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手性Binap-Ru (Ⅱ)催化剂用于不对称加氢反应的研究进展

高安丽 ,  叶青松 ,  余娟 ,  刘伟平

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引用本文: 高安丽, 叶青松, 余娟, 刘伟平. 手性Binap-Ru (Ⅱ)催化剂用于不对称加氢反应的研究进展[J]. 有机化学, 2017, 37(1): 47-78. doi: 10.6023/cjoc201606024 shu
Citation:  Gao Anli, Ye Qingsong, Yu Juan, Liu Weiping. Research Advances of the Chiral Binap-Ru (Ⅱ) Catalysts in Asymmetric Hydrogenation Reactions[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2017, 37(1): 47-78. doi: 10.6023/cjoc201606024 shu

手性Binap-Ru (Ⅱ)催化剂用于不对称加氢反应的研究进展

  • 昆明贵金属研究所 稀贵金属综合利用新技术国家重点实验室 昆明 650106

    • 通讯作者: 刘伟平, E-mail: liuweiping0917@126.com
  • 基金项目:

    云南省科技创新强者计划 2015AA006

    国家“十二五”科技支撑计划课题 2012BAE06B08

    云南省科技创新强者计划 2013B019

摘要: 手性联二萘基双膦配体Binap由一对2-二苯基膦萘基连接1和1'位组成，具C2-对称框架轴向手性，比旋光度达到±234°.Binap配体可以和许多过渡金属形成稳定的螯合状配合物，在催化过程中通过金属中心“传递”立体空间效应，诱导不对称催化反应.针对Binap-Ru（Ⅱ）催化体系，以体系中形成的稳定配合物为主线，详细介绍反应过程中涉及到的底物分子种类、反应条件、产物的对映选择性等以及可能的反应机理，以期对该体系有深入的理解.特别关注该体系的不对称催化应用合成.

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    在不对称催化合成中, 催化剂的高对映选择性是核心关注点, 因而手性配体的设计与合成则是研究的重点.在众多手性配体中, 手性Binap配体具有C2轴对称性, 且具强的结构刚性, 旋转位垒高, 因而其配位稳定的过渡金属催化剂在不对称反应中表现出优异的立体对映选择性, 广泛应用于不对称催化合成.

    随着科学家们的深入研究, Binap-Ru (Ⅱ)催化剂也变得日趋重要, 其能够催化的底物分子涉及到很多种类, 产物的对映选择性接近人们的理想要求, 无论是学术研究价值还是工业生产应用价值, 在不对称催化领域占据着很重要的地位.目前, 关于Binap-Ru (Ⅱ)催化剂研究的文章很多, 但是仅针对Binap-Ru (Ⅱ)催化剂研究的综述并不多.这里, 我们聚焦于Binap-Ru (Ⅱ)催化剂体系, 比较系统地介绍Binap配位形成的Ru (Ⅱ)化合物, 并重点阐述这些化合物的催化反应性能以及重要的合成应用.

    手性Binap配体应用于不对称催化反应始于Binap-Rh (Ⅰ)配合物[1], 随后报道了钌化合物[Ru2Cl4(Binap)]•NEt3, 但初始的催化效果不佳[2].直至1986年Noyori课题组[3]合成了手性钌催化剂[Ru (Binap)(OCOR)2], 并成功地用于包括α-酰胺基丙烯酸在内的多种潜手性官能团烯烃的不对称加氢, Bin-ap-Ru (Ⅱ)催化剂才引起科学家们的广泛关注. Bin-ap-Ru (Ⅱ)催化体系克服了铑催化剂对底物分子的局限性, 促进了不对称催化合成方法的发展.

    不对称催化合成是有机合成化学和催化化学的前沿研究领域之一, 在工业生产特别是手性药物的生产方面有着重要的应用, 并创造着巨大的经济效益.目前世界上使用的药物总数约为1900种, 其中手性药物占50%以上; 临床用的200种药物中, 手性药物多达114种.在手性药物的合成中, 不对称催化法具有手性增殖、高对映选择性、经济以及易于工业化等优点, 已经成为手性药物合成的主要方法.治疗神经系统帕金森症的药物左旋多巴则是采用Knowles的手性配体(R, R)-Dipamp铑催化剂合成; 孟山都公司年销售额达10亿美元的高效消炎解热镇痛药(S)-萘普生使用Noyori的手性配体(S)-Binap钌催化剂制备.

    1    [Ru (Binap)(OCOR)2]配合物

    1.1    C=C键的不对称加氢

    图图式4 [Ru (H8-Binap)(OCOCH3)2]催化α, β-不饱和烯酸加氢反应机理

    Figure 图式4. Proposed mechanism of asymmetric hydrogenation of α, β-unsaturated carboxylic acids catalyzed by [Ru (H8-Binap)-(OCOCH3)2]

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    与[Ru (Binap)(OCOCH3)2]化学结构非常类似的[Ru (H8-Binap)(OCOCH3)2]配合物同样可以高效地催化α, β-和β, γ-不饱和烯酸进行不对称加氢生成相应的饱和羧酸. 1996年, Ohta课题组[17]报道, 在[Ru ((S)-H8-Binap)-(OCOCH3)2]存在及较低氢压下, α, β-不饱和烯酸以较好的β-对映选择性进行不对称加氢, α-取代的底物也是如此.而在较高氢压下, α-取代的底物则以α-对映选择性进行, 且此催化体系的反应速率和对映体过量值均大于[Ru ((S)-Binap)(OCOCH3)2]催化剂体系, 推测加氢反应涉及的催化机理与Ashby课题组阐述的类似, 如Scheme 4所示.氢压对对映选择性的影响与底物烯基部分和烷基化合物之间的配位平衡有关, 即在氢压较高时, 生成动力学有利的产物(S), 而在较低氢压下, 生成热力学有利的产物(R).

    2007年, Kitamura课题组[26]将β, γ-不饱和烯酸底物拓展至(Z)-3-苯基-2-丁烯酸(29), 研究发现此催化体系的对映选择性随着氢压的升高而降低, 反应速率则随着氢压的升高而增大.

    1993年, Stahly课题组[12]则发现在2-(4-异丁基苯基)丙烯酸不对称加氢生成(S)-(+)-布洛芬的反应(Eq. 3)中, [Ru ((S)-Binap)(acac)2]配合物的催化效果与[Ru (Bi-nap)(OCOCH3)2]相当, 而在2-(6′-甲氧基-2′-萘基)丙烯酸不对称加氢生成(S)-萘普生的反应(Eq. 4)中, 催化剂前驱体[Ru ((S)-Binap)(acac)2]和[Ru ((S)-Binap)(acac)-(MNAA)(MeOH)]均表现出非常优秀的催化对映选择性.但是, 在相同反应条件下, 前者加氢反应速率要比Ru ((S)-Binap)(OCOCH3)2]慢很多[13], 后者则快很多[14].

    图图式1 [Ru (Binap)(OCOCH3)2]催化α, β-或β, γ-不饱和烯酸的加氢反应

    Figure 图式1. Asymmetric hydrogenation of unsaturated α, β-or β, γ-unsaturated carboxylic acids catalyzed by [Ru (Binap)(OCO-CH3)2]

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    1986年, Noyori课题组[3]报道, 0.5~1.0 mol% [Ru (Binap)(OCOCH3)2]在23 ℃、101~404 kPa氢压及体积比为5:1的乙醇/二氯甲烷混合溶剂中, 催化N-酰基-(Z)-苯亚甲基-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉对映选择性加氢, 生成1-酰基-1-苄基-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉(95%~100% ee).其中, 使用(R)-Binap-Ru催化剂反应生成R-构型产物; 使用(S)-Binap-Ru催化剂则得到S-构型对映体(Eq. 1). 1-苄基四氢异喹啉具有重要的生理学性质, 是多种异喹啉生物碱合成的关键中间体.进一步研究发现, 该催化剂体系可以用于合成四氢罂栗碱、劳丹素、曲托喹酚、鹿尾草副碱, 也可用于吗啡及其类似物的合成, 如右美沙芬、美他佐辛、镇痛新、环唑辛、非那唑辛、烯丙左吗喃、奥昔啡烷、布托啡诺等[4].此外, [Ru ((R)-TolBinap)-(OCOCF3)2]、[Ru ((R)-Binap) Cl2](dmf)n及[Ru2Cl4((R)-Binap)]•NEt3配合物也是这类底物不对称加氢的高效催化剂前驱体, 而[Rh ((R)-Binap)(COD)]ClO4则表现出较低的对映体选择性和相反的不对称诱导结果[5].

    2004年, Erkey课题组[23]报道使用p-OCF3-Binap配体代替Binap配体, 在超临界CO2反应介质中将[Ru ((R)-p-OCF3-Binap)(OCOCH3)2]用于催化惕各酸不对称加氢, 发现在相同条件下, 当氢压较高时, 该化合物的溶解度比[Ru ((R)-Binap)(OCOCH3)2]大, 因而催化活性变小, 但对映选择性变高; 在较低氢压下, 两者对映体选择性相同.

    除了[Ru (Binap)(OCOCH3)2]之外, Ashby课题组[10]于1991年报道了[Ru (Binap)(OCOCMe=CHMe)2]配合物, 它是惕各酸不对称加氢的高效催化剂前驱体(Eq. 2).他们也研究了[Ru (Binap)(OCOR)2]催化α, β-不饱和烯酸不对称加氢的反应机理, 如Scheme 3所示, 在反应速率控制步骤中具有催化活性的物种是H2异裂后形成的钌氢化合物阴离子10, 随后底物中的C=C键插入Ru-H键中形成11, 再经羧基重排以及与底物α, β-不饱和烯酸分子的质子化反应回到初始[Ru (Binap)(OCOR)2], 完成催化循环.显然该催化循环涉及底物分子的质子化交换反应, 因此, 催化反应速率对酸的存在非常敏感, 略过量的酸可促进加氢反应进行完全.相比之下, 碱则对催化反应速率没有影响.但是, 当底物是惕各酸时, 酸或碱的加入量对加氢反应的影响不大, 都能得到大于90% ee的产物[11].

    2006年, Yamano课题组[24]将烯基底物拓展至化合物27, 得到98%产率和95% ee, 并且研究发现, 底物中R取代基的类型对催化体系的反应性和对映选择性没有影响, 加氢产物通过酰化反应即可合成褪黑激素受体兴奋剂雷美替胺. 2014年, Wills课题组[25]进一步将官能团烯烃底物拓展至吡啶酮28, 反应6 h后底物即可完全转化生成内酰胺, 所得产物可用于合成天然产物金雀花碱的合成(Scheme 6).

    图图式6 [Ru (Binap)(OCOCH3)2]配合物催化其他烯烃不对称加氢

    Figure 图式6. Asymmetric hydrogenation of other olefins catalyzed by [Ru (Binap)(OCOCH3)2]

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    图图式2 [Ru (Binap)(OCOCH3)2]配合物催化烯丙醇及其复杂衍生物分子的加氢反应

    Figure 图式2. Asymmetric hydrogenations of complex allyl alcohol derivatives catalyzed by [Ru (Binap)(OCOCH3)2]

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    [Ru (Binap)(OCOR)2]配合物还是许多不含酰胺基的α, β-或β, γ-取代丙烯酸对映选择性加氢的高效催化剂前驱体.在反应中底物分子上的羧基与Ru中心发生配位作用, 促进了烯基双键在金属中心作用下的加氢. 1987年, Takaya课题组[6]将此催化体系用于(S)-萘普生、1β-甲基青霉烯的合成中间体1和一些甲基γ-或δ-内酯2~5的合成(Scheme 1).

    图图式5 [Ru (Binap)(OCOCH3)2]催化α-酰胺基丙烯酸酯不对称加氢及反应机理

    Figure 图式5. Suggested reaction mechanism of asymmetric hy-drogenation of α-(acylamino) acrylic ester catalyzed by [Ru-(Binap)(OCOCH3)2]

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    2000年, Hiyama课题组[19]通过[Ru ((S)-H8-Binap)-(OCOCH3)2]催化(E)-和(Z)-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1, 2, 3, 4-四氢-1H-苯并[b]氮杂唑-5-亚基]乙酸(20a和20b)和[1-(甲苯-4-磺酰基)-2, 3-二氢-1H-苯并[b]氮杂唑-5-烯基]乙酸(20c)不对称加氢, 生成了(R)-1-[1-(甲苯-4-磺酰基)-2, 3, 4, 5-四氢-1H-苯并[b]氮杂唑-5-基]乙酸[(R)-21], (R)-21是合成非肽类AVP V2-兴奋剂的关键中间体.

    以上研究发现, [Ru (Binap)(OCOR)2]配合物对很多底物的不对称加氢反应表现出很好的催化活性和对映选择性, 但也有例外, 如Marchetti课题组[18]在1997年报道化合物[Ru (Binap)(OCOCH3)2]在N, N-二烷基-3-苯基-3-(2-吡啶基)丙烯酸(19)的不对称加氢反应中表现出很低的催化活性, 这可能与催化体系中高温条件有关.

    除了催化烯基内酯生成甲基γ-或δ-内酯外, Takaya课题组[15]于1995年报道了[Ru (Binap)(OCOR)2]催化环状α, β-不饱和酮和烯基醚的高对映体选择性加氢, 生成相应的饱和产物12~15 (Eq. 5).在此催化体系中, 氢压对反应速率有影响而对产物对映体量值没有影响, 反应温度对对映选择性的影响也不大.但是, 在环戊酮衍生物的烯基碳上引入苯基或β-苯乙基取代基会大大降低反应的对映选择性.在大多数情况下, 六元环α, β-不饱和酮不对称加氢的对映选择性低于五元环类似物.值得注意的是, 使用(S)-Binap-Ru作催化剂给出R构型产物, 这与在(S)-Binap-Ru催化非环烯烃(例如阿托酸)不对称加氢反应中观察到的立体化学恰恰相反.

    2002年, Kitamura课题组[20]使用[Ru ((S)-binap)-(OCOCH3)2]催化α-酰胺基丙烯酸酯不对称加氢, 生成S构型产物(Eq. 7).他们发现, 随着反应温度的降低, 产物ee值升高, 而氢压的升高则导致产物ee值降低.动力学测试、同位素标记实验、NMR和X射线结构分析等表明, [Ru ((S)-binap)(OCOCH3)2]通过η2-H2键合裂解分子氢, 生成Ru (Ⅱ)单氢化合物22和乙酸, 22和烯胺发生配位反应形成短寿命的化合物23, 随后烯基双键插入Ru-H键形成化合物24, 24可通过两方面的作用重新回到活性化合物22.一方面, 与CH3OH质子化反应释放产物, 并产生化合物25, 25异裂H2释放CH3OH转变成22; 另一方面, 24直接与H2反应释放出产物, 生成22.这两种途径均可完成催化循环.具体的反应机理如Scheme 5.

    反应介质如超临界CO2、离子液体(ILs)、CO2-扩散的离子液体(EILs)等通常对氢转移速率和氢浓度有一定影响. 2003年, Jessop课题组[22]研究了超临界CO2、离子液体[阳离子为bmim、emim、dmpim、mbpy, 阴离子为BF4、PF6、O3SCF3和N (O2SCF3)2]、CO2扩散的离子液体和甲醇四种介质中, [Ru ((R)-Binap)(OCOCH3)2]和[Ru ((R)-Tol-Binap)(OCOCH3)2]催化α, β-或β, γ-不饱和烯酸不对称加氢, 以确定最有效催化体系.结果表明, 在超临界CO2和离子液体催化体系中, 阿托酸加氢得到87% ee的产物, 低于甲醇介质(92% ee); 相比之下, 惕各酸加氢得到93% ee的产物, 明显高于甲醇介质(88% ee). CO2扩散的离子液体体系对阿托酸、惕各酸的加氢的选择性均有影响, 但阿托酸加氢的对映体选择性有所提高, 而惕各酸加氢的对映选择性降低.

    早在1988年, Noyori课题组[9]利用[Ru ((S)-Binap)-(OCOCH3)2]催化环状和非环烯丙醇不对称加氢, 实现了烯丙醇类分子的动力学拆分, 拆分得到的对映体异构体比例高达76:1.例如在[Ru ((S)-Binap)(OCOCH3)2]存在下, (R)-3-羟基-2-乙烯基丁酸甲酯加氢生成(2R, 3R)-7, 3-甲基-2-环己烯醇加氢生成(R)-8, 而4-羟基-2-环戊烯酮加氢则生成(R)-9, 其中(R)-9是三组分偶联合成前列腺素的重要组成部分.

    2002年, Scrivanti课题组[21]将α, β-不饱和烯酸底物拓展至α-茚基丙烯酸(26).催化体系的对映选择性取决于反应温度, 在50 ℃时基本上不发生反应, 但当温度至降低25 ℃甚至0 ℃时, 对映体选择性增至89% ee.此外.氢压对产物ee值也有一定影响, 而茚基C-2位点上的手性构型则对加氢反应的立体选择性没有影响.此反应可用于麝香香味剂佳乐麝香的合成.

    [Ru (Binap)(OCOR)2]对复杂烯丙基醇分子的加氢反应也表现出高的反应性和优异的对映选择性. 1987年, Takaya课题组[7]在室温、9.09~10.1 MPa初始氢压下, 底物/催化剂物质的量比为50000时, 以[Ru ((S)-Binap)-(OCOCH3)2]和[Ru ((S)-Tol-Binap)(OCOCH3)2]为催化剂, 催化香叶醇和橙花醇不对称加氢分别生成R-和S-香茅醇, 产率均可得到100%, ee值为96%~99%.进一步研究发现[Ru ((S)-Tol-Binap)(OCOCH3)2]的催化对映选择性大于[Ru ((S)-Binap)(OCOCH3)2], 但是羟基官能团和烯键的相对位置对催化剂的反应性和选择性有很大影响.此外, 反应速率在不同溶剂中按甲醇＞乙醇＞正丙醇＞异丙醇的顺序递减, 对映体过量值则与溶剂无关, 但这两者均随氢压增加而增加[8].此催化体系可应用于(3R, 7R)-3, 7, 11-三甲基十二烷醇(6)的合成, 6是合成α-生育酚(维生素E)的中间体(Scheme 2).

    图图式3 [Ru (Binap)(OCOR)2]催化α, β-不饱和烯酸加氢反应机理

    Figure 图式3. Proposed mechanism of catalysis of the asymmetric hydrogenation of α, β-unsaturated carboxylic acids by [Ru (Binap)(OCOR)2]

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    此外, Takaya课题组[16]也研究了[Ru ((R)-Binap)-(OCOCH3)2]化合物在不含杂原子官能团的1, 1′-二取代烯烃不对称加氢反应中的催化性能.当1-乙烯基茚类分子为底物时, 得到的最高对映体过量值为78% (Eq. 6), 此反应的不对称诱导方向和对映选择性高度取决于底物结构, 在茚分子meta-位引入甲氧基则导致对映选择性降低.此外, 此催化体系的对映选择性与溶剂有很大关系, 在二氯甲烷中进行不对称加氢反应得到的对映选择性和转化率最高, 而配位溶剂的使用(例如THF、甲苯和甲醇), 导致催化活性明显降低. [Ru ((R)-Binap)(OC-OCH3)2]还可催化六元环类似物如1-乙烯基四氢化葵(16)加氢, 得到61%~75% ee, 但此配合物在七元环类似物17和无环烯烃18不对称加氢反应中表现出较低的对映选择性.

    1.2    C=O键的不对称加氢

    图图式7 [Ru (Binap)(OCOCH3)2]配合物催化酮酯分子的不对称加氢

    Figure 图式7. Selective asymmetric hydrogenation of ketone esters catalyzed by [Ru (Binap)(OCOCH3)2]

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    [Ru (Binap)(OCOR)2]同样对羰基化合物具有很好的催化加氢性能. Noyori课题组继1986年首次报道烯基分子不对称加氢反应后, 于1993年研究发现[27], 在25或50 ℃、10.1 MPa氢压及甲醇溶液中, [Ru ((R)-Binap)-(OCOCH3)2]催化30加氢生成(R, R)-羟基酯, 产率为94.5% (Scheme 7), 催化体系的对映选择性取决于底物的外消旋化速率、催化剂有效的手性识别能力和酮底物的结构.催化反应性受溶剂影响, 在甲醇溶液中的加氢反应速率大于二氯甲烷, 而在甲醇溶液中, 得到R构型产物的加氢反应速率又较S构型的快. [Ru ((R)-Binap)-(OCOCH3)2]催化非环状酮酯31加氢, 反应具有很高的3R-对映体选择性, 而3S-对映体选择性很低.

    在2013年, Magnus课题组[30]研究发现, 在相同条件下, [Ru ((S)-Binap))(OCOCH3)2]和[Ru ((S)-Tol-Binap))-(OCOCH3)2]催化β-酮基-γ-内酰胺选择性加氢生成β-羟基-γ-内酰胺, 后者的催化效果比前者好, 分别是93.4% ee和89.4% ee.加氢产物32经联苯甲酰-(L)-酒石酸络合提纯, ee达100%, 32可进一步用于血清素去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)吡咯烷基醚33的合成(Scheme 8).

    Dixneuf课题组[28]在1996年报道, 在60 ℃和10.1 MPa氢压下, 使用[Ru ((R)-Binap)(OCOCF3)2]或[Ru ((R)-Binap)(OCOPh)2]催化2′-氯代苯乙酮加氢生成(+)-2′-氯代苯乙醇, 产率分别为97%和94%, 相应的对映选择性为85%和87% ee (Eq. 8).在此催化体系中, 催化剂中的羧基配体对对映选择性有影响. 1997年, Genet课题组[29]随后将这类底物延伸至含有苯硫基的酮底物分子, 在室温、3.0 MPa氢压及2 mol% [Ru ((S)-Binap))(OCOCH3)2]的甲醇溶液中, 4-苯硫基-2-丁酮不对称加氢生成了(S)-4-苯硫基-2-丁酮, 光学纯度为96% ee.使用(R)-Binap-Ru (Ⅱ)催化剂则得到R-构型产物, 光学纯度为92% ee (Eq. 9).此催化剂亦可用于含有砜或亚砜的光学活性醇的不对称合成.

    图图式8 血清素去甲肾上腺素再吸收抑制剂吡咯烷基醚33的合成

    Figure 图式8. Synthesis of the serotonin norepinephrine reuptake inhibitor pyrrolidinyl ether 33

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    1.3    C=N键的不对称加氢

    除了C=C、C=O键之外, [Ru (Binap))(OCOCH3)2]还可以催化C=N键进行不对称加氢. 1996年, Charette课题组[31]发现40 ℃、7.24 MPa氢压下, [Ru ((R)-Binap))-(OCOCH3)2]在四氢呋喃(THF)溶液中催化N-甲苯磺酰基亚胺不对称加氢生成相应的胺(Eq. 10), 最高产率为82%, 最高ee值为62%.在此反应中, 亚胺中R1和R2取代基的性质对反应的对映选择性有很大影响, 其中苯乙酮衍生的亚胺34加氢得到的对映选择性最高, 为84% ee.而随着R1、R2取代基的体积的增加, 产率和对映选择性均明显降低.当R1、R2取代基为β-萘基和异丁基时, 得到中等程度的对映选择性; 当R1、R2取代基为α-萘基和环己基时, 对映选择性较低.此外, 在最优条件下, [Ru ((R)-Binap))(OCOCH3)2]催化35a加氢生成α-胺基四氢化葵35b (Eq. 11), 光学纯度为82% ee, 它是一类重要的生物学化合物.

    1.4    [Ru (Binap)(OCOCH3)2]配合物的其它应用

    近年来, [Ru (Binap)(OCOCH3)2]被发现可以用于一些特殊的不对称催化反应. 2014年, Cadierno课题组[32]通过[Ru ((R)-Binap)(OCOCH3)2]和TfOH反应合成[Ru (OTf){η6:κ1(R)-PPh2-binaphthyl}{PPh2(OH)}][OTf] (36)和[RuCl{η6:κ1(R)-PPh2-binaphthyl}{PPh2(OH)}][OTf] (37), 并将它们用于催化腈类水解生成酰胺(Eq. 12).在腈类水解反应中, 36的催化活性较37高, 可能是因为三氟甲磺酸酯配体具更强的吸电子性, 增强了腈分子的络合活化.此外, 这两种化合物在100 ℃下还能够催化多种芳香族、杂原子芳香族、α, β-不饱和类和脂肪族类腈分子的水解反应.

    2    [RuX (Binap)(arene)]Y配合物

    2.1    C=C键的不对称加氢

    1997年, Marchetti课题组[18]利用[RuCl ((R)-Binap)-(p-cymene)]Cl催化N, N-二烷基-3-苯基-3-(2-吡啶基)丙烯酸(19)不对称加氢反应, 发现其催化活性与[Ru-(Binap)(OCOCH3)2]具有可比性.

    2006年, Donate课题组[36]将底物拓展至4-(羟甲基)呋喃-2(5H)-酮(39), 生成光学活性γ-内酯衍生物.反应产率较高, 但光学纯度变化大(2%~100% ee).反应温度和氢压对催化的对映选择性影响甚微, 但对反应速率影响大; 底物中C=C键和氧官能团的相对位置则对对映选择性有很大影响, 当两者处于邻位时, 可以得到高的ee值.

    图图式9 [RuX (Binap)(arene)]Y配合物催化衣康酸和不饱和内酯不对称加氢

    Figure 图式9. Asymmetric hydrogenation of itaconic acid and un-saturated lactone catalyzed by [RuX (Binap)(arene)]Y

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    1991年, Takaya课题组[33]研究发现[RuI ((R)-Binap)-(p-cymene)]I可以催化香叶醇、惕各酸、2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙烯酸以及α, β-不饱和烯酸等分子不对称加氢, 对比发现, [RuI ((R)-Binap)(p-cymene)]I的催化效果与[Ru ((R)-Binap)(OCOCH3)2]的相当.他们[15]于1995年进一步使用[RuCl (R)-Binap)(benzene)]Cl和[RuI ((R)-Binap)(p-cymene)]I配合物催化1-亚甲基内酯和二烯酮等底物分子加氢生成产物2~5和12~14.研究发现, 加入0.5~0.9 equiv.的三乙胺, 可以提高催化剂的催化活性和对映选择性, 且在二烯酮的加氢反应中, 升高反应温度不会明显降低催化体系的对映选择性, 催化体系的对映选择性对底物/催化剂物质的量比亦不太敏感[34].

    1999年, Avnir课题组[35]报道采用溶胶-凝胶法“包裹”[RuCl ((R)-Binap)(p-cymene)]Cl催化剂, 催化衣康酸38不对称加氢生成(R)-(+)-甲基丁二酸, 产率达到100%, 但光学纯度仅有52% ee.在此反应中, 使用水代替THF溶剂时, 反应速率和对映选择性均增加, 催化性能明显优于非“包裹”的[RuCl (Binap)(p-cymene)]Cl (Scheme 9).

    2.2    C=O键的不对称加氢

    1991年, Takaya课题组[33]报道了以[RuI ((R)-Binap)-(p-cymene)]I及其衍生物为催化剂, 催化2-苯甲酰胺甲基-3-氧代丁酸甲酯加氢生成(2S, 3R)-2-苯甲酰胺甲基-3-羟基丁酸甲酯, 它是β-内酰胺抗生素合成的一种通用中间体(Eq. 13).此加氢反应的对映选择性受溶剂、添加剂以及催化剂中卤素阴离子的影响, 在质子溶剂中催化活性较高, 但对映选择性降低; 碱添加剂(例如三乙胺)的加入导致催化活性和对映选择性均有一定程度降低; 钌原子上卤素配体则对syn-和anti-加氢产物的比例有明显影响[37]. Binap配体中para位上可键联甲基或甲氧基, 这些取代基对催化剂的影响不大, 但在para位上键联吸电子取代基, 则会导致催化活性和对映选择性的降低, 主要是影响了Binap配体与Ru中心的配位稳定性.

    1992年, Schimidt课题组[38]发现[RuCl ((R)-Bin-ap)(p-cymene)]Cl催化β-氧代化合物40, 以高的对映选择性加氢生成α-酰胺基β-氧代酯(Eq. 14), 并将此反应用于双酚霉素A的全合成. 1996年, Jacobs课题组[39]拓展底物至o-氯代苯乙酮, 该催化体系不需要加入有机或无机碱即可表现出高的催化活性和优秀的对映选择性.此外, 反应溶剂对催化活性也有很大影响, 而氢压则对催化活性和对映选择性没有影响(Eq. 15). 2000年, Bianchini课题组[40]通过催化3-苄基-2, 4-戊二酮加氢合成二醇, 进一步羟基转换得到C1-对称性的光学纯双膦配体(R, R)-3-苄基-2, 4-双(二苯基膦基)戊烷(BDPzP), 该配体是Binap配体的发展, 研究发现配体BDPzP-钌配合物是乙酰丙酮不对称加氢的高效催化剂(Scheme 10).

    2006年, Park课题组[43]以膦钨酸(PTA)作为络合剂, 将[RuCl ((R)-Binap)(Benzene)]Cl和[RuCl ((R)-Binap)-(p-cymene)]Cl催化剂固定在氧化铝载体上, 形成氧化铝固载的催化剂, 用于二甲基衣康酸的不对称加氢.这类催化剂的活性和对映选择性比均相催化剂稍低, 但在底物/催化剂高比例时反应速率稳定.同时, 催化剂的活性和对映选择性受温度、溶剂以及三乙胺的加入量的影响.

    2004年Wolfson课题组[41]研究了[RuCl ((S)-Binap)-(p-cymene)]Cl催化乙酰乙酸甲酯不对称加氢的反应(Eq. 16), 发现催化活性与酸的强度和量之间有很大的的关联.随着有机酸和无机酸强度的增强或量的增加, 催化活性相应提高, 并达到一定值, 而对映选择性基本保持不变.这可能是由于酸(特别是HCl和乙酸)的加入促进了羰基质子化反应, 使氢转移速率增强.随后在2005年, 他们[42]使用1-丁基-3-甲基咪唑的六氟磷酸盐或四氟硼酸盐(bmimPF6/BF4)离子液体41和42作为反应介质, 探索其催化乙酰乙酸甲酯加氢的催化性能.此催化体系需要添加另一种溶剂(例如:甲醇、水)以增强反应物在离子液体相中的溶解度, 从而提高催化效率.

    图图式10 光学纯BDPBzP配体的合成

    Figure 图式10. Synthesis of optical pure BDPBzP ligand

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    2007年, Lemaire课题组[44]在[RuCl ((R)-Binap)-(benzene)]Cl及其衍生物催化简单α-酮酯不对称加氢反应中(Eq. 17), 发现在Binap配体中苯环对位的取代基(例如: p-MeOC6H4或p-HOC6H4)的吸或推电子性质对催化活性和对映选择性有直接影响.该结果与Takaya课题组[37]对复杂β-酮酯分子的一致.

    基于Wolfson课题组的工作, 2009和2011年Kluson课题组使用[RuCl ((R)-Binap)(p-cymene)]Cl催化剂分别在甲醇-NR222Tf2N (43)[45]和乙醇-bmimPF6 (41)[46]混合相中催化乙酰乙酸甲酯加氢, 发现这两种催化体系均表现出非常优秀的对映体选择性. 2013年, Leitner课题组[47]进一步拓展至离子液体44~48和超临界二氧化碳组成的两相催化体系, 使用[RuCl ((R)-Binap)(p-cymene)]Cl和[RuI ((R)-Binap)(p-cymene)]I催化丙酰乙酸甲酯加氢, 酸性添加剂的使用可以提高反应速率, 增强催化剂的稳定性, 但对映选择性稍降低.此外, 随着反应时间的延长, 反应转化率增加, 而对映选择性保持不变, 为80%~82% ee.

    2.3    [RuX (Binap)(arene)]Y配合物的其他应用

    2016年, Baratta课题组[48]在三乙胺存在下, 使用[RuCl (Binap)(p-cymene)]Cl为催化剂前驱体, 在异丙醇溶剂中与4-苯基-2-氨甲基-苯并[h]喹啉盐酸化物(HCNN•HCl)反应, 合成了一种苯环C-H活化移位新型的BINAP-Ru (Ⅱ)化合物49.研究表明, 在i-PrONa存在下, 该化合物在异丙醇中有效催化苯乙酮转移氢化, 生成苯乙醇, 转化率97% (Eq. 18).

    3    [Ru2Cl4(Binap)2]•NEt3配合物

    3.1    C=C键的不对称加氢

    1985年, Ikariya课题组[2]合成了[Ru2Cl4((R)-Binap)2]• NEt3, 在三乙胺存在下在温和条件下催化α-酰胺基丙烯酸加氢生成N-酰胺基酸(Eq. 19), ee值达92%, 此催化剂的催化效果与Binap-Rh (Ⅰ)催化剂相当, 这是首例在烯烃不对称加氢反应中获得高立体选择性的手性Ru催化剂.该催化剂也能很好地催化内消旋环酐如戊二酸酐的不对称加氢生成相应的手性内酯.

    图图式11 [Ru2Cl4(Binap)2]·NEt3配合物催化1, 3-丁二烯-2, 3-二羧酸不对称加氢

    Figure 图式11. Asymmetric hydrogenation of buta-1, 3-diene-2, 3-dicarboxylic acid catalyzed by [Ru2Cl4(Binap)2]•NEt3

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    2002年, Yamamoto课题组[52]合成了[Ru2Cl4((S)-p-Tol-Binap)2]•NEt3催化剂, 在25 ℃、707 kPa氢压下, 对(E)和(Z)-3-甲基-2-环戊癸烯-1-酮加氢, 合成了(R)-和(S)-麝香酮, ee值均大于98%(Eq. 22).

    1989年, Saburi课题组[49]进一步研究[Ru2Cl4((R)-Binap)2]•NEt3催化α-酰胺基丙烯酸及其衍生物加氢反应中取代基的体积对对映选择性的影响(Eqs. 19, 20), 发现在三乙胺不存在时, 大体积取代基底物转化为产物的光学纯度较低, 相应的空间位阻最小的底物其产物的对映选择性最高; 当加入三乙胺时, 底物分子取代基的大小对选择性的影响不明显.他们继续将底物拓展至亚甲基丁二酸及其衍生物, 反应中羰基加氢后的酯化作用会降低催化剂的反应性和对映选择性.同年, 他们[50]还完成了1, 3-丁二烯-2, 3-二羧酸的加氢催化, 得到(S, S)-2, 3-二甲基丁二酸, 77%产率和96%对映体选择性(Scheme 11).

    1997年, Dupont课题组[51]以1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸熔(BMI•BF4)为反应介质, 催化2-苯基丙烯酸不对称加氢, 对映选择性与有机溶剂介质的相当, 但催化剂可以重复使用若干次, 活性和选择性均没有明显变化(Eq. 21).

    3.2    C=O键的不对称加氢

    此外, [Ru2Cl4((S)-Binap)2]•NEt3配合物还可以催化(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮不对称还原得到(S)-(+)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇, 然后再和4-(4-溴哌啶-1-基)丁酸乙酯缩合、水解、成盐得到抗过敏药苯磺酸贝他斯汀, 收率为93%、光学纯度为98.5% ee (Eq. 24), 苯磺酸贝他斯汀是日本Ube Industries公司研发的抗过敏药[56].

    2007年, Brucker课题组[57]使用该催化剂催化β-酮酯53加氢并以93~97%产率和94~98% ee得到S-构型羟基酯(Eq. 25), 加氢反应速率取决于取代基C (=O)-Het的电子性质, 吸电子性基团的速率大, 具体顺序为β-酮基吡咯烷＞β-酮基哌啶＞β-酮基-N, N-二乙基胺＞β-酮基烷基酯＞β酮基低聚氟代烷烃酯.反应机理如Scheme 13所示, 其中涉及Ru-H化合物54以及与β-酮基羧酸衍生物分子发生交换反应, 生成较为稳定的化合物55, 随后55在加氢速率决定步骤中被消耗完毕, 并释放出产物[58].

    图图式12 [Ru2Cl4(Binap)2]•NEt3配合物催化β-酮酯51和52不对称加氢

    Figure 图式12. Asymmetric hydrogenation of β-ketoester 51and 52

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    [Ru2Cl4(Binap)2]•NEt3同样可以有效催化β-酮酯进行对映选择性加氢. 1988年, Saburi课题组[53]使用该催化剂催化1, 3-戊二酮加氢生成anti-1, 3-戊二醇(Eq. 23), 得到98%产率和优异的对映体选择性(99% ee).这是首例均相催化剂催化的1, 3-二酮不对称加氢反应.

    图图式13 [Ru2Cl4(Binap)2]•NEt3配合物催化β-酮酯不对称加氢反应机理

    Figure 图式13. Mechanism of asymmetric hydrogenation of β-ketoester catalyzed by [Ru2Cl4(Binap)2]•NEt3

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    2000年, Furstner课题组[54]报道在抗肿瘤药salicylihalamides A和B的大环内酯部分50的合成反应中, 需要使用该催化剂催化β-酮酯51和52加氢(Scheme 12), 这两个反应皆以近乎完美的非对映选择性进行(de＞99%), 其中在β-酮酯52加氢反应中, 降低反应温度至25 ℃以及增加氢压至808 kPa时, 加氢结果最好[55].

    4    [Ru (Binap) X2](X=Cl或Br)配合物

    4.1    C=C键不对称加氢

    2009年, Boam课题组[59]将有机溶剂纳米过滤技术用于[Ru ((R)-Binap) Cl2]催化二甲基衣康酸(DMI)不对称加氢生成甲基丁二酸二甲酯反应, 提高了催化剂的重复使用次数和寿命. 2014年, 林文斌课题组[60]还将Binap衍生的二羧酸化合物键联的多孔Zr金属有机结构(Binap-MOF)的钌化合物[Ru ((R)-Binap-MOF)(MeOH)2- Br2]用于低氢压和室温下取代烯烃的不对称加氢催化, 得到定量转化产率和70%~91% ee(Eq. 26).

    4.2    C=O键不对称加氢

    此外, 林文斌课题组[60]于2014年使用Binap配体的二羧酸化合物键联的多孔Zr金属有机结构(Binap-MOF)的钌化合物[Ru ((R)-Binap-MOF)-(MeOH)2Br2]催化β-酮酸酯不对称加氢生成相应的醇, 结果甚佳, 得到定量转化产率和97% ee (Eq. 28).

    继续研究发现[Ru (Binap) X2]配合物适用于比较宽范围的官能团酮底物的催化加氢, 官能团有二烷基氨基、羟基、烷氧基、硅氧基、卤素基团、烷氧羰基、烷硫代羰基、二烷基氨基羰基、膦酰基、磺酰基等. 1998年, Noyori课题组[68]使用[Ru ((R)-Binap) X2]催化1, 4-戊二酮加氢生成光学纯的(R, R)-1, 3-二醇(62)和微量的内消旋二醇(99:1).该反应是通过先生成98.5% ee的(R)-羟基酮63和少量的(S)-羟基酮, 然后再发生内消旋化进行的(Scheme 16).他们还使用[Ru ((R)-Binap) Cl2](dmf)n催化α-乙酰胺基β-酮磷酸酯加氢, 得到α-胺基-β-羟基磷酸(1R, 2R)-64 (＞98% ee)和(1S, 2R)-64(＞90% ee)以及97:3的syn:anti选择性, 其中在(R)-BINAP存在下, R构型α-乙酰胺基β-酮磷酸酯比S-异构体反应性更强(kR＞kS)[69].次年, 该课题组[70]使用同样的催化剂在50 ℃、101 kPa氢压下在甲醇溶液中催化β-酮磺酸钠65不对称加氢合成β-羟基磺酸钠, 得到定量转化产率和大于95%的ee值.当反应体系中加入5 mmol/L HCl时, 反应速率加快, 增至25 mmol/L时, 反应速率进一步增大, H2SO4和CF3SO3H同样也可以增加反应速率, 但CH3COOH效果很差, 可能是酸性太弱.此外, THF、二氯甲烷或丙酮作溶剂时, 反应速率明显变慢.

    图图式16 Ru (Binap) X2配合物催化含有其他官能团酮不对称加氢

    Figure 图式16. Asymmetric hydrogenation of ketones containing other functional groups catalyzed by Ru (Binap) X2

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    Liu课题组[66]在同年报道在100 ℃、1.34 MPa氢压下和帕尔振荡器中使用[Ru ((R)-Binap) Cl2]催化β-酮丙酸-N-甲基酰胺61加氢合成相应的(S)-3-羟基丙酸-N-甲基酰胺, 对映选择性很高(＞99.9%), 但是产率很不理想, 只有50%, 该加氢产物是合成手性氟西汀的一种中间体.催化机理涉及H2异裂, 生成具有催化活性的[RuHCl (Binap)]或[RuH2(Binap)]化合物, 随后Ru-H键和酮C=O官能团进行加成反应(Scheme 15).高对映选择性则是基于(S)/(R)-Binap配体的手性诱导, 并传递到Ru中心, 使得在与底物的酯羰基官能团作用过程中产生微妙的对映差异环境, 导向手性底物的生成[67].

    图图式15 [Ru (Binap) X2]配合物催化β-酮酯不对称加氢反应机理

    Figure 图式15. Mechanism of asymmetric hydrogenation of β-ketoesters catalyzed by [Ru (Binap) X2]

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    2006年, Park课题组[43]使用膦钨酸(PTA)合成的氧化铝固载型[Ru ((R)-Binap) Cl2]催化二甲基衣康酸不对称加氢的催化结果与前面所述的[RuCl ((R)-Binap)-(p-cymene)]Cl和[RuCl ((R)-Binap)(Benzene)]Cl的结果相比, 活性更好, 选择性也最佳.该催化剂有以下特点: (1)随着反应温度的增加, 反应速率剧烈增加, 但ee值增加甚微; (2)增加氢压可以提高反应速率, 但是降低了对映选择性; (3)质子溶剂中的反应速率和ee值比非质子溶剂和芳香族溶剂中的高; (4)加入三乙胺可以提高反应速率和产物的ee值; (5)反应速率和对映体选择性随着S/C比的增加而降低, 这可能是增强了金属-底物分子的交换速率, 或者抑制了Ru-H键的质子化反应分解.

    图图式14 [Ru (Binap) X2]配合物催化β-酮酯不对称加氢

    Figure 图式14. Asymmetric hydrogenation of β-ketoester catalyzed by [Ru (Binap) X2]

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    2001年, Lemaire课题组[71]对Binap配体进行了修饰, 合成了水溶性的(R)-Diamine-Binap配体66及其钌二溴配合物, 该催化剂在两相体系中催化乙酰乙酸乙酯加氢得到100%转化率和94% ee的产物(Eq. 27), 催化剂重复使用三次后活性仍然保持不变, 但对映体选择性稍微降低(从91%降至83% ee). 2004年, 他们[72]进一步合成了类似的催化剂[Ru (4, 4′-Diam-Binap) Br2] (67)和[Ru (5, 5′-Diam-Binap) Br2] (68), 在50 ℃和4.0 MPa氢压下催化乙酰乙酸乙酯加氢得到100%转化率和优异的对映选择性(99% ee).反应相由水和乙酰乙酸乙酯形成, 催化剂存在于水相中, 底物分子与催化剂作用生成的产物从水相中脱离, 有利于反应的动力学转化, 因而催化剂可以重复或长时间使用.催化剂67重复使用8次以及68重复使用6次后, 对映选择性仍大于97% ee.纵观催化剂67~68, 胺基的位点变化对催化剂的催化活性没影响.

    1998年, Shioiri课题组[64]以1, 10-癸烷二醇为原料, 经过[Ru ((R)-Binap) Br2]催化β-酮酯58不对称加氢生成羟基酯59的关键步骤, 合成了拓扑酶抑素B567和D654 (WB-3559D).同年, Hamada课题组[65]使用溶剂化的[Ru ((S)-BINAP) Cl2](dmf)n催化α-胺基-β-酮酯60不对称加氢, 实现了anti-β-羟基-α-氨基酸的立体选择性合成.在包含底物的铵盐中, 氯阴离子表现出优秀的anti-非对映选择性和适中的对映选择性, 硼酸根阴离子则抑制了加氢; 同时极性溶剂对加氢反应有影响, 在二氯甲烷中anti-产物的对映选择性最高, 达95% ee, 但是产率很低; 酯基取代基对反应产率也有影响, 在二氯甲烷中异丙基酯或苄基酯底物的反应产率高.此催化剂亦可用于在酮羰基的α位上具有仲烷基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基的α-胺基-β-酮酯的不对称加氢, 产物的非对映和对映选择性均很高.

    [Ru (Binap) X2] (X=Cl或Br)被报道在官能团酮的不对称加氢中表现出优秀的手性识别能力. 1988年, Noyori课题组[61]使用[Ru ((S)-Binap) Cl2]催化4-氯-3-氧代丁酸乙酯加氢生成R-构型氯代醇, 产率为97%, 手性氯代醇可用于合成肉毒碱衍生物GABOB.

    1995年, Genet课题组[62]在101 kPa下、甲醇或乙醇溶液中使用[Ru ((S)-Binap) Br2]催化β-酮酯56进行不对称加氢得到β-羟基酯, 对映体选择性高达99%.同年, 该课题组[63]报道使用该催化剂催化2-氯代-3-酮酯57加氢生成syn-和anti-2-氯代-3-羟基酯, 对映选择性高达99%, 此反应的立体选择性与底物结构和溶剂有很大关系. 2-氯代-3-羟基酯可以和多种碱反应生成(E)-和(Z)-2, 3-环氧烷羧酸酯, 用于合成盐酸地尔硫唑和含有顺式取代基的紫衫酚和泰素帝侧链(Scheme 14).

    5    [Ru (Binap)(diamine)]配合物

    5.1    [RuCl2(Binap)(diamine)]配合物

    2009年, Itsuno课题组[82]使用二乙烯基苯(DVB)和二甲基丙烯酸乙二酯(EGDMA)作为交联剂, 与手性配体单体在DMF溶剂中引发自由基聚合, 生成聚合物固载的手性1, 2-二胺配体82, 再络合[Ru ((R)-Binap) Cl2]生成催化剂.在t-BuOK碱作用下催化α-(N-苯甲酰-N-甲胺基)苯丙酮不对称加氢, 以完全定量的转化率和近乎完美的对映选择性生成syn-β-酰胺基醇(Eq. 35), 这是报道的首例高效聚合物固载型催化剂.需要指出的是, 在合成中交联程度和交联结构不易控制, 影响着催化活性.类似地, 也可以合成亲水性聚合物支撑的聚合物固载型催化剂, 如使用聚(羟乙基异丁烯酸甲酯)得到的催化剂表现出优秀的催化性能.研究表明聚合物固载的催化剂可以重复使用若干次, 催化活性没有明显降低.

    图图式17 [RuCl2(Binap)(diamine)]配合物催化酮不对称加氢反应机理

    Figure 图式17. Mechanism of asymmetric hydrogenation of the ketone catalyzed by [RuCl2(Binap)(diamine)]

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    Heck课题组[85]在2015年合成了四种甲基2, 3-二氨基-4, 6-O-苯亚甲基-2, 3-双脱氧-α-D-己糖吡喃糖苷D-gluco、D-manno、D-gulo、D-talo双氮配体, 形成trans-[RuCl2(Tol-Binap)(diamine)]配合物.在标准大气压氢压下, 这些催化剂用于催化苯乙酮加氢, 产物最高对映体过量值为78% ee, 转化率为90%. Tol-Binap配体的手性类型决定了产物的绝对构型, 二氨基糖苷配体则控制着对映选择性的程度, D-gluco和D-manno双氮配体与Tol-Binap配体的匹配性较D-gulo、D-talo佳.

    2013年, Fuentes课题组[83]合成了(R, R)-83和(R, R)-84两种新型双氮配体, 它们和(R)-Binap或(R)-Tol-Binap组成的钌配合物对苯乙酮具有很好地催化性能.研究中考察了t-BuOK和KOH两种碱对反应的影响.尽管初始阶段反应产率明显不同, 但随着时间的延长, 产率值差距减小, 最终得到的产率值几乎一样.两种二胺配体组成的钌催化剂之间存在的主要差异在于活性和对映体过量值, 体积较大的二胺配体的引入导致催化活性降低, 对映选择性减小.

    2008年, Ohkuma课题组[78]合成了[RuCl2((S)-Tol-Binap)((R)-dmapen)]配合物, 并考察了其在0 ℃及t-C4H9OK存在下异丙醇中催化芳基乙烯基酮81加氢的催化性能, 高对映选择性地生成芳基烯丙基醇(Eq. 33).当81的芳基4′位点上有给电子取代基如甲氧基时, 催化反应性和对映选择性变化不大, 同时R2基团的变化对反应性和对映选择性影响也很小.这是首个对羰基选择性加氢的例子, 催化反应机理如Scheme 17所示.该课题组还发现双氮配体中N原子上的取代基对反应对映选择性方向和程度有很大影响, 一方面通过Tol-Binap配体的手性环境识别酮的对映面, 另一方面通过1, 2-二胺配体决定催化剂的反应位点和酮底物的加氢方向[79].

    2004年, Noyori课题组[75]报道了双氮配体75和Binap组成的二氯化钌配合物, 可以有效地催化1-四氢萘酮及其类似物的不对称加氢.在叔丁醇钾参与下及异丙醇溶液中, 此催化剂一方面催化多种1-四氢萘酮衍生物和一些甲基化的2-环己酮加氢(Eq. 31), 另一方面催化2-甲基-1-四氢萘酮加氢动力学拆分, 都能得到高ee的顺式结构醇产物.

    在前面的综述中可以看出, 制备的Binap-Ru (Ⅱ)催化剂中单纯的Binap双膦配位对催化活性和对映选择性方面的调控总是受到溶剂、氢压、温度以及其它方面的影响, 同时反应机理涉及的H2异裂或醇交换等方面尚不能很好地解释.因此有必要探索更佳的催化剂的合成.鉴于Binap配体已建立的双膦螯合配位方式和二价金属钌中心具有的5、6甚至7配位的能力, 引入双齿的手性中性配体协同Binap的作用来控制金属中心进行“手性传导”应该是最佳的选择. 1995年, Noyori课题组[73]以[Ru ((S)-Binap) C12](dmf)n为前驱体, 通过与手性双氮配体(S, S)-69或(S, S)-70反应, 直接合成了双氮双膦钌配合物[RuCl2(Binap)(diamine)].该化合物在室温、101~808 kPa氢压下及KOH存在时, 于异丙醇溶液中催化苯乙酮及其衍生物加氢生成相应的手性醇产物, 结果非常好(Eq. 29).使用(S)-Binap和S构型二胺得到R构型醇产物, 使用R-R构型配体结合则得到S构型醇; 氢压对反应的对映选择性没有影响.

    Ohkuma课题组[84]于2013年继续探索[RuCl2-(Binap)(dmapen)]配合物对不饱和醇进行异构化的催化性能.在25 ℃及KOH存在下, 该催化剂在乙醇中催化(E)-4-甲基-3-苯基-2-戊烯-1-醇异构化生成R-构型醛(90%产率和大于99%的ee值)和少量的饱和醇(大于99% ee) (Eq. 36).对于此催化体系而言, 乙醇是最好的溶剂, 异丙醇、甲醇或叔丁醇的使用导致反应速率降低, 非质子THF和甲醇作溶剂时反应效果不佳.二胺配体中N原子上的取代基体积大小对此反应的反应速率有着重要影响.

    1999年, Frost课题组[74]报道了(S)-p-Tol-Binap和含吡啶基的双氮配体71~74的钌配合物的合成, 该钌化合物催化苯乙酮的硅氢化反应得到几乎定向转化的产物(Eq. 30).进一步研究表明含有环己基取代基的双氮配体配位的钌催化剂的活性明显优于苯基和萘基取代的双氮配体.显然, 混合手性配体对反应的立体化学有极佳的控制性.

    同时, 该课题组[80]还合成了[RuCl2((S)-Tol-Binap)-(pica)] (pica=α-氨甲基吡啶), 在24 ℃、1.01 MPa氢压及t-C4H9OK存在时, 催化芳香基、脂肪基和α, β-不饱和羰基硅烷加氢, 生成的产物醇均具有99%的ee值(Eq. 34).此方法可用于合成手性硅烷化合物.在同年, Sandoval课题组[81]考察了该催化剂对苯乙酮的氢化.在室温下乙醇溶液中, 使用H2或异丙醇作为氢源, 得到97~98% ee的手性醇.

    2005年, 丁奎岭课题组[77]使用非手性单齿膦配体77~80和光学纯(R, R)-dpen配体组成的钌催化剂催化苯乙酮加氢以模拟手性Binap配体, 结果表明此类钌催化剂在模拟反应中表现出高效性和高对映选择性, 并且随着单齿膦配体体积的增大, 在相同的实验条件下, 催化剂的对映选择性增强.

    2005年, 邓金根课题组[76]将dpen配体衍生的树枝状手性二胺配体76和[Ru ((S)-Binap) Cl2]原位反应形成[RuCl2(Binap)(diamine)], 用于催化萘基乙酮不对称加氢(Eq. 32).选择体积比为1:1的异丙醇和甲苯组成混合溶剂时的催化效果最好, 增加或降低该比例均导致转化率和对映选择性降低.相同条件下的对比反应研究表明, 此催化剂的对映选择性较Noyori类型的高, 而且树枝状Binap-Ru (Ⅱ)催化剂可回收重复使用.

    5.2    [RuH2(Binap)(diamine)]配合物

    图图式19 [RuH2(Binap)(diamine)]配合物催化内酯和亚胺不对称加氢

    Figure 图式19. Asymmetric hydrogenation of lactones and imides catalyzed by [RuH2(Binap)(diamine)]

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    2007年, Morris课题组[90]发现[RuHCl ((R)-Binap)-(L-NH2)] [L-NH2=(S)-histidine-Me-ester (87), histamine (88), (S)-histidinol (89), 1-Me-(S)-histidine-Me-ester (90)]和RuHCl ((S)-binap)(L-NH2) (L-NH2=(S)-histidine-Me-ester) (91)在20 ℃、1 MPa氢压及t-BuOK存在下, 催化苯乙酮加氢生成苯乙醇, 产率为60%~81%.化合物90的催化活性和对映选择性大于87~89和91四种配合物.化合物90也可以催化trans-4-苯基-3-丁烯-2-酮加氢, 生成烯丙醇4-苯基-3-丁烯-2-醇, 99%产率和28% ee.

    2008年, Bergens课题组[89]报道可以利用原位生成的trans-[Ru ((R)-Binap)(H)2((R, R)-dpen)]在-80 ℃及202 kPa氢压下, THF溶剂中与1 equiv.的苯乙酮反应, 生成氢化加成产物trans-[Ru ((R)-Binap)(H)((Ph)(Me)-CHO)((R, R)-dpen)] (86) (Eq. 38).有趣的是, 低温核磁谱学检测表明该反应在THF溶液中可逆, 加入异丙醇可以阻止醇产物外消旋化.

    Noyori课题组[86]于2002年使用NaBH4为氢化试剂, 与钌氯化物反应合成了化合物trans-[RuH (η1-BH4)-(Binap)((S, S)-dpen)].该化合物无需碱的参与即能催化苯乙酮不对称加氢(Eq. 37), 氢压增加, 反应速率增加, 加入少量的碱则更好地提高反应速率.后面述及的Bergens工作表明, 碱会与NH基团中的质子氢反应生成胺基盐, 促进N原子与Ru的配位作用, 因而增强Ru的稳定性, 反应活性相应增强.具体反应机理如Scheme 18所示, 配位相对饱和的trans-[RuH2((R)-Binap)-((R, R)-dpen)]化合物中Ru上的H原子和二胺配体成fac面, 因此苯乙酮与RuH和NH形成六环过渡态85, 可能呈λ-船式较稳定的结构[87], 然后钌负氢和胺基质子同时转移到C=O中生成醇产物, 这种作用称为“外界络合协同作用”原理, 它与传统的内界作用机理有着本质区别[88]

    2013年, Lopez课题组[94]通过研究trans-[Ru ((R)-Binap)(H)(η2-H2)(R, R)-dpen)]催化酮不对称加氢的反应, 发现碱在催化过程中起着重要的作用, 当选择OH-为碱时, 羟基阴离子可以从与钌相连的H2中摄取一个质子, 生成过渡态, 并进一步转化成具有催化活性的化合物和碱的共轭酸.

    图图式20 [RuCl ((Xyl-Binap)(daipena)]配合物催化苯乙酮不对称加氢反应机理

    Figure 图式20. Mechanism of asymmetric hydrogenation of aceto-phenone catalyzed by [RuCl (Xyl-Binap)(daipena)]

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    2009年, Bergens课题组[91]再次谱学跟踪反应, 在-80 ℃、202 kPa氢压及2 equiv.的t-BuOK下, trans-[Ru ((R)-Binap)(H)2((R, R)-dpen)]和γ-丁内酯进行化学计量加成反应, 生成半缩醛化物92, 随后在-80 ℃、202 kPa氢压下, 92缓慢地转化成93, 当温度升至-40 ℃, 92完全转化为93.次年, 他们[92]证实在THF溶剂及碱存在下trans-[Ru (Binap)(H2)((S, S)-dpen)]催化内消旋环状亚胺94加氢得到相应的羟基内酰胺, 对映选择性为88%~97% ee (Scheme 19).

    2011年, Ohkuma课题组[93]研究发现, 在t-BuOK或1, 8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的醇溶液中进行苯乙酮不对称加氢时, 配合物[RuCl ((S)-Xyl-Binap)-((S)-daipena)] (X=Cl, OTf)表现出优秀的催化活性和对映选择性.此催化体系的反应速率按乙醇、异丙醇、甲醇的顺序依次递减.该催化反应实际上经过RuH物种的生成, 上面所综述的Binap钌的羧酸化物、卤化物以及其它文献提及的乙酰丙酮化物, 它们在反应中均会产生RuH这样的物种.因为该物种反应活性高, 很难分离, 但它们是真正的催化活性组分.催化机理如Scheme 20所示.催化剂95能够催化比较难以氢化的底物分子如3-奎宁环酮、1-四氢萘酮、2-羟基苯乙酮和丙酮醇等的加氢, 且得到比较好的产率和对映选择性.

    从催化加氢的反应机理可以看出, 真正的催化活性中心涉及到Ru-H键的形成, 因而允许对C=C、C=O以及C=N键的加成.胺类配体特别是含NH基团的螯合型配体, NH基团往往与RuH共同作用, 这种作用尤其体现在对C=O和C=N键底物分子的加氢催化, 基于RuH中H负离子和NH中H质子的电性特征, 它们易与极化的C=O或C=N发生电性作用, 形成如Scheme 18中所示的六元环过渡态, 正是经过这种过渡态加氢反应可以顺利实现.本节着重介绍RuH催化剂物种以及它们的催化性能.

    图图式18 [RuH2(Binap)(diamine)]配合物催化简单酮不对称加氢反应机理

    Figure 图式18. Mechanism of asymmetric hydrogenation of simple ketones catalyzed by [RuH2(Binap)(diamine)]

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    6    [RuHCl (Binap)(aminophosphine)]配合物

    [RuHCl (Binap)(aminophosphine)]配合物可以稳定合成, 催化效果可与上述二氢化物相比.例如, 2004年Morris课题组[95]合成了trans-[RuHCl ((R)-Binap)(L)] (96)和trans-[RuHCl ((S)-Binap)(L)] (L=(1R, 2R)-PPh2CHPh-CHMeNH2) (97)配合物, 在202~2626 kPa氢压及异丙醇溶液中催化苯乙酮加氢, 得到S-构型醇(61% ee)和R-构型醇(72% ee), 产物ee值与反应温度有关, 但不受氢压影响.随后, 他们[96]探索了配合物98~99催化亚胺100~102加氢的催化性能, 结果不甚理想.

    7    [Ru (Binap)(H)(MeCN)n(sol)3-n]BF4(sol=THF, MeOH或acetone)配合物

    1996年, Bergens课题组[97]首次合成了离子型化合物[Ru ((R)-Binap)(H)(MeCN)(THF)2]BF4, 用于(Z)-α-乙酰胺基肉桂酸甲酯的不对称加氢反应(Eq. 39)、(rac)-3-丁烯-2-醇的立体选择性异构化反应(Eq. 40)、乙酰乙酸乙酯的硅氢化反应(Eq. 41)以及二甲基-(2-丙烯-1-氧代)硅烷的异构化和分子内硅氢化反应(Eqs. 42, 43).反应速率、产率和ee值可比于其它Binap-Ru (Ⅱ)[98]以及Binap-Rh (Ⅰ)配合物[99].随后, 该课题组还研究了[Ru ((R)-Binap)(H)(MeCN)n(sol)3-n]BF4 (n=0~3, sol=acetone, MeOH)催化(Z)-α-乙酰胺基肉桂酸甲酯的不对称加氢反应, 产物对映体选择性与溶剂、温度和氢压相关. THF、丙酮、甲醇、乙腈、二氯甲烷五种溶剂对比反应发现, 丙酮溶剂给出的ee值和TOF值最高; 同时ee值随着氢压的增加而减小, 但随着温度从50 ℃降至10 ℃时稍微增大, 不过牺牲了TOF值[100].

    室温下[Ru ((R)-Binap)(H)(MeCN)n(acetone)3-n]BF4 (n=0~3)和1 equiv.的α-乙酰胺基丙烯酸甲酯(MAA (H))在丙酮中反应生成[Ru ((R)-Binap)(MeCN)-(MAA (H))]BF4 [(SCα)-103和(RCα)-103, 比例为72:28].在二氯甲烷中, (SCα)-103和2 equiv.的HBF4•Et2O发生质子解离反应, 生成(S)-MAA (H2), ee值44% [101].此外, 该课题组还比较了[Ru ((R)-Binap)(H)(CH3CN)n(sol)3-n]-BF4, [Ru ((R)-Tol-Binap)(H)(CH3CN)n(sol)3-n]BF4, [Rh ((R)-Binap)(sol)2]BF4三种催化剂在丙酮中催化(Z)-α-乙酰胺基肉桂酸甲酯不对称加氢的催化性能[102].

    到了2006年, 他们选择惕各酸和当归酸作为α, β-不饱和酸标准物以及(Z)-α-乙酰胺基肉桂酸甲酯和衣康酸二甲酯作为α, β-不饱和酸酯标准物, 详细研究了加氢反应机理.同位素标记实验表明, α, β-不饱和酸和α, β-不饱和酯以不同的机理进行加氢, 但这两种情况均是由烯基-钌氢化合物通过插入反应形成五元环中间体, 所不同的是α, β-不饱和酸的加氢是通过二氢化合物的异裂进行, 而α, β-不饱和酯的加氢则是通过二氢化合物的均裂进行.机理路径的选择取决于底物分子的电子特性和官能团性质[105].

    Bergens课题组[103]在1998年继续考察了底物分子惕各酸、α-乙酰胺基肉桂酸、衣康酸、惕各酸甲酯、衣康酸二甲酯、香叶醇、乙酰乙酸乙酯以及草酰乙酸二甲酯的不对称加氢.反应中需要加入计量的三乙胺, 丙酮溶剂的加氢效果比甲醇好, 产物对映选择性变化大(15%~74% ee).催化乙酰乙酸乙酯加氢中产物对映选择性仅15% ee, 加入10 equiv.的LiCl时ee值增至20%, 但是产物构型相反; 草酰乙酸二甲酯加氢得到64% ee的产物; 香叶醇不对称加氢的对映选择性与氢压有关, 随氢压增加而增加; 催化3, 3-二甲基-氧代-二乙酸二烷基酯(烷基为甲基、异丙基和叔丁基)加氢时, 产物ee值为82% (Eq. 44)[104].

    8    [Ru (PhGly)2(Binap)]配合物

    [Ru (PhGly)2(binap)] (104)/C6H5OLi催化体系是α-酮酯、简单酮和杂原子取代酮不对称硅腈化反应以及α, β-不饱和酮氢氰化反应的高效催化剂. 2010年, Ohkuma课题组[106]报道了首例α-酮酯的硅腈化反应, 即在-60 ℃、S/C=1000或-50 ℃、S/C=10000条件t-BuOCH3中催化α-酮酯和Me3SiCN反应生成甲基硅氰醇, 高达99% ee (Eq. 45).在相同条件下, Xyl-Binap替代Binap时, 催化性能保持不变.除了α-酮酯以外, 芳基、杂原子芳基、脂肪基和α, β-不饱和酮酯均可以高对映选择性地转化为相应的氰醇.在-20~0 ℃、S/C=200~1000时, [Ru ((S)-PhGly)2((S)-binap)]/C6H5OLi催化α, β-不饱和酮和HCN生成β-氰基酮(Eq. 46)[107].研究发现, 随着溶剂极性的减小, 反应产率和对映选择性均明显降低.芳环取代基4′位上含吸电子取代基如Cl、CF3或CH3OCO的酮底物的氢氰化反应速率和对映选择性均大于不含取代基的酮.此催化剂亦可用于催化芳基、杂原子芳基、烷基取代烯酮转化成相应的1, 4-加成产物, 且对映选择性均大于98% ee.紧接着他们[108]探索了简单酮(Eq. 47)、α, α-和β, β-二烷氧基酮(Eqs. 48, 49)、α-烷氧基和α-胺基酮(Eq. 50)与三甲基硅氰的催化反应, 均表现出高的对映选择性, 大于90% ee.

    9    [RuH (OCR2-2-py)(Binap)] (R=Me或Ph)配合物

    2008年, Morris课题组[109]以[RuHI (PPh3)((R)-Bin-ap)]为前驱体合成了[RuH (OCMe2-2-py)((R)-Binap)]和[RuH (OCPh2-2-py)((R)-Binap)]配合物, 并测试了它们催化苯乙酮的加氢性能.研究表明, 在含有5% PPh3的异丙醇溶液中进行反应时, 前者反应3 d转化率只有14%, ee值为13%, 而后者完全没有活性.在含有12% PPh3的苯溶液中进行时, 后者反应23 h后转化率为22%, ee值为49%.此外, 这两种配合物在丙二酸二甲酯和2-环己基-1-酮的Michael加成反应中也表现惰性.

    10    双核或多核钌配合物

    1996年, Takaya课题组[110]报道在三乙胺存在下, [Ru (COD) Cl2]n和(R)-p-MeO-Binap在甲苯中回流8 h生成阴离子双核化合物[NH2Et2][{RuCl ((R)-p-MeO-Binap)}2(µ-Cl)3], 其催化官能团化烯烃和酮加氢的活性和对映选择性与Binap-Ru (Ⅱ)的相当.

    同年, Matteoli课题组[111]合成了钌团簇化合物[Ru4(μ-H)4(CO)10{(S)-(-)-Binap}]和[Ru4(μ-H)4(CO)10-{(S)-(-)-Mobiph}] [Mobiph为2, 2′-双(二苯基膦基)-6, 6′-二甲氧基-1, 1′-联苯], 可以催化含C=C和C=O双键的底物分子不对称加氢.在此催化体系中, 前者催化加氢得到的产物光学纯度稍高，但后者的活性较高.此外, 温度对催化活性亦有影响, 从120 ℃降至80 ℃时, 反应速率变慢, 但光学纯度增高, 在80 ℃以下时基本没有活性.

    2006年, Hulshof课题组[112]使用四氟琥珀酸和rac-Binap配体合成了双核钌化合物105, 该化合物是外消旋化催化剂, 结合Novozym435辅酶、K2CO3活化剂以及丁酸异丙酯酰化剂, 可以实现甲苯溶液中(S)-苯乙醇的动态动力学拆分, 产率和ee值均佳(Eq. 51).这种酶催化的酯基转移反应在前期(S)-苯乙醇的ee值快速增加, 而在较高转化率时由于产物量的增加导致ee值略有降低, 因此在2 equiv.的酶存在下, 酯基转移反应速率较快, 得到的(S)-苯乙醇的ee高.此动态动力学拆分反应可以拓展至脂肪族和芳香族仲醇、苯环上含吸电子取代基的芳香族醇、苯环上含推电子取代基的芳香族醇和芳杂环仲醇.

    11    其它Binap-Ru (Ⅱ)催化剂体系及应用

    2003年, Sudalai课题组[119]报道使用Binap-Ru (Ⅱ)催化剂催化合成(R)-(-)-巴氯芬, 一种氨基丁酸拮抗剂, 总产率26%, 90% ee (Scheme 23). Binap-Ru (Ⅱ)催化C=C和C=O键的不对称加氢是在分子中引入立体中心的关键步骤.

    2007年, Bannwarth课题组[125]合成了三(全氟烷基)硅基取代的(S)-Binap配体117, 并与[Ru (benzene) Cl2]2原位组成催化体系, 催化分子中烯键的不对称加氢(Eq. 58).催化体系可以重复使用, α, α, α-三氟甲苯(BTF)的加入可以提高催化体系的对映选择性.这是首例经过多次循环使用后仍然保持活性的全氟代Binap-Ru (Ⅱ)催化体系.

    2001年, Stuart课题组[116]合成了氟代烷基化Binap配体, 并与[Ru (benzene) Cl2]2混合于DMF中原位反应形成催化体系, 其在室温、2.0 MPa氢压下甲醇溶剂中催化衣康酸二甲酯加氢, 转化率达到83%, ee值95.7%.相同条件下, [Ru (Binap) Cl2]的转化率为88%, ee值为95.4%.一方面, 原位形成的催化体系达到配合物催化剂的活性, 另一方面, Binap中氟代烷基取代基对催化活性和选择性影响甚微.

    2012年, Crudden课题组[123]合成了硅酯基-Binap单体, 在表面活性剂模板存在下, 其和亚苯基-桥联的硅氧烷前驱体共缩合生成介孔有机硅(PMOs)固载化的Binap.与钌化合物组成催化体系用于β-酮酯的不对称催化加氢(Eq. 56), 研究表明, 此催化体系的反应性强, 以优异的产率和对映选择性得到产物, 催化剂容易回收.此催化体系亦可用于4′-甲氧基苯乙酮的转移氢化反应.

    图图式23 Binap-Ru (Ⅱ)催化的不对称加氢反应对映选择性合成(R)-(-)-巴氯芬

    Figure 图式23. Enantioselective synthesis of (R)-(-)-baclofen via Binap-Ru (Ⅱ) catalyzed asymmetric hydrogenation

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    同年, Vinogradov课题组[121]使用RuCl3/Binap/HCl体系催化γ-酮酯加氢合成手性γ-内酯, 产率为57%~88%, ee值为91%~99%, 且水合RuCl3和无水RuCl3前驱体表现出相似的催化活性和对映选择性, 甲醇或乙醇作溶剂时催化效果最好, 但HCl的加入对反应转化率有明显影响, 降低氢压和升高温度(60~100 ℃)都会降低产物的ee值(Scheme 24).

    2013年[131], 他们用[Ru (cymene) Cl2]2和手性树枝状分子mono-Gn-Binap和di-Gn-Binap合成了钌催化剂, 催化2-芳基丙烯酸不对称加氢(Eq. 62).研究发现, 双边取代的树枝状分子催化剂具有十分优异的催化性能, 对映选择性为92% ee, 比小分子催化剂好, 说明树枝分子的引入提升了催化活性, 而单取代的树枝状分子催化剂的对映选择性与小分子催化剂相当.

    2010年, 杨根生课题组[124]采用原位合成的(S)-Binap-Ru (Ⅱ)催化剂, 催化3-氯苯丙酮加氢合成S构型的3-氯-苯丙醇, 产率为75%, ee值为99% (Eq. 57). 3-氯-苯丙醇是托莫西汀合成中重要的光学活性中间体.

    图图式26 BET表面积可调的具有共轭微孔聚合物手性Binap-CMPs/[Ru (benzene) Cl2]催化体系催化β-酮酯不对称加氢

    Figure 图式26. Asymmetric hydrogenation reactions of β-ketoester catalyzed by chiral conjugated microporous polymers (CMPs) based Binap with tunable BET surface areas/[Ru (benzene) Cl2] system

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    随后, 他们[133]报道合成了一系列具有“夹心”多层结构的手性树枝状[RuCl2(Binap)(dpen)]类型催化剂, 并研究了其在简单芳香酮不对称加氢中的催化性能, 研究表明此类催化剂与小分子[RuCl2(Binap)(dpen)]催化剂的催化效果相当, 这说明催化剂表面Fréchet树枝的生成对催化剂的对映选择性没有明显影响.此外, 此类催化剂可重复使用九次而没有对映选择性的降低(Eq. 63).

    图图式21 Binap/[Ru (COD) Cl2]催化体系在(-)-吲哚里西啶223AB合成中的应用

    Figure 图式21. Application of Binap/[Ru (COD) Cl2] system in the synthesis of indolizidine

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    1992年, Taber课题组[113]合成了(-)-吲哚里西啶223AB, 其中有一步需要在80 ℃、345 kPa氢压及三乙胺存在下, 使用Binap/[Ru (COD) Cl2]组成的催化体系催化β酮酯106和107不对称加氢, 分别得到86%和90%产率, ee值均为98%.在此反应中, 降低氢压或升高温度均可以使产物对映体过量值降低(Scheme 21).

    2001年, Kockritz课题组[122]使用磷酸基化的Binap配体和[Ru (p-cymene) Cl2]2组成催化体系催化衣康酸二甲酯加氢.与Binap配体(91.5% ee)相比, 包含二磷酸化配体114的体系表现出较高的对映选择性(93.2% ee), 二磷酸酯配体115体系表现出较低的对映选择性(88.7% ee).配体116的催化体系在水/乙醇/正己烷(V:V:V=5:1:5)的两相体系中催化加氢得到的对映选择性更低, 只有79.4% ee.

    1997年, 吕士杰课题组[114]合成了[Ru ((S)-Binap)-Cl2(cht)]2 (cht为环庚三烯)配合物.在THF溶液中, 40~60 ℃及0.3~0.5 MPa氢压下, 该配合物催化不饱和手性缩酮选择性加氢, 高立体选择性地制得(R)-3-甲基环十五烷酮[(R)-(-)-麝香酮], 收率≥95%, 光学纯≥97% (Scheme 22), (R)-麝香酮是天然麝香的主要成分.

    1999年, Genet课题组[115]将[Ru (COD) Cl2]n和(R)-Binap配体混合用于催化潜手性酮分子加氢, 即在室温、400 kPa氢压下, 乙酰乙酸甲酯被加氢生成(R)-3-羟基丁酸甲酯, 产物对映选择性为99% ee (Eq. 52).同时, 此体系还可以催化3-氧代戊酸甲酯、5-甲基-3-氧代己酸乙酯、3-氧代-3-(2-噻吩基)丙酸甲酯、苯甲酰甲酸甲酯、二乙基(2-氧代丙基)磷酸酯等分子的加氢.该体系的催化效果与[Ru ((R)-Binap) Cl2]的相当, 很好地说明反应过程中配合物的形成以及作用.对丙酰乙酸乙酯的不对称加氢(Eq. 53), 室温、400 kPa氢压下及S/C=1000时, 体系没有活性, 但当温度升至50 ℃, 给出100%转化率和大于99% ee值; 当催化剂/底物的物质的量比降为1 : 2000时, 体系的转化率只有30%, 但是[Ru ((R)-Binap) Cl2]的产率为100%.这说明原位形成的催化体系受底物浓度的影响, 可能底物分子与形成的催化剂发生了计量的副反应导致活性部分丧失.

    2006年, 他们[130]继续研究发现, 在60 ℃下, 在体积比为3:1的乙醇/1, 4-二氧己环混合溶剂中, 使用5, 5′-diamino-Binap (124)和[Ru (benzene) Cl2]2反应合成的钌催化剂催化乙酰乙酸叔丁酯不对称加氢, 得到100%产率和97% ee (Scheme 25).此催化剂通过冷却、沉淀回收, 并且至少可以重复使用四次, 而对映选择性没有降低.此催化剂亦可用于催化β-芳基酮酯不对称加氢, 且5, 5′-diamino-Binap的钌化合物作催化剂时, 得到的对映体过量值高于Binap-Ru (Ⅱ)催化剂, 例如5, 5′-diamino-Binap的钌化合物催化125加氢得到126, 得到92.9% ee, 而通过Binap-Ru (Ⅱ)催化得到的ee值只有87.3%, 此催化剂的对映选择性增强可能是由于Binap配体上5, 5′-取代基的位阻效应.

    2004年, Lemaire课题组[117]研究了[Ru (benzene)-Cl2]2和(R)-或(S)-4, 4′-和5, 5′-全氟烷基取代的Binap (108~109)组成的催化体系对乙醇溶剂中乙酰乙酸乙酯加氢(Eq. 54)和超临界二氧化碳中甲基-2-酰胺基丙烯酸酯加氢(Eq. 55)性能, 均得到非常高的转化率和选择性.需要提及的是, 后者无其它溶剂时无活性(上述反应在1, 1, 1, 3, 3, 3-六氟异丙醇中进行).此外, 三氟甲苯、六氟丙醇和三氟甲苯也均能作为溶剂, 只是溶剂的酸性不能太强, 否则会影响催化活性.

    2004年, 肖建梁课题组[120]报道氟代烷基化Binap配体112~113和[Ru (benzene) Cl2]2组成的催化体系在室温、5.0 MPa氢压、底物/催化剂比为2000条件下, 超临界CO2或甲醇溶液催化二甲基衣康酸酯加氢, 发现在甲醇中进行的加氢反应, 氟代烷基化取代基对反应速率影响较大, 对ee的影响可以忽略不计, 而在超临界CO2中进行加氢反应, 催化体系表现出低的反应性和对映选择性, 可能是因为超临界CO2的极性小.

    2015年, 李灿课题组[135]合成了一系列BET (Brunauer-Emmett-Teller)表面积可调的具有共轭微孔聚合物手性配体(R)-Binap-CMPs, 此配体和钌配位后形成的催化剂在β-酮酯的不对称加氢中表现出高的催化活性和对映选择性(91% ee), 可能是由于BET表面和微孔体积对催化活性和对映选择性有重要作用(Scheme 26).

    2002年, Pregosin课题组[118]报道催化剂110~111用作苯乙酮转移氢化催化剂时, 催化活性受反应条件的影响很大, 而与芳环上取代基的性质无关.

    图图式22 [Ru ((S)-Binap) Cl2(cht)]2催化不饱和手性缩酮选择性加氢

    Figure 图式22. Selective hydrogenation reactions of unsaturated chiral ketal catalyzed by [Ru ((S)-Binap) Cl2(cht)]2

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    2014年, 他们[132]还以(S)-Binap为原料合成了手性Ru/Ir双金属树枝状聚合物催化剂P-5-m, 并用于催化喹哪啶不对称加氢.此催化剂表现出优异的催化活性和适中的对映选择性, 反应速率随着树枝状聚合物分子代数级的增加而增加.

    图图式24 RuCl3/Binap/HCl催化体系催化γ-酮酯不对称加氢

    Figure 图式24. Asymmetric hydrogenation reactions of γ-ketoester catalyzed by RuCl3/Binap/HCl system

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    2002年, 范青华课题组[128]报道在三苯基膦、吡啶和氯化钙存在下, 由5, 5′-diamino-Binap (121~122)和周边烷基官能团化的聚醚物质、羰基化合物在N-甲基-2-吡咯烷酮溶剂中于100 ℃下反应生成外围具有烷基链官能团的树枝状的Binap配体, 并将其钌配合物在有机两相溶剂中催化2-芳基丙烯酸不对称加氢(Eq. 61), 此树枝状催化剂表现出高的催化活性和对映选择性.树枝状Binap-Ru (Ⅱ)催化剂与Noyori型Binap-Ru (Ⅱ)催化剂催化效果相当, 配合物中末端烷基基团的数目对反应性能有微弱的影响, 且可以通过液体-液体两相分离回收催化剂, 达到循环使用的目的.

    2014年, Ackermann课题组[134]将[Ru (PPh3)3Cl2]/ AgOTf/Binap催化体系用于催化吡咯烷的惰性C (sp3)-H的烷基化反应, 得到94%产率(Eq. 64).吡啶基的3-、4-或5-位上具有取代基的底物分子转化产率较高, 但是N原子邻位点上的甲基取代基底物分子的转化率不高.此外, 当R为硅烷或者烯醇化酮时, 可以进行C-H键的活化, 但是R为卤素时, 几乎检测不到卤代烷烃中C-H键的活化.此反应的反应条件相对温和, 不局限于吡啶衍生物, 也可以是异喹啉C-H键的活化.

    图图式25 5, 5′-Diamino-Binap//[Ru (benzene) Cl2]催化体系催化β-酮酯不对称加氢

    Figure 图式25. Asymmetric hydrogenation reactions of β-ketoester catalyzed by 5, 5′-diamino-Binap-Ru (Ⅱ)/[Ru (benzene) Cl2] system

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    2004年, 该课题组[129]合成了一种树枝状聚合手性Binap配体R-123, 并将其用于钌催化的简单芳香酮和2-芳基丙烯酸的不对称加氢.在简单芳香酮的不对称加氢中, 使用[RuCl2(R-123)(1R, 2R-dpen)]作为催化剂, 以异丙醇/THF混合液为溶剂, 发现此树枝状聚合催化剂是简单酮不对称加氢的活性催化剂, 且得到高的对映选择性(92% ee), 催化活性比Binap-Ru (Ⅱ)催化剂稍微低一些, 当树枝状催化剂的代数从2增加到3时, 对映选择性增大.而在2-芳香基丙烯酸的不对称加氢中, (R)-123和[Ru (benzene) Cl2]2在热DMF溶剂中原位反应合成的树枝状聚合催化剂的对映选择性和Binap-Ru (Ⅱ)催化剂不相上下, 且树枝尺寸的大小对聚合物催化剂的对映选择性稍微有些影响.

    2012年, Keshavarz课题组[126]通过微波方式, 以RuCl3•nH2O/(S)-Binap作为催化体系催化酮和芳基醛的羟醛缩合反应, 以较好的产率(72~80%)得到β-羟基酮(Eq. 59), 但反应时间很长. β-羟基酮是生物活性物质和天然产物的合成中间体.此外环戊酮也可以使用此方法合成.

    近年来, 范青华课题组[127]在固载化的Binap-Ru (Ⅱ)催化剂合成方面做了很多工作.例如2000年, 他们通过实验的方法, 即在50 ℃下, 由树枝状Binap配体和[Ru (cymene) Cl2]2在体积比为1:1的甲醇-甲苯混合溶剂中搅拌约40 min合成了树枝状Binap配体的钌化合物, 并将其用于2-[p-(2-甲基丙基)苯基]丙烯酸的不对称加氢反应, 得到90.9%~92.6% ee的产物(Eq. 60), 表明此催化剂的对映选择性较Binap-Ru (Ⅱ)高, 催化反应反应速率比一般树枝状Binap-Ru (Ⅱ)催化剂快, 这可能与影响两萘环二面角的树枝状基团的空间体积有关.因树枝状Binap-Ru化合物分子体积较大, 且在不同溶剂中溶解度不同, 为催化剂的分离和循环使用提供了一条方便可靠的方法, 例如, R-120-Ru (Ⅱ)催化剂重复使用三次后, 催化活性和对映选择性仍然保持不变.

    12    结论与展望

    丁奎岭课题组于2013年发表了一篇题综述[136], 高度概括了手性不对称催化中Binap配体“立体诱导”的重要作用, 同时也揭示了催化过程中Ru-H和N-H协同催化底物分子的反应本质.本工作以Binap-Ru (Ⅱ)为体系, 更具体地剖析了发展过程和细节.范青华课题组近年来在Binap-Ru (Ⅱ)体系的均相化反应多相化操作方面做了很多的工作, 即“修饰”Binap配体“高分子化”, 以期回收贵金属催化剂, 为该催化体系的“经济式”应用提供了一个方向.

    目前, Binap配体已经成为典型的手性配体之一, 广泛用于手性化合物的不对称催化合成.一些新的合成反应不断被发现, 如不对称偶联反应、C-H活化反应、受阻Lewis酸碱对活化反应等, Binap配体也将会在这些反应中得到应用.

    Binap手性配体是1980年由Noyori和他的同事们经过六年的努力合成.该配体中双萘环的消旋障碍高, 限制了连接两萘环的1, 1'位的化学键的自由旋转(两萘环平面形成的二面角约为90°), 因而具有极强的空间位阻作用, 其比旋光度达到±234°. Binap配体能够与金属形成稳定的螯合状配合物, 在催化过程中通过金属中心“传递”这种立体空间效应, 诱导不对称催化反应.

    从上面的综述中看出, Binap配体可以与Ru (Ⅱ)形成多种化合物, 这些化合物的合成及其催化性能考察也见证了化学家们在该领域的探索过程, 并能很好地理解和运用该配体的特点, 实现预期的不对称催化合成.

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  • 图式1  [Ru (Binap)(OCOCH3)2]催化α, β-或β, γ-不饱和烯酸的加氢反应

    Scheme 1  Asymmetric hydrogenation of unsaturated α, β-or β, γ-unsaturated carboxylic acids catalyzed by [Ru (Binap)(OCO-CH3)2]

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    图式2  [Ru (Binap)(OCOCH3)2]配合物催化烯丙醇及其复杂衍生物分子的加氢反应

    Scheme 2  Asymmetric hydrogenations of complex allyl alcohol derivatives catalyzed by [Ru (Binap)(OCOCH3)2]

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    图式3  [Ru (Binap)(OCOR)2]催化α, β-不饱和烯酸加氢反应机理

    Scheme 3  Proposed mechanism of catalysis of the asymmetric hydrogenation of α, β-unsaturated carboxylic acids by [Ru (Binap)(OCOR)2]

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    图式4  [Ru (H8-Binap)(OCOCH3)2]催化α, β-不饱和烯酸加氢反应机理

    Scheme 4  Proposed mechanism of asymmetric hydrogenation of α, β-unsaturated carboxylic acids catalyzed by [Ru (H8-Binap)-(OCOCH3)2]

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    图式5  [Ru (Binap)(OCOCH3)2]催化α-酰胺基丙烯酸酯不对称加氢及反应机理

    Scheme 5  Suggested reaction mechanism of asymmetric hy-drogenation of α-(acylamino) acrylic ester catalyzed by [Ru-(Binap)(OCOCH3)2]

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    图式6  [Ru (Binap)(OCOCH3)2]配合物催化其他烯烃不对称加氢

    Scheme 6  Asymmetric hydrogenation of other olefins catalyzed by [Ru (Binap)(OCOCH3)2]

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    图式7  [Ru (Binap)(OCOCH3)2]配合物催化酮酯分子的不对称加氢

    Scheme 7  Selective asymmetric hydrogenation of ketone esters catalyzed by [Ru (Binap)(OCOCH3)2]

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    图式8  血清素去甲肾上腺素再吸收抑制剂吡咯烷基醚33的合成

    Scheme 8  Synthesis of the serotonin norepinephrine reuptake inhibitor pyrrolidinyl ether 33

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    图式9  [RuX (Binap)(arene)]Y配合物催化衣康酸和不饱和内酯不对称加氢

    Scheme 9  Asymmetric hydrogenation of itaconic acid and un-saturated lactone catalyzed by [RuX (Binap)(arene)]Y

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    图式10  光学纯BDPBzP配体的合成

    Scheme 10  Synthesis of optical pure BDPBzP ligand

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    图式11  [Ru2Cl4(Binap)2]·NEt3配合物催化1, 3-丁二烯-2, 3-二羧酸不对称加氢

    Scheme 11  Asymmetric hydrogenation of buta-1, 3-diene-2, 3-dicarboxylic acid catalyzed by [Ru2Cl4(Binap)2]•NEt3

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    图式12  [Ru2Cl4(Binap)2]•NEt3配合物催化β-酮酯51和52不对称加氢

    Scheme 12  Asymmetric hydrogenation of β-ketoester 51and 52

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    图式13  [Ru2Cl4(Binap)2]•NEt3配合物催化β-酮酯不对称加氢反应机理

    Scheme 13  Mechanism of asymmetric hydrogenation of β-ketoester catalyzed by [Ru2Cl4(Binap)2]•NEt3

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    图式14  [Ru (Binap) X2]配合物催化β-酮酯不对称加氢

    Scheme 14  Asymmetric hydrogenation of β-ketoester catalyzed by [Ru (Binap) X2]

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    图式15  [Ru (Binap) X2]配合物催化β-酮酯不对称加氢反应机理

    Scheme 15  Mechanism of asymmetric hydrogenation of β-ketoesters catalyzed by [Ru (Binap) X2]

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    图式16  Ru (Binap) X2配合物催化含有其他官能团酮不对称加氢

    Scheme 16  Asymmetric hydrogenation of ketones containing other functional groups catalyzed by Ru (Binap) X2

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    图式17  [RuCl2(Binap)(diamine)]配合物催化酮不对称加氢反应机理

    Scheme 17  Mechanism of asymmetric hydrogenation of the ketone catalyzed by [RuCl2(Binap)(diamine)]

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    图式18  [RuH2(Binap)(diamine)]配合物催化简单酮不对称加氢反应机理

    Scheme 18  Mechanism of asymmetric hydrogenation of simple ketones catalyzed by [RuH2(Binap)(diamine)]

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    图式19  [RuH2(Binap)(diamine)]配合物催化内酯和亚胺不对称加氢

    Scheme 19  Asymmetric hydrogenation of lactones and imides catalyzed by [RuH2(Binap)(diamine)]

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    图式20  [RuCl ((Xyl-Binap)(daipena)]配合物催化苯乙酮不对称加氢反应机理

    Scheme 20  Mechanism of asymmetric hydrogenation of aceto-phenone catalyzed by [RuCl (Xyl-Binap)(daipena)]

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    图式21  Binap/[Ru (COD) Cl2]催化体系在(-)-吲哚里西啶223AB合成中的应用

    Scheme 21  Application of Binap/[Ru (COD) Cl2] system in the synthesis of indolizidine

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    图式22  [Ru ((S)-Binap) Cl2(cht)]2催化不饱和手性缩酮选择性加氢

    Scheme 22  Selective hydrogenation reactions of unsaturated chiral ketal catalyzed by [Ru ((S)-Binap) Cl2(cht)]2

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    图式23  Binap-Ru (Ⅱ)催化的不对称加氢反应对映选择性合成(R)-(-)-巴氯芬

    Scheme 23  Enantioselective synthesis of (R)-(-)-baclofen via Binap-Ru (Ⅱ) catalyzed asymmetric hydrogenation

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    图式24  RuCl3/Binap/HCl催化体系催化γ-酮酯不对称加氢

    Scheme 24  Asymmetric hydrogenation reactions of γ-ketoester catalyzed by RuCl3/Binap/HCl system

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    图式25  5, 5′-Diamino-Binap//[Ru (benzene) Cl2]催化体系催化β-酮酯不对称加氢

    Scheme 25  Asymmetric hydrogenation reactions of β-ketoester catalyzed by 5, 5′-diamino-Binap-Ru (Ⅱ)/[Ru (benzene) Cl2] system

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    图式26  BET表面积可调的具有共轭微孔聚合物手性Binap-CMPs/[Ru (benzene) Cl2]催化体系催化β-酮酯不对称加氢

    Scheme 26  Asymmetric hydrogenation reactions of β-ketoester catalyzed by chiral conjugated microporous polymers (CMPs) based Binap with tunable BET surface areas/[Ru (benzene) Cl2] system

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  • 收稿日期:  2016-06-14
  • 修回日期:  2016-08-12
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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