是在某种程度上尚存在一定的不足, 比如硫酚具有很强的刺激性气味; 磺酰氯易水解, 具有腐蚀性和毒性; 并且有些活化的硫代试剂稳定性较差等.

另外, 咪唑并[1, 2-a]吡啶及其衍生物因其特殊的药物活性及光学性能一直受到化学工作者的关注^[6].近年来, 基于功能化的咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物的合成备受青睐, 然而通过构建C—S键构筑咪唑并[1, 2-a]吡啶含硫衍生物的报导却不多见^[7]. 2015年, 葛泽梅课题组^[8]通过碘催化的咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物与芳基亚磺酸钠的偶联反应高效、高区域选择性地实现芳硫基化反应; 曹华课题组^[9]实现了碘化亚铜催化的、氧气氛围中的氧化烃硫基化反应; Braga课题组^[10]实现作碘催化剂、二甲基亚砜 (DMSO) 为氧化剂、无溶剂条件下咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物与二芳基二硫醚的偶联反应.同时, 我们课题组^[11]在构建C—S键方面也取得了阶段性的研究进展.

因此, 我们课题组在以离子液体为反应介质的交叉偶联反应^[12]以及通过串联多组分的策略构建C—S键^[13]的研究基础上, 进一步以咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物和系列二芳基二硫醚为底物, 在离子液体中研究了它们的交叉偶联反应.结果表明, 温度为60 ℃, 以N-碘代丁二酰亚胺 (NIS) 作催化剂, 离子液体[Bmim]BF₄作溶剂, 以较高产率 (73%~86%) 简捷、高效、高区域选择性地合成系列巯基化的咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物 (Eq. 1).

1 结果与讨论

1.1 NIS促进的烃硫基化反应条件优化

为了得到优化的反应条件, 反应以2-甲基咪唑并[1, 2-a]吡啶 (1a)与二苯基二硫醚 (2a) 为模板反应对偶联反应进行了探究, 考察了不同的碘源、溶剂的种类以及反应温度等对反应的影响, 具体结果如表 1所示.

表 1 2-甲基咪唑并[1, 2-a]吡啶 (1a)与二苯基二硫醚 (2a)偶联反应的条件优化^a Table 1. Optimization of conditions for the coupling of 2-me-thylimidazo[1, 2-a]pyridine with diphenyl disulfide

表选项

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Entry	Iodine source	Solvent	Temp.	Yield^b/%
1	—	DMF	r.t.	—
2	I₂	DMF	r.t.	35
3	ICl	DMF	r.t.	43
4	TBAI	DMF	r.t.	Trace
5	KI	DMF	r.t.	12
6	NaI	DMF	r.t.	Trace
7	NIS	DMF	r.t.	51
8	I₂O₅	DMF	r.t.	Trace
9	DIB	DMF	r.t.	17
10	NIS	DMSO	r.t.	69
11	NIS	DCM	r.t.	14
12	NIS	EtOH	r.t.	18
13	NIS	Toluene	r.t.	46
14	NIS	THF	r.t.	45
15	NIS	CH₃CN	r.t.	59
16	NIS	[Bmim]BF₄	r.t.	76
17	NIS	[Bmim]PF₆	r.t.	62
18	NIS	[Bmim]Cl	r.t.	60
19	NIS	[C₂O₂mim]BF₄	r.t.	52
20	NIS	[C₂OHmim]BF₄	r.t.	63
21	NIS	[Bmim]BF₄	50	84
22	NIS	[Bmim]BF₄	60	87 (80)
23	NIS	[Bmim]BF₄	70	83
24^c	NIS	[Bmim]BF₄	60	87
^aReaction condition: 1a (0.2 mmol), 2a (0.30 mmol), iodine source (3 equiv.) and solvents (1.0 mL) under air for 12 h. The value in parentheses is the yield of isolated product. NIS＝N-iodosuccinimide. DIB＝iodobenzene diacetate. [Bmim]BF₄＝1-butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate. [Bmim]PF₆＝1-butyl-3-methylimidaz-olium hexafluorophosphate. [Bmim]Cl＝1-butyl-3-methylimidazolium chloride. [C₂O₂mim]BF₄＝1-carboxymethyl-3-meth-ylimidazolium tetrafluoroborate. [C₂OHmim]BF₄＝1-hydroxyethyl-3-methyl-imidazolium tetrafluoroborate. ^b GC yield. ^c 24 h.

表 1 2-甲基咪唑并[1, 2-a]吡啶 (1a)与二苯基二硫醚 (2a)偶联反应的条件优化^a
Table 1. Optimization of conditions for the coupling of 2-me-thylimidazo[1, 2-a]pyridine with diphenyl disulfide

在没有碘源时, 反应是不能进行的 (Entry 1).碘源种类的筛选表明 (Entries 2~9), 当使用NIS作为反应的促进剂, 反应具有较好的气相色谱 (GC) 转化率和较高的区域选择性 (Entry 7), 其他的碘源对反应无明显的促进作用, 故确定NIS作为该条件下的最佳的反应促进剂.

紧接着, 常规溶剂的考察表明 (Entries 10~15), DMSO是较为合适的反应溶剂, 目标化合物3a的GC收率为69% (Entry 10).其他的有机溶剂, 比如DCM、EtOH、甲苯、THF以及CH₃CN, 反应的GC转化率均出现不同程度的降低.根据文献报道, 离子液体能够有效地促进富电子烯烃的芳烃硫基化反应.因此, 我们对离子液体的种类进行了考察^[7a].实验发现, 咪唑型离子液体在一定的范围内能够提高反应的GC转化率 (Entries 16~20).当使用[Bmim]BF₄作溶剂时, 反应有较好的GC转化率和较高的区域选择性 (Entry 16);其他离子液体, 如[Bmim]PF₆, [Bmim]Cl, [C₂O₂mim]BF₄以及[C₂O-Hmim]BF₄, 反应的GC转化率并未提高, 故认为该条件下, [Bmim]BF₄是较为合适的离子液体.可能的原因是离子液体的纯离子环境有利于稳定生成的芳基硫酚正离子, 进而高效实现芳基硫酚正离子的去质子化过程^[7a].实验结果表明, 该反应体系中离子液体可以循环利用6次效率没有明显降低.但是, 当使用第7次时活性明显降低, 可能是因为多次反应体系副产物的积累, 导致离子液体浓度降低, 同时反应过程副产物在一定程度上破坏了咪唑阳离子的稳定结构, 进而致使其转化率下降.

进一步地, 温度的考察表明 (Entries 21~23), 在一定程度上升高温度, 可以提高反应的GC转化率 (Entry 22);相反地, 继续升高温度达到70 ℃时, 反应的GC转化率并没有改善, 故认为温度为60 ℃是较为合适的反应温度.最后, 延长反应时间至24 h, 反应的GC转化率并没有提高 (Entry 24).

因此, 优化后较合适的反应条件为:以[Bmim]BF₄为反应溶剂, 3 equiv. NIS为反应的促进剂, 反应温度为60 ℃, 反应时间为12 h.

1.2 烃硫基化反应底物普适性考察

在优化条件下, 我们进一步考查此催化体系的底物普适性 (表 2).从表 2可知:对二芳基二硫醚的考察表明:无论苯环上取代基是吸电子基团还是供电子基团, 烃硫基化反应均能得到较好的转化 (3a~3d).并且, 苯环连接供电子基, 比如甲基、甲氧基时, 反应的分离收率略高于吸电子取代的二芳基二硫醚.紧接着, 取代基的位置研究发现, 取代基的位置对反应的收率无显著的影响 (3e~3g); 进一步地, 咪唑并[1, 2-a]吡啶环C (2) 位取代基的考察表明, 无论C (2) 位是甲基、叔丁基、苯基还是无取代基, 反应均能实现优良产率的转化 (3c, 3i, 3m, 3r).另外, 当咪唑并[1, 2-a]吡啶环C (2) 和C (3) 位同时存在较大空间位阻的芳基时, 反应亦能以良好的收率得到目标化合物 (3q, 3r).遗憾的是, 在优化的条件下, 烷基二硫醚并未得到目标化合物3s.

表 2 咪唑并[1, 2-a]吡啶与二芳基二硫醚烃硫基化反应^a Table 2. Sulfenylation of imidazo[1, 2-a]pyridines with disulfides

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表 2 咪唑并[1, 2-a]吡啶与二芳基二硫醚烃硫基化反应^a
Table 2. Sulfenylation of imidazo[1, 2-a]pyridines with disulfides

根据上述实验结果以及相关文献描述, 该反应的可能机理是:首先, NIS促进芳基二硫醚断裂生成亲电物种中间体ArSI^{[5c, 14]}, ArSI进攻富电子的芳香杂环化合物生成芳基硫酚正离子, 然后去质子化可得芳香杂环硫醚产物^[14].

1.4 产物结构表征

所得化合物的结构经IR、¹H NMR、¹³C NMR和HRMS确证.红外测试结果表明, 目标化合物波数在3066~3043 cm^－1的较强吸收峰为C＝C—H伸缩振动吸收峰, 波数在1649~1620 cm^－1的吸收峰为C＝C伸缩振动吸收峰.分析目标化合物的¹H NMR可知, δ为8.02~7.92处出现的单峰为咪唑并[1, 2-a]吡啶环C (2) 位不饱和氢的化学位移 (3l~3p).

2 结论

本文利用具有生物活性骨架的咪唑并[1, 2-a]吡啶化合物与二芳基二硫醚为反应底物, 通过NIS促进的烃硫基化反应构建系列烃硫基取代的含氮环化合物.研究结果表明:在以[Bmim]BF₄为反应溶剂, 3 equiv. NIS为反应的促进剂, 60 ℃条件下, 反应12 h, 各种咪唑并[1, 2-a]吡啶化合物均能与二芳基二硫醚衍生物以中等至优良的产率得到目标化合物, 而且反应表现出较好的区域选择性.另外, 该反应条件温和, 易于操作和处理, 可为具有烃硫基取代的含氮环化合物的合成提供简便的途径.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

美国PERKIN-ELIMER 1730 FT-IR红外光谱仪, KBr压片; 德国Bruker公司400 MHz DRX-400核磁共振仪, 溶剂CDCl₃, 内标TMS; 美国LCQ Deca XP MAX液相色谱-质谱联用仪 (或美国FINNIGAN TRACE DSQ质谱仪, 70 eV); 河南省予华仪器有限公司X-5型显微熔点仪.

所有试剂均为市售分析纯, 未经进一步纯化.离子液体 ([Bmim]BF₄^[15], [Bmim]PF₆^[16], [C₂OHmim]BF₄^[17], [C₂O₂mim]BF₄^[17]) 参考相应文献合成.

3.2 实验方法

25 mL烧瓶中加入0.2 mmol咪唑并[1, 2-a]吡啶 (1)、0.3 mmol二芳基二硫醚 (2)、3 equiv. NIS、1 mL离子液体[Bmim]BF₄, 温度为60 ℃条件下, 反应12 h.反应结束后, 往溶液中加入10 mL乙酸乙酯 (10 mL×3), 萃取, 有机层无水硫酸镁干燥, 减压旋干得粗品, 柱层析得3.目标化合物的结构经IR, ¹HNMR, ¹³C NMR和HRMS确证.

2-甲基-3-(4-甲基苯硫基) 咪唑并[1, 2-a]吡啶 (3a):产率80%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.13 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 6.75 (t, J＝6.8 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 146.8, 135.9, 131.8, 130.0, 126.0, 125.9, 124.3, 116.9, 112.5, 108.0, 20.8, 14.0; IR (KBr) ν: 3056, 2952, 2832, 1646, 1488, 1463, 1239 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₅N₂S [M+H]⁺: 255.0950, found 255.0948.

3-(2-甲氧基苯硫基)-2-甲基咪唑并[1, 2-a]吡啶 (3b):产率76%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.17 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J＝6.8 Hz, 1H), 6.69 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.56 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 156.0, 151.7, 147.0, 126.9, 125.8, 125.7, 124.5, 123.6, 121.3, 116.8, 112.4, 110.8, 106.3, 55.8, 13.9; IR (KBr) ν: 3062, 2917, 1646, 1589, 1484, 1007 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₅N₂OS [M+H]⁺: 271.0900, found 271.0903.

3-(4-氯苯硫基)-2-甲基咪唑并[1, 2-a]吡啶 (3c):产率71%; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.14 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.34~7.27 (m, 1H), 7.17 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J＝8.0 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 151.4, 145.9, 134.4, 131.6, 129.2, 129.1, 126.6, 122.5, 121.8, 116.3, 106.1, 13.8; IR (KBr) ν: 3049, 2920, 1645, 1491, 1468, 770 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₂ClN₂S [M+H]⁺: 275.0404, found 275.0400.

3-(4-氟苯硫基)-2-甲基咪唑并[1, 2-a]吡啶 (3d):产率75%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.16 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 7.66~7.55 (m, 1H), 7.33~7.28 (m, 1H), 6.90 (ddd, J＝16.8, 12.4, 5.4 Hz, 5H), 2.59 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 161.5 (d, J＝245.9 Hz), 151.5, 146.9, 130.5, 127.8 (d, J＝7.7 Hz), 126.1, 124.1, 117.0, 116.4 (d, J＝22.4 Hz), 112.7, 107.7, 13.9; IR (KBr) ν: 3066, 2920, 1647, 1456, 1268, 769 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₂FN₂S [M+H]⁺: 259.0700, found 259.0696.

2, 5-二甲基-3-(4-甲苯硫基) 咪唑并[1, 2-a]吡啶 (3e):产率83%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.00 (s, 1H), 7.62 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 153.5, 148.5, 138.2, 136.5, 135.3, 130.1, 126.2, 124.9, 115.3, 114.3, 108.4, 20.8, 20.3, 14.1; IR (KBr) ν: 3043, 2914, 1646, 1463, 1416, 1266, 770 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₇N₂S [M+H]⁺: 269.1107, found 269.1105.

2, 6-二甲基-3-(4-甲苯硫基) 咪唑并[1, 2-a]吡啶 (3f):产率84%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.99 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.97 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 6.58 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 151.1, 147.2, 137.1, 135.8, 132.2, 129.9, 125.9, 123.5, 115.5, 115.0, 107.1, 21.2, 20.8, 13.9; IR (KBr) ν: 3047, 2921, 1519, 1425, 1126, 771 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₇N₂S [M+H]⁺: 269.1107, found 269.1102.

3-(4-氯苯硫基)-2, 8-二甲基咪唑并[1, 2-a]吡啶 (3g):产率78%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.01 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 6.96~6.82 (m, 4H), 6.70 (t, J＝6.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 150.7, 147.1, 130.7, 127.7, 126.8 125.0, 121.9, 116.4, 116.1, 112.6, 107.9, 16.7, 13.9; IR (KBr) ν: 3057, 3028, 2957, 1629, 1436, 1295, 765 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₄ClN₂S [M+H]⁺: 289.0561, found 289.0558.

2-叔丁基-3-(4-甲苯硫基) 咪唑并[1, 2-a]吡啶 (3h)^[18]:产率81%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.09 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.20~7.12 (m, 1H), 6.94 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.76~6.65 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.56 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 162.0, 145.6, 135.2, 132.3, 129.9, 125.5, 124.9, 123.7, 117.2, 112.5, 105.0), 33.9, 30.5, 20.8; IR (KBr) ν: 3056, 2936, 1628, 1506, 1425, 1126, 698 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₄ClN₂S [M+H]⁺: 289.0561, found 289.0558.

2-叔丁基-3-(4-氯苯硫基) 咪唑并[1, 2-a]吡啶 (3i)^[18]:产率76%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.10 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.78 (dd, J＝12.4, 7.2 Hz, 3H), 1.54 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 162.6, 145.8, 134.6, 131.4, 129.4, 126.0, 125.9, 123.6, 117.5, 112.9, 104.0, 34.0, 30.4; IR (KBr) ν: 3044, 2930, 1649, 1490, 1467, 1059, 800 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₁₈-ClN₂S [M+H]⁺: 317.0874, found 317.0872.

2-叔丁基-3-(4-氟苯硫基)-7-甲基咪唑并[1, 2-a]吡啶 (3j)^[18]:产率80%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.99 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.85 (dt, J＝13.4, 8.4 Hz, 4H), 6.61 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.53 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 162.2, 161.1 (d, J＝245.2 Hz), 146.1, 136.9, 131.3 (d, J＝3.1 Hz), 126.4 (d, J＝7.8 Hz), 122.8, 116.4, 116.1 (d, J＝15.5 Hz), 115.2, 103.8, 33.9, 30.4, 21.2; IR (KBr) ν: 3048, 2936, 1628, 1506, 1425, 1126, 698 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₂₀FN₂S [M+H]⁺: 315.1326, found 315.1322.

2-叔丁基-3-(2-甲氧基苯硫基)-7-甲基咪唑并[1, 2-a]吡啶 (3k):产率75%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.95 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.02 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.62 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 6.11 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.53 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 162.4, 155.5, 146.2, 136.6, 126.1, 124.6, 124.3, 123.1, 121.3, 115.8, 114.9, 110.5, 102.5, 55.7, 33.8, 30.4, 21.1; IR (KBr) ν: 3046, 2929, 1620, 1466, 1414, 1138, 702 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₂₃N₂OS [M+H]⁺: 327.1526, found 327.1523.

3-(4-氯苯硫基)-7-甲基咪唑并[1, 2-a]吡啶 (3l)^[18]:产率86%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.00 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.11 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 142.4, 137.3, 134.1, 131.9, 129.2 (2C), 127.2 (2C), 123.2, 116.6, 115.8, 21.2; IR (KBr) ν: 3048, 2932, 1648, 1500, 1467, 1420, 1124, 698 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₂ClN₂S [M+H]⁺: 275.0404, found 275.0401.

7-氯-3-(4-氯苯硫基) 咪唑并[1, 2-a]吡啶 (3m)^[18]:产率79%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.21 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.64 (d, J＝9.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J＝9.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J＝8.0 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 146.4, 143.2, 133.1, 132.5, 129.5, 127.6, 127.5, 122.1, 121.9, 118.6, 111.2; IR (KBr) ν: 3049, 2918, 1645, 1489, 1406, 770 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₉Cl₂N₂S [M+H]⁺: 294.9858, found 294.9853.

7-溴-3-(4-氯苯硫基) 咪唑并[1, 2-a]吡啶 (3n)^[18]:产率78%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.32 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (d, J＝9.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J＝8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 143.1, 133.1, 132.6, 129.7, 129.5 (2C), 127.6 (2C), 124.3, 118.9, 108.5; IR (KBr) ν: 3046, 2933, 1626, 1502, 1459, 1425, 1132, 699 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₉BrClN₂S [M+H]⁺: 338.9353, found 338.9350.

7-氯-3-(4-氟苯硫基) 咪唑并[1, 2-a]吡啶 (3o)^[18]:产率产率76%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.24 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 (d, J＝9.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J＝9.4 Hz, 1H), 7.10~6.99 (m, 2H), 6.98~6.79 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 161.7 (d, J＝247.0 Hz), 146.3, 142.9, 129.4 (d, J＝3.3 Hz), 128.7 (d, J＝8.1 Hz), 127.4, 122.0, 121.8, 118.5, 116.5 (d, J＝22.3 Hz), 112.1; IR (KBr) ν: 3052, 2928, 1628, 1514, 1403, 1136, 708 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₉ClFN₂S [M+H]⁺: 279.0154, found 279.0152.

7-氯-3-(2-氯苯硫基) 咪唑并[1, 2-a]吡啶 (3p)^[18]:产率73%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.23 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J＝7.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 143.8, 134.1, 131.2, 130.1 (2C), 127.8, 127.5, 127.2, 126.2 (2C), 122.3, 122.1, 118.7; IR (KBr) ν: 3038, 2915, 1628, 1500, 1456, 1408, 1122, 700 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₉Cl₂N₂S [M+H]⁺: 294.9858, found 294.9852.

6-甲基-2-苯基-3-(苯硫基) 咪唑并[1, 2-a]吡啶 (3q)^[19]:产率80%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.24~8.14 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 7.44~7.38 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.22~7.17 (m, 2H), 7.15 (dd, J＝9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J＝8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.02~6.97 (m, 2H), 2.27 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 151.3, 146.2, 135.6, 133.6, 129.8, 129.5, 128.5, 128.4, 128.3, 125.9, 125.5, 123.0, 122.2, 117.0, 105.7, 18.4; IR (KBr) ν: 3041, 2926, 2834, 1636, 1455, 1417, 1336, 1025 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₇N₂S [M+H]⁺: 317.1107, found 317.1103.

3-(4-氯苯硫基)-2-(4-甲基苯基) 咪唑并[1, 2-a]吡啶 (3r)^[19]:产率75%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.19~8.13 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.46~7.39 (m, 2H), 7.36 (ddd, J＝7.2, 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.21~7.15 (m, 3H), 6.94~6.88 (m, 2H), 2.31 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 151.5, 146.3, 134.1, 133.3, 131.9, 130.0, 129.6, 128.6, 128.5, 128.2, 126.7, 123.2, 122.0, 117.1, 105.1, 18.4; IR (KBr) ν: 3038, 2926, 1622, 1488, 1328, 1026 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₆ClN₂S [M+H]⁺: 351.0717, found 351.0711.

辅助材料 (Supporting Information)所有新化合物¹H NMR和¹³C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站 (http://sioc-journal.cn/) 上下载.

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表 1 2-甲基咪唑并[1, 2-a]吡啶 (1a)与二苯基二硫醚 (2a)偶联反应的条件优化^a

Table 1. Optimization of conditions for the coupling of 2-me-thylimidazo[1, 2-a]pyridine with diphenyl disulfide


Entry	Iodine source	Solvent	Temp.	Yield^b/%
1	—	DMF	r.t.	—
2	I₂	DMF	r.t.	35
3	ICl	DMF	r.t.	43
4	TBAI	DMF	r.t.	Trace
5	KI	DMF	r.t.	12
6	NaI	DMF	r.t.	Trace
7	NIS	DMF	r.t.	51
8	I₂O₅	DMF	r.t.	Trace
9	DIB	DMF	r.t.	17
10	NIS	DMSO	r.t.	69
11	NIS	DCM	r.t.	14
12	NIS	EtOH	r.t.	18
13	NIS	Toluene	r.t.	46
14	NIS	THF	r.t.	45
15	NIS	CH₃CN	r.t.	59
16	NIS	[Bmim]BF₄	r.t.	76
17	NIS	[Bmim]PF₆	r.t.	62
18	NIS	[Bmim]Cl	r.t.	60
19	NIS	[C₂O₂mim]BF₄	r.t.	52
20	NIS	[C₂OHmim]BF₄	r.t.	63
21	NIS	[Bmim]BF₄	50	84
22	NIS	[Bmim]BF₄	60	87 (80)
23	NIS	[Bmim]BF₄	70	83
24^c	NIS	[Bmim]BF₄	60	87
^aReaction condition: 1a (0.2 mmol), 2a (0.30 mmol), iodine source (3 equiv.) and solvents (1.0 mL) under air for 12 h. The value in parentheses is the yield of isolated product. NIS＝N-iodosuccinimide. DIB＝iodobenzene diacetate. [Bmim]BF₄＝1-butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate. [Bmim]PF₆＝1-butyl-3-methylimidaz-olium hexafluorophosphate. [Bmim]Cl＝1-butyl-3-methylimidazolium chloride. [C₂O₂mim]BF₄＝1-carboxymethyl-3-meth-ylimidazolium tetrafluoroborate. [C₂OHmim]BF₄＝1-hydroxyethyl-3-methyl-imidazolium tetrafluoroborate. ^b GC yield. ^c 24 h.

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表 2 咪唑并[1, 2-a]吡啶与二芳基二硫醚烃硫基化反应^a

Table 2. Sulfenylation of imidazo[1, 2-a]pyridines with disulfides

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142