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• 由于腈类化合物与乙二胺生成对应的2-咪唑啉类化合物的反应中伴随有副产物氨气的生成, 因此多数合成方法都要求反应在回流条件下进行以保持压力平稳, 反应温度不会超过乙二胺的沸点, 因此反应慢、效率低.开发2-咪唑啉类化合物的简单、高效的合成方法, 不仅需要催化剂的不断进步, 选择合适的技术手段也很重要.在本文中, 我们对2-取代-4, 5-二氢-1H-咪唑的合成进行了连续化条件下的研究.自主构建了连续流微反应装置, 以氰化亚铜、对甲苯磺酸为催化剂, 由腈类化合物和乙二胺反应合成了2-咪唑啉类化合物.结果表明, 应用连续流微反应器, 可以简单、快速地由腈类化合物生成2-咪唑啉类化合物, 反应具有高效、高产率、高选择性的优势.

  咪唑啉是一类重要的杂环化合物, 在诸多领域中都有应用, 包括药物、金属有机催化剂配体以及缓蚀剂等^[22].咪唑啉类化合物还是一类有机合成的关键中间体.因此, 近年来2-取代-4, 5-二氢-1H-咪唑啉(即2-咪唑啉)类化合物的合成及应用得到了非常广泛的关注^{[23, 24]}.目前已有多条路线合成2-咪唑啉, 如多组分法^[25~27]、醛-乙二胺法^[28~30]等, 最近Huang等还报道了稀土金属配合物催化的β-氨基烯和腈环合的方法^[31]. 2-咪唑啉类化合物最早是由腈与乙二胺的盐类化合物直接环合制备^[32], 但存在耗时长、转化率低等显著缺点.向反应体系中引入H₂S后, 可大幅提高原料的转化率^[33].原因在于腈类化合物与H₂S生成的硫代酰胺可以快速的与乙二胺反应生成相应的酰胺, 脱去H₂S后环合生成对应的咪唑啉类化合物.此后, 单质硫^[34]、硫化铵^[35]、二硫化碳^[36]、硫氢化钠^[37]以及五硫化二磷^[38]等含硫物质都被证明可以催化2-咪唑啉类化合物的合成.另一类催化剂, 包括ZrOCl₂•8H₂O^[39]、硅磺酸^[40]、磷钨酸^[41]、纤维素硫酸^[42]、硅钨酸^[43]及对甲苯磺酸^[44]等质子酸也被用于促进腈和乙二胺的反应, 其作用机理则是使腈类化合物质子化, 乙二胺进攻生成的碳正离子中间体, 随后环合生成对应的2-咪唑啉类化合物.与此同时, 微波、超声波等技术也被应用于反应中^{[38, 40, 45, 46]}, 有效地缩短了反应时间, 提高了转化率.还有一些方法利用过渡金属配合物催化腈和乙二胺的反应, 钌配合物^[47]、铜配合物^{[48, 49]}等催化剂均有报道.

  连续流微反应器是一种新型的具有高效传热传质作用的反应器, 在化学、生物等基础科学研究中成为有效的研究工具, 近10年来在有机合成领域发展非常迅速^[1], 甚至被誉为“21世纪化学家的圆底烧瓶”^[2].因此, 使用微反应器对各种有机反应进行优化成为一个新兴的有机合成研究领域^{[3, 4, 5]}.在合成化学家们的努力下, 目前微通道反应器已应用于一些有机合成反应, 常见的包括选择性硝化^{[6, 7]}、催化加氢^{[8, 9]}、格氏反应^[10]、氢芳基化^[11]、卤化^[12]和氧化^{[13, 14]}等反应.连续流微反应技术也已经应用至杂环合成, 如在铜(I)催化炔烃与叠氮化物的环加成反应中, 使用了结合微萃取单元的连续流微反应器中可同步清除残留铜, 显示出很高的工作效率^[15].在连续流微反应器中可以方便地提高反应温度, Borukhova等利用此特性, 在连续流微反应器中实现了高温、无催化剂的炔烃与叠氮化合物的[3+2]环加成反应, 合成了抗癫痫药物卢非酰胺^[16], 而利用铜管作为反应微通道, 可以在更温和的条件下合成此药物, 并获得更好的选择性^[17], 并且铜微通道作为“催化剂”使用完全避免了催化剂的回收问题^[18~20]. Damm等^[21]深入研究了苯并咪唑的合成等三个反应, 对微波方法和连续流方法进行了对比, 认为连续化方法的可放大性优于间歇微波法.这些工作显示出, 连续流微反应器在合成杂环中的应用值得继续探索.

  1    结果与讨论

  1.1    连续流微反应装置的构建

  利用HPLC标准化元件, 我们自主构建了一个连续流微反应器. 图 1所示即是其结构示意图.反应液的流动采用压力驱动方式, 以HPLC高压恒流泵(岛津LC-9A)为动力单元, 内置活塞的制备HPLC色谱空柱作为储液单元, 不锈钢HPLC管路作为反应器通道, 结合过滤器、阻尼器等部件的使用, 形成了一套可以使反应物料连续平稳通过反应通道的装置.反应温度为230 ℃, 控温模块采用缠绕铝块加热器.由于反应器整体结构全部采用标准的HPLC组件接驳, 任何一个接驳点的压力承受可达50 MPa, 而经实际应用检测, 反应中压力不超过3 MPa, 远低于设备可承受的压力极限, 因此安全性可以得到有效保障.应用此反应器, 我们进行了2-咪唑啉类化合物合成的研究.

  

  图1 连续流微反应器装置示意图

  1. Schematic diagram of continuous-flow microreactor device

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  1.2    催化剂体系的溶解性及催化活性

  其他的几种催化剂, 包括氯化亚铜、氯化铜等, 虽然也都有一定的催化活性, 但是在乙二胺中的溶解性都较差, 即使加对甲苯磺酸作为助溶剂也只能实现部分溶解.因此, 我们选择了CuCN与TsOH的物质的量比为1:1的催化剂体系, 增加或减少对甲苯磺酸的量虽然也能保证CuCN的完全溶解, 但是产率都有不同程度的下降.

  表1 2-苯基-4, 5-二氢-1H-咪唑啉合成催化剂探索^a Table1. Exploration of the catalyst for the synthesis of 2-phenyl-4, 5-dihydro-1H-imidazoline

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  编号	催化剂b	溶解性	产率%
  1	BiCl 3+TsOH (1:3)	部分溶解	81
  2	CuCl+TsOH (1:1)	部分溶解	14
  3	CuCN+TsOH (1:2)	完全溶解	79
  4	CuCN+TsOH (1:1)	完全溶解	83
  5	CuCN+TsOH (2:1)	完全溶解	82
  6	CuCl 2+TsOH (1:2)	部分溶解	16
  7	InCl 3+TsOH (1:3)	部分溶解	81
  8	AgNO 3+TsOH (1:1)	部分溶解	17
  9	Pb (NO 3) 2+TsOH (1:2)	不溶	11
  10	FeCl 3+TsOH (1:3)	部分溶解	82
  11	CdCl 2+TsOH (1:2)	不溶	14
  12	CuCN	微溶	75
  13	TsOH	完全溶解	47
  a乙二胺1.92 g, 苯甲腈0.41 g, 封管中反应, 在130 ℃下反应24 h. b物质的量比.

  表1 2-苯基-4, 5-二氢-1H-咪唑啉合成催化剂探索^a
  Table1. Exploration of the catalyst for the synthesis of 2-phenyl-4, 5-dihydro-1H-imidazoline

  均相反应体系无疑是最有利于连续流条件下进行的, 因此选用的催化剂需要在反应体系中具有较好的溶解性.因此, 以苯甲腈与溶剂量的乙二胺的反应为模型反应, 比较了各种催化剂的溶解性及其催化反应产率.在以前的工作中, 我们曾经利用铟、铋等弱Lewis酸作为催化剂, 分别催化了四氮唑和三唑的合成^[50].因此, 在本工作中我们首先检验了这些催化剂是否可以有效催化咪唑啉的合成, 但这些氯化物和硝酸盐在乙二胺里的溶解性很差, 不能形成均相体系.因此, 加入对甲苯磺酸作为助溶剂.发现, 虽然氯化铋、氯化铟等物质具有一定的催化活性, 但其溶解性仍旧达不到在连续流微反应器中应用的要求.在检测的各种催化剂中, 氰化亚铜显示出了最好的溶解性以及最高的催化活性, 生成2-咪唑啉的反应产率达到83%.而作为对比, 只加对甲苯磺酸作为催化剂的反应产率只有47%, 虽然不加对甲苯磺酸的氰化亚铜也能达到75%的产率, 但是溶解性不足够好, 用于微反应器的话会发生管路堵塞(表 1).

  1.3    连续流条件下最佳反应条件的探索

  在确定了合适的催化剂之后, 我们将反应转移至连续流微反应器装置中进行.所选用的连续流微反应器反应通道内径为1.02 mm, 有效长度为1.2 m, 其对应的有效管容量为1.0 mL.流速分别设定为0.1、0.2、0.5 mL/ min时, 对应的保留时间分别为10, 5和2 min.以苯甲腈、乙二胺与催化剂的物质的量比为1:4:0.05的反应物比例, 在130~230 ℃内探索最佳反应温度及最佳流速.在优化反应条件的工作中, 连续流微反应器表现出了极佳的效率, 可以通过快速地改变反应温度和反应时间获得大量实验数据, 这在传统反应瓶中往往需要大量的工作.根据这些数据, 我们绘制了温度-时间-产率的三维图(图 2).

  可以看出, 保留时间固定时, 温度升高产率随之增加.流速为0.5 mL/min时, 保留时间为2 min, 温度增加, 产率增加的幅度并不大.流速为0.1 mL/min时, 保留时间为10 min, 温度范围在140~160 ℃之间, 产率快速增加, 当温度继续升高时, 产率无明显增加.当保留时间为5 min时, 温度在160~190 ℃之间时, 产率随温度的升高几乎呈线性增加, 温度继续升高, 产率继续增加.温度升到230 ℃时, 产率达到80%, 这和反应温度130 ℃, 反应24 h的封管反应产率已经非常接近.这说明反应的产率主要是取决于反应速率, 升高温度可以有效提高腈的转化.因为在连续流微反应器中可以提高反应的压力从而提高反应温度, 因此可以使反应快速进行.最终, 选择反应温度为230 ℃、保留时间为5 min作为通用条件.在确定了催化剂体系、连续流反应条件后, 又对催化剂的浓度、反应物浓度进行了优化, 最终选择苯甲腈与乙二胺的物质的量比为1:8、催化剂添加量为4 mol%为最佳反应条件.

  

  图2 不同温度和流速下2-苯基-4, 5-二氢-1H-咪唑啉的产率

  2. Yields of 2-phenyl-4, 5-dihydro-1H-imidazoline under different temperatures and flow rates

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  1.4    底物的拓展

  在最优条件下, 我们以不同的腈类化合物进行了底物拓展, 并分别在封管与连续流微反应器中进行了对比, 反应结果列于表 2中.实验结果表明, 选用的以CuCN为催化剂、TsOH为助溶剂的催化体系不仅适用于在常规封管反应中合成2-咪唑啉类化合物, 同时也成功地应用在了连续流微反应器中, 且连续流微反应器中的产率较封管中的反应有大幅的提高, 时间却大大缩短, 从而体现了连续流微反应器的高效、快速等优点.在连续流反应器中, 有多个产物达到了90%以上的产率(表 2, 4, 6, 11, 12, 14, 15), 这在封管反应中是无法达到的.对不同底物的反应结果对比发现, 底物的结构对反应产率有很大的影响, 邻位取代基强烈阻碍环合反应的进行.对氯苯甲腈在连续流条件下能达到79%产率的产物8, 而邻氯苯甲腈在相同的条件下只得到34%产率的产物9, 封管中的产率更低只有13%, 而邻甲基苯甲腈(16a)即使在连续流条件下也无法得到分离产物, 只是在LC-MS中检测到有痕量产物的生成.即使相对远离反应活性部位的间位、对位取代基, 也会表现出明显的产率差别.在连续流条件下, 对氨基、对甲氧基的产物4和6产率分别达到97%和94%, 而间氨基以及间甲氧基的产物5和7则只有60%和70%.封管中的反应也表现了类似的产率差异, 即对位取代产率高, 而间位取代产率低.但是当苯环上的取代基为甲基时, 却表现为对位取代底物的产率低(13), 而间位取代产率高(12, 14).相比分子结构而言, 取代基的电子效应并未表现出规律性.虽然一些带有供电子基的底物的反应获得了高产率, 而吸电子基的三氟甲基苯甲腈(11a)的连续流反应产率也几乎是定量的.而且对二氰基苯生成双2-咪唑啉(10)也获得了74%产率.我们发现, 带有苯环结构的底物对反应是有利的.以乙腈(17a)、丙烯腈(18a)为底物的反应均无法得到2-咪唑啉产物, 而苯乙腈(2a)则可以顺利发生反应, 但产率比苯甲腈要相对低些.

  众所周知, 氰化亚铜可以取代苯环上的溴生成相应的氰基苯类化合物, 但是在本反应中, 间溴苯甲腈(15a)的反应并没有发生此副反应, 而是很顺利地催化生成了2-咪唑啉, 不过同时溴原子被过量的乙二胺取代(15).而苯环上的氯则不够活泼, 在反应中则能够保留下来(8).

  表2 在封管及连续流微反应器中CuCN-TsOH催化2-取代-4, 5-二氢-1H-咪唑啉的合成^a Table2. CuCN-TsOH catalyzed synthesis 2-substituted-4, 5-dihydro-1H-imidazolines in batch or continuous flow microreactor

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  表2 在封管及连续流微反应器中CuCN-TsOH催化2-取代-4, 5-二氢-1H-咪唑啉的合成^a
  Table2. CuCN-TsOH catalyzed synthesis 2-substituted-4, 5-dihydro-1H-imidazolines in batch or continuous flow microreactor

  1.5    一些有趣的实验现象

  一个有趣的现象是对氯苯甲腈的反应结束后会有一些红色的铜球生成, 在空气中放置后变暗, 我们推测是铜单质, 比重也与铜单质相符.但并不是所有的反应均有单质铜出现, 只有含氯的底物在反应中铜才能被还原.邻氯苯甲腈(9a)的反应也有类似的现象.我们在苯甲腈的反应中加入氯化钠作为氯源, 也可以得到还原态的金属铜球.猜想可能是对氯苯甲腈(8a)的氯原子在反应中有少量被取代, 绝大部分得到了保留.氯离子促使铜还原, 以及还原铜团聚成球体的过程还不是十分清楚.

  另一个有趣的现象是反应液的颜色变化.在各个底物的封管反应中, 随着反应温度的升高, 混合底物的颜色一般是由绿色逐渐变成亮黄色(图 3), 反应结束后冷却, 反应体系的颜色又恢复到之前的绿色.而对氨基苯甲腈(4a)的反应混合物颜色在高温时则呈现为酒红色, 而且反应快、产率高, 可能其和催化剂形成了特殊的活性中间体.为此, 我们试验了在苯乙腈的反应中添加催化量的对氨基苯甲腈, 检验其活性中间体的催化活性.但遗憾的是, 虽然反应混合物变成了酒红色, 但2的产率并没有提高.我们推测在催化反应进程中, 催化剂可能是与反应物分子1:1结合, 因此反应底物分子自身的结构对反应结果是起决定性的.

  

  图3 反应混合物的颜色

  3. Colour of the reaction mixture

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  1.6    利用在线保留时间梯度进行反应跟踪

  

  图4 监测2-咪唑啉的合成反应进程

  4. Monitoring of the synthesis of 2-imidazoline

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  我们选取了苯甲腈(1a)、苯乙腈(2a)和对氨基苯甲腈(4a)三个较为典型的底物进行了反应跟踪.由图 4(a)可以看出, 在相同的反应条件下, 苯甲腈3 min即达到20%的产率, 而30 min内产率最高可以达到87%;苯乙腈则反应较慢, 最终产率也低; 而以对氨基苯甲腈(4a)为底物时, 反应在3 min即可达到94.6%的转化率, 随后产率稳定在97%.从反应的进程曲线可以看出, 苯甲腈或者苯乙腈的反应都具有类似“诱导期”的趋势, 即开始时转化率随时间变化不大, 约10 min后反应加速.而对氨基苯甲腈由于反应太快则趋势不明显.为了验证这一趋势, 我们又在烧瓶中以同样组成的反应液在回流条件下对苯甲腈和苯乙腈的反应分别进行了跟踪[图 4(b)], 结果呈现了类似的趋势, 苯甲腈的反应诱导期在2~3 h, 而苯乙腈的诱导期为5~6 h, 这说明IT-RTG的方法得到的结论是可靠的.对比结果表明, 利用IT-RTG的方法, 一次实验、仅需消耗少量的反应物即可获得大量的时间-产率参数, 而且对反应无取样干扰, 可以高效、快捷的跟踪反应进程, 进而获得动力学数据.

  应用连续流微反应器, 我们发展了一种“在线保留时间梯度”(in tube retention time gradient, IT-RTG)技术, 这是一种能够短时间内获取大量实验数据、且节约试剂的操作方法.利用连续流微反应器的流速切换, 可以使反应通道中留存的反应液的保留时间呈梯度分布.具体做法为:利用容量为3.0 mL的反应通道(1/16英寸外径, 0.04英寸内径管路, 3.6米), 在流速为1 mL/min的稳定状态下, 瞬时将流速改变为0.1 mL/min, 则正在流出这段通道的反应液片的保留时间为3 min, 而刚刚流入反应通道的液片的保留时间为30 min, 通道内留存的液片则由距出口距离的不同, 形成了3~30 min的保留时间梯度.以0.1 mL为单位收集相应的液段并计算出相应的保留时间, 就获得了30个不同反应时间的样品, 而所用的试剂消耗仅为3.0 mL.

  1.7    反应机理探讨

  基于一些实验现象, 推测了CuCN-TsOH的催化机理, 如图 5所示.催化剂起到Lewis酸作用, 因为Bi、In、Fe等Lewis酸对2-咪唑啉的合成也有催化效果, 只是在体系中溶解度较差从而不适用于连续流反应.对催化活性中间体的推测, 主要是基于已有文献报道^[24], 以及一些实验现象. (1) 关于催化剂前体的推测主要是基于溶性以及反应过程中的颜色变化. Cu (Ⅰ)是3d¹⁰电子组态, 形成四面体型配合物具有18电子的稳定结构, 质子化解过程提高了在乙二胺中的溶解性, 而高温时质子化的单齿乙二胺配体被反应物取代, 发生颜色的变化. (2) 对甲苯磺酸会产生助溶作用, 但是在反应中却起不到明显的作用, 因此与其结合的配体在反应过程中是解离的. (3) 对比氯化亚铜, 可以发现氰基配体具有一定的促进作用, 因此在反应过程中是非解离的.由于其不和苯环上的溴发生反应, 因而氰基配体结合在铜上并远离反应区域. (4) 反应过程跟踪实验表明, 反应有一个诱导期存在, 也就是当氨气达到一定量, 反应开始提速. (5) 在回流条件下, 氨气的分压下降不足以稳定配合物, 因此颜色不变, 而且反应速率也有所降低.但在回流条件下, 达到较高转化率时底物浓度降低, 而氨的释放有助于反应进行得更为彻底, 获得更高的转化率.

  2    结论

  

  图图式 1 推测的CuCN-TsOH催化合成2-苯基-4, 5二氢-1H-咪唑啉反应机理

  图式 1. Plausible pathway of the synthesis of 2-phenyl-4, 5-dihydro-1H-imidazoline catalyzed by CuCN-TsOH

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  以HPLC标准结构单元构建了连续流微反应器, 并进行了2-咪唑啉类化合物的合成反应研究.以氰化亚铜为催化剂, 对甲苯磺酸为助溶剂的体系可以有效催化腈和乙二胺反应生成2-咪唑啉, 因催化体系很好的溶解性, 尤其适用于连续流微反应器中, 在连续流条件下230 ℃、5 min即可得到相应的产物, 具有很好的催化转化率和较高的选择性, 表现出安全、高效、反应平稳等优点.通过对比各底物反应结果可知, 底物的结构对反应产率有较大的影响, 但取代基的电子效应并没有表现出明显的规律, 带有苯环结构的底物反应容易进行.在有氯离子存在的情况下, 催化剂可以被还原成球形的金属铜.利用连续流微反应器, 我们发展了适用于快速、大量获取实验数据的IT-RTG技术, 并应用于2-咪唑啉反应的进程监测, 发现了催化反应进程中存在诱导期, 和回流条件下的反应是相似的. IT-RTG技术可以为优化反应条件、乃至获取反应的动力学参数提供方便的操作方法.

  3    实验部分

  3.1    仪器与试剂

  所用试剂是购买的商品试剂, 所用溶剂均为分析纯, 未经处理直接使用.柱色谱用200~300目硅胶, 薄层层析用硅胶GF254.

  3.2    实验方法

  2-苯基-4, 5-二氢-1H-咪唑啉(1)^[37]:白色固体粉末, m.p. 102~103 ℃(文献值^[37] 100~101 ℃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.39~7.78 (m, 5H), 4.61 (s, 1H), 3.77 (s, 4H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ: 163.95, 130.92, 130.58, 128.53, 127.43, 49.92; Ft-IR (KBr) ν: 1613 (C=N), 1122, 1176 (C-N) cm^-1; MS (ESI) m/z: 147 ([M+H]⁺).

  2-(4-三氟甲基苯基)-4, 5-二氢-1H-咪唑啉(11)^[37]:淡黄色固体, m.p. 172℃(文献值^[56]180℃); ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.01 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 3.83 (t, J=9.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J=9.9 Hz, 2H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ: 162.87, 134.79, 130.57 (q, J=126.0 Hz), 128.19, 125.55 (q, J=12.0 Hz), 123.53, 55.42, 44.80; Ft-IR (KBr) ν: 1605 (C=N), 1159, 1110 (C-N) cm^-1; MS (ESI) m/z: 215 ([M+H]⁺).

  2-(4-甲基苯基)-4, 5-二氢-1H-咪唑啉(13)^[53]:淡黄色固体, m.p. 183~184 ℃(文献值^[53]180~181℃); ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.70 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 2H), 3.57 (s, 4H), 2.32 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ: 163.85, 140.20, 129.08, 128.18, 127.39, 21.33; Ft-IR (KBr) ν: 1613 (C=N), 1186, 1123 (C-N) cm^-1; MS (ESI) m/z: 161([M+H]⁺).

  2-(4-甲氧基苯基)-4, 5-二氢-1H-咪唑啉(6)^[37]:白色固体, m.p. 124~126℃(文献值^[53]138~139℃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.74~7.73 (m, 2H), 6.92~6.91 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 4H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ: 163.52, 161.07, 128.99, 123.53, 113.82, 55.58; Ft-IR (KBr) ν: 1605 (C=N), 1175, 1111 (C-N) cm^-1; MS (ESI) m/z: 177 ([M+H]⁺).

  2-(4-氨基苯基)-4, 5-二氢-1H-咪唑啉(4)^[47]:黄色固体, m.p. 146 ℃(文献值^[58] 146~147℃); ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.51 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.53 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.65 (s, 2H), 3.58 (s, 4H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ: 164.33, 151.93, 129.20, 115.81, 113.15, 48.50; Ft-IR (KBr) ν: 1608 (C=N), 1192, 1148 (C-N) cm^-1; MS (ESI) m/z: 147 ([M+H]⁺).

  回流条件下跟踪反应:在500 mL的双口圆底烧瓶中加入0.2 mol苯甲腈(或苯乙腈)、1.6 mol乙二胺、8 mmol氰化亚铜、8 mmol对甲苯磺酸, 混合溶解后加热至回流, 每隔1 h取样, 用液相色谱检测.

  2-[3-(2-氨乙基-胺基)-苯基]-4, 5-二氢-1H-咪唑啉(15):黄色固体, m.p. 202~204℃; ¹H NMR (600 MHz, D₂O) δ: 7.30 (m, 1H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H, ), 6.99~6.96 (m, 2H), 3.89~3.86 (m, 4H), 3.24~3.22 (m, 2H), 2.90~2.88 (m, 2H); ¹³C NMR (151 MHz, D₂O) δ: 169.96, 151.40, 133.14, 127.76, 121.91, 120.08, 114.59, 48.44, 46.47, 41.84; Ft-IR (KBr) ν: 1609 (C=N), 1114 (C-N) cm^-1; MS (ESI) m/z: 205 ([M+H]⁺).

  2-(4-羟基苯基)-4, 5-二氢-1H-咪唑啉(3)^[37]:淡黄色固体粉末, m.p. 283℃(文献值^[37] 295~296℃); ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.55 (s, 4H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ: 163.86, 160.76, 129.19, 120.60, 115.46; Ft-IR (KBr) ν: 1612 (C=N), 1186, 1124 (C-N) cm^-1; MS (ESI) m/z: 163 ([M+H]⁺).

  2-(3-甲基苯基)-4, 5-二氢-1H-咪唑啉(14)^[56]:黄色固体, m.p. 97~99 ℃(文献值^[57]99 ℃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.63 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.29~7.24 (m, 2H), 3.76 (s, 4H), 2.36 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ: 164.05, 137.64, 131.15, 130.88, 128.42, 128.03, 124.60, 49.90, 21.34; Ft-IR (KBr) ν: 1611 (C=N), 1180, 1116 (C-N) cm^-1; MS (ESI) m/z: 161 ([M+H]⁺).

  辅助材料(Supporting Information)利用在线时间梯度方法监测反应进程和回流条件下监测2-咪唑啉的合成反应进程数据表, 化合物的¹H NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  对苯二-4, 5-二氢-1H-咪唑啉(10)^[54]:黄色固体, m.p. 290℃(文献值^[54] 312℃); ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.82 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.29 (s, 9H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ: 163.48, 132.44, 127.22, 46.36; Ft-IR (KBr) ν: 1193, 1124cm^-1 (C=N); MS (ESI) m/z: 215 ([M+H]⁺).

  封管中典型的反应过程(condition A):由苯甲腈(1a)和乙二胺生成2-苯基-4, 5-二氢-1H-咪唑啉.在反应封管中加入苯甲腈(4 mmol)、乙二胺(32 mmol)、氰化亚铜(0.16 mmol)、对甲苯磺酸(0.16 mmol), 130 ℃下反应24 h.反应结束后冷却至室温, 旋蒸除去过量的乙二胺后加水溶解, 用二氯甲烷(5 mL×3)萃取, 有机层用无水硫酸钠干燥, 浓缩后柱层析纯化, 以V(甲醇)/V(氨水)=10/1洗脱, 得到2-苯基-4, 5-二氢-1H-咪唑啉, 产率83%.

  利用IT-RTG跟踪反应进程的典型实验: 40 mmol苯甲腈、320 mmol乙二胺、1.6 mmol氰化亚铜、1.6 mmol对甲苯磺酸混合溶解, 转移至储液单元中, 采用管容为3.0 mL的微通道, 反应温度为210 ℃.设定泵速为1.0 mL/min, 当反应平稳进行后, 切换泵速至0.1 mL/min, 每0.1 mL为一个样品, 当微通道内驻留反应液全部流出后, 用液相色谱逐一检测反应产率.每个样品的反应时间取保留时间的中位值(测定了背压阀及临近管路的死体积, 扣除了相应的死时间).

  2-(2-氯苯基)-4, 5-二氢-1H-咪唑啉(9)^[37]:黄褐色液体(文献值^[37] 69~70℃); ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.10 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.70 (s, 4H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.86, 149.12, 131.47, 129.11, 113.72, 110.91, 110.56, 46.18; Ft-IR (KBr) ν: 1606 (C=N), 1175, 1124 (C-N) cm^-1; MS (ESI) m/z: 181 ([M+H]⁺).

  2-(3, 5-二甲基苯基)-4, 5-二氢-1H-咪唑啉(12)^[55]:黄色固体, m.p. 197℃(文献值^[56]196~198 ℃ dec.); ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.42 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.56 (s, 4H), 2.28 (s, 6H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ: 164.12, 137.45, 131.80, 130.98, 125.24, 21.25; Ft-IR (KBr) ν: 1615 (C=N), 1180, 1128 (C-N) cm^-1; MS (ESI) m/z: 175 ([M+H]⁺).

  2-苄基-4, 5-二氢-1H-咪唑啉(2)^[51]:黄色固体粉末, m.p. 68 ℃(文献值^[53] 66~67 ℃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.35 (dd, J=8.1, 6.7 Hz, 2H), 7.32~7.25 (m, 3H), 5.97 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.25 (q, J=5.9 Hz, 2H), 2.75 (t, J=5.9 Hz, 2H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ: 170.53, 136.94, 136.79, 129.34, 128.53, 126.63, 42.79, 42.35, 41.47; Ft-IR (KBr) ν: 1644 (C=N), 1176 (C-N) cm^-1; MS (ESI) m/z: 161 ([M+H]⁺).

  2-(4-氯苯基)-4, 5-二氢-1H-咪唑啉(8)^[37]:褐色固体, m.p. 188℃(文献值^[37]189~190 ℃); ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.82 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 4H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ: 163.65, 137.71, 133.79, 130.14, 129.28, 47.18; Ft-IR (KBr) ν: 1615 (C=N), 1172, 1125 (C-N) cm^-1; MS (ESI) m/z: 181 ([M+H]⁺).

  连续流微反应器中典型的反应过程(condition B):由苯甲腈(1a)和乙二胺生成2-苯基-4, 5-二氢-1H-咪唑啉.将腈类(4 mmol)、乙二胺(32 mmol)、氰化亚铜(0.16 mmol)、对甲苯磺酸(0.16 mmol)混合均匀完全溶解后测定密度, 转移至储液单元中, 设定泵速为0.2 mL/min, 在泵的推动下反应液进入微通道, 230 ℃条件下, 保留时间5 min.待反应平稳后(TLC监测), 接收5 min的反应液(对应初始反应混合物为1.0 mL), 经过与condition A相同的后处理, 产率82%.

  2-(3-甲氧基苯基)-4, 5-二氢-1H-咪唑啉(7)^[53]:白色固体, m.p. 88~90 ℃(文献值^[53]96~97℃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.39 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=4.3 Hz, 2H), 7.00 (p, J=3.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J=4.1 Hz, 3H), 3.79 (d, J=4.7 Hz, 4H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ: 163.81, 159.34, 132.36, 129.63, 119.75, 116.36, 112.59, 55.51; Ft-IR (KBr) ν: 1600 (C=N), 1189, 1120 (C-N) cm^-1; MS (ESI) m/z: 177 ([M+H]⁺).

  2-(3-氨基苯基)-4, 5-二氢-1H-咪唑啉(5)^[52]:黄色固体, m.p.＞300 ℃; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.04~7.02 (m, 2H), 6.91 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=7.9, 2.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.55 (s, 4H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ: 164.74, 148.74, 131.83, 128.86, 116.02, 115.01, 112.92; Ft-IR (KBr) ν: 1642 (C=N), 1124 (C-N) cm^-1; MS (ESI) m/z: 162 ([M+H]⁺).

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      Dash, P.; Kudav, D. P.; Parihar, J. A. J. Chem. Res. 2004, 7, 490.

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  图 1  连续流微反应器装置示意图

  Figure 1  Schematic diagram of continuous-flow microreactor device

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  图 2  不同温度和流速下2-苯基-4, 5-二氢-1H-咪唑啉的产率

  Figure 2  Yields of 2-phenyl-4, 5-dihydro-1H-imidazoline under different temperatures and flow rates

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  图 3  反应混合物的颜色

  Figure 3  Colour of the reaction mixture

  (a) The green raw mixture; (b) the bright yellow reaction mixture after heating for most substrates; (c) the heated reaction mixture of 4-aminophenylnitrile

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  图 4  监测2-咪唑啉的合成反应进程

  Figure 4  Monitoring of the synthesis of 2-imidazoline

  (a) Under continuous flow conditions with in-tube retention time gradient (IT-RTG) (210 ℃). (A) benzonitrile; (B) benzyl cyanide; (C) 4-aminophenylnitrile. (b) Under reflux conditions (130 ℃). (A) benzonitrile; (B) benzyl cyanide

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  图式 1  推测的CuCN-TsOH催化合成2-苯基-4, 5二氢-1H-咪唑啉反应机理

  Scheme 1  Plausible pathway of the synthesis of 2-phenyl-4, 5-dihydro-1H-imidazoline catalyzed by CuCN-TsOH

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  表 1  2-苯基-4, 5-二氢-1H-咪唑啉合成催化剂探索^a

  Table 1.  Exploration of the catalyst for the synthesis of 2-phenyl-4, 5-dihydro-1H-imidazoline

  编号	催化剂b	溶解性	产率%
  1	BiCl 3+TsOH (1:3)	部分溶解	81
  2	CuCl+TsOH (1:1)	部分溶解	14
  3	CuCN+TsOH (1:2)	完全溶解	79
  4	CuCN+TsOH (1:1)	完全溶解	83
  5	CuCN+TsOH (2:1)	完全溶解	82
  6	CuCl 2+TsOH (1:2)	部分溶解	16
  7	InCl 3+TsOH (1:3)	部分溶解	81
  8	AgNO 3+TsOH (1:1)	部分溶解	17
  9	Pb (NO 3) 2+TsOH (1:2)	不溶	11
  10	FeCl 3+TsOH (1:3)	部分溶解	82
  11	CdCl 2+TsOH (1:2)	不溶	14
  12	CuCN	微溶	75
  13	TsOH	完全溶解	47
  a乙二胺1.92 g, 苯甲腈0.41 g, 封管中反应, 在130 ℃下反应24 h. b物质的量比.

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  表 2  在封管及连续流微反应器中CuCN-TsOH催化2-取代-4, 5-二氢-1H-咪唑啉的合成^a

  Table 2.  CuCN-TsOH catalyzed synthesis 2-substituted-4, 5-dihydro-1H-imidazolines in batch or continuous flow microreactor

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