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  胍类化合物在不同的领域都有广泛的应用, 对其合成方法的研究已成为有机合成研究的热点.自1981年通过人工合成第一个胍类化合物以来, 经过100多年的研究, 合成化学家们已发展了大量的胍类化合物合成方法.早期胍类化合物合成方法主要基于经典的亲核取代和亲核加成反应^[5].伴随着胍在农业、医药、化工及材料等领域应用的推广, 对胍类化合物的合成要求也不断提高, 促进了胍类化合物合成方法的发展.近年来, 涌现出大量过渡金属催化反应合成胍类化合物的新方法.

  通过经典的亲核取代反应和亲核加成反应合成链状胍类化合物的综述已有相关报道^[5], 故本文主要综述近20年来(1996年来)发展的过渡金属催化合成胍方法学研究.根据合成胍类化合物反应的特点可分为胍类化合物的反应和生成胍官能团的反应两种.

  过渡金属作为一类高效、多功能的催化剂, 其催化的反应可简便构建C—C键^[6]、C—N键^[7]、C—O键^[8]、C—S键^[9]、C—H键^[10]等多种化学键^[11].由于C—N键广泛分布在医药中间体、农药中间体、有机材料、天然产物等有机化合物中, 因此过渡金属催化构建C—N键反应是近年来现代机合成化学研究热点之一.研究发现过渡金属催化构建C—N键反应可简便高效地合成各种胍类化合物, 包括链状胍和环状胍.

  胍[R¹NHC(=NR²)NHR³]为一类重要的强碱性三氮化合物.如天然精氨酸为生物体内常见的胍类化合物, 具有重要的生理功能^[1].此外, 胍单元广泛存在于天然产物及人工合成药物分子中^[2].胍独特的三氮骨架及显著的生物活性使其在药物、农药、有机合成、材料等领域都有广泛的应用.如双胍类化合物可用于治疗糖尿病, 代表性的化合物有山羊豆碱、二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍等, 二甲双胍还可以用于治疗多囊卵巢综合症.此外, 在有机合成中胍常被广泛用作有机中间体、有机小分子催化剂和过渡金属配体^[3], 最近还有报道证实镧系胍类络合物具有催化醛二聚反应的活性^[4].

  1    胍类化合物的反应

  过渡金属催化胍的反应为一类直接合成胍类化合物的有效方法, 可简便合成多种链状和环状胍类化合物.

  1.1    链状胍类化合物的合成

  钯或者铱催化胍分子的烯丙基化反应可以对胍进行官能化合成烷基取代链状胍类化合物(Scheme 1). Takemoto和其合作者^[14]报道了Pd(PPh₃)₄或者[IrCl(COD)]₂催化烯丙醇酯5和胍4的烯丙基化反应, 实现了对胍类化合物的单或者双烯丙基官能化.有趣的是这两种催化剂表现出了不同的选择性, Pd(PPh₃)₄催化反应生成的是直链产物6或者7, 而[IrCl(COD)]₂催化反应生成的是支链产物8或者9.对于单芳基化反应, 不对称胍的反应往往生成两种产物(Scheme 1, a).此外, 作者将配体pybox和[IrCl(COD)]₂组合成不对称催化体系, 催化胍和烯丙基亚磷酸酯的偶联反应实现了对一些手性胍类化合物的不对称合成(Scheme 1, b).该反应可简便合成直链和支链烯丙基胍类化合物; 但底物适用范围窄, 需要多个拉电子基团活化胍单元.

  

  图图式1 钯和铱催化胍烯丙基化反应.

  Figure 图式1. Palladium and iridium-catalyzed allylation of guanindines

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  2010年, Antilla小组^[12]报道了铜催化简单易得的胍盐酸盐(1)和芳基碘2的Ullmann偶联反应合成对称的N, N'-双芳基胍3 (Eq. 1);利用N, N'-二乙基水杨酰胺(L-1)作为配体和K₃PO₄作为碱, 在CuI催化下胍盐和芳基碘化合物即可平稳地反应生成N, N'-双芳基胍产物.多种芳基碘代物都适用于该反应体系, 但反应产率因底物的不同有较大的波动(19%～92%), 普遍较低, 且反应只适合于对称的N, N'-双芳基胍的合成.后来, Ma课题组^[13]又发展了高效的CuI/N-methylglycin催化体系.相较于Antilla小组的催化体系, Ma小组发展的催化体系可以同时兼容多种芳基碘和芳基溴底物, 且催化活性较高, 得到中等偏高的产率(49%～90%).此外, 该催化体系除了可以催化合成对称的N, N'-二芳基胍, 还可以催化合成不对称的N, N'-二芳基胍.不对称胍的合成通过两步一锅煮反应实现, 胍硝酸盐先和贫电子的芳基碘代物进行单芳基化反应, 再和另一种芳基碘化物反应一锅合成不对称的N, N'-双芳基胍.

  链状胍类化合物的常见过渡金属催化合成方法主要基于链状胍和其它试剂的C—N偶联反应, 反应可以简便地对链状胍进行修饰或者合成更复杂的链状胍类化合物.

  1.2    环状胍类化合物的合成

  Muñiz等^[25]证实过渡金属催化含双键胍类化合物的分子内双胺基化反应可制备稠环胍类化合物.他们以Pd(OAc)₂/CuCl₂共同促进含双键胍24的分子内双氨基化合成稠环脂肪胍25 (Scheme 5).在钯的作用下, 胍24的双键发生顺式氨基钯化反应生成中间体A, 接着在CuCl₂促进下进行氧化及随后的分子内亲核取代钯反应生成二环胍和二价钯, 然后开始新的催化循环.和上述胍分子内反应相比, 该反应的优点为一步构建两个C—N键, 是一类高效和高原子经济性的合成方法.

  2011年Looper等^[24]发展了过渡金属催化炔丙基胍21氢胺化反应, 他们发现利用不同的过渡金属可以实现对分子内氢胺化反应的区域选择性控制(Scheme 4).以AgOAc为催化剂, 反应主要发生5-外型-对角系环加成生成五元胍环22, 而以Rh(oct)₄为催化剂则主要进行6-内型对角系环加成反应产生六元胍类化合物23.该反应条件较温和, 能够兼容烯烃活性官能团.含有烯丙基的炔丙基胍的反应选择性发生在叁建上, 而双键不受影响; 该产物有构建天然胍类化合物环骨架的潜在应用.反应无任何副产物生产, 具有100%的原子经济性.

  

  图图式4 过渡金属催化剂控制分子内氢胺化选择性合成五元和六元胍

  Figure 图式4. Transition-metal catalyst-controlled selective intra-molecular hydroamination for the synthesis of 5-and 6-mem-bered cyclic guanidines

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  图图式6 钯催化分子内三键胺基化/C—C偶联反应合成2-氨基咪唑.

  Figure 图式6. Palladium-catalyzed intramolecular triple bond ami-nation/C—C coupling for the synthesis of 2-aminoimidazoles

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  过渡金属催化不饱和C—C键的氢胺化反应为一类高效简洁构建C—N键的合成方法, 分子内胺基化反应已被证实是一类高效构建氮杂环化合物的合成方法^[22], 反应中无任何副产物生成, 具有100%的原子经济性.过渡金属催化氢胺化可构建胍环化合物, Looper、Muñiz和Wolfe课题组^[23]在这方面做了系统的研究.

  2-氨基苯并咪唑的直接N-芳基化也可以用于合成多样性的2-氨基苯并咪唑类化合物. Buchwald小组^[20]利用CuI和Pd₂(dba)₃催化2-氨基苯并咪唑15和卤代芳烃16的偶联反应合成2-氨基苯并咪唑衍生物(Scheme 3).该方法的优势为:通过使用不同的催化剂可以实现对N-芳基化选择性控制, 以CuI为催化剂反应发生在咪唑环的N上, 而以Pd₂(dba)₃为催化剂反应在2位氨基上进行.反应可简便合成多种2-氨基苯并咪唑, 得到很高的产率.随着胍类化合物合成研究的深入, 其研究对象已拓展至广泛存在于天然产物和人工合成活性分子中的脂肪胍环.

  

  图图式2 分子内C—N偶联合成2-氨基苯并咪唑.

  Figure 图式2. Intramolecular C—N coupling for synthesis of 2-aminobenzimidazoles

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  铜催化胍和芳基卤代物的分子间C—N偶联反应可以合成链状胍类化合物, 而邻卤代芳基胍分子内的C—N偶联反应则可以实现对环状胍类化合物2-氨基苯并咪唑的合成. 2003年Batey等^[18]以CuI/1, 10-Phen或者是Pd(PPh₃)₄为催化剂, 催化1-(2-卤代芳基)-胍(10)在碱性条件下进行分子内C—N偶联反应合成2-氨基苯并咪唑化合物11 (Scheme 2, a).研究发现CuI/1, 10-Phen催化体系的产率普遍比Pd(PPh₃)₄催化体系的高; 此外, 对于含两种不同N—H键的胍, 这两种过渡金属催化的反应表现了不同的区域选择性.最近Xi课题组^[19]以醋酸碘苯或者是三氟醋酸碘苯为促进剂, 在无过渡金属条件下, 也可以实现胍类化合物12的分子间C—N氧化偶联反应, 构建2-氨基苯并咪唑(Scheme 2, b).以醋酸碘苯为促进剂, 反应生成的产物为6-乙酰氧基-2-氨基苯并咪唑; 而以三氟醋酸碘苯为促进剂, 产物为2-氨基苯并咪唑.该方法原料比较简单, N-芳基胍的芳基邻位不需要官能化, 且该反应可以避免使用过渡金属催化剂, 这些都是该方法的优势.

  

  图图式5 钯催化胍分子内双氨基化反应

  Figure 图式5. Palladium-catalyzed intramolecular diamination of guanidines

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  2-氨基苯并咪唑又称N, N'-邻亚苯基胍, 是一类很重要的环状胍类化合物, 具有多样的生理活性, 如杀菌、抗菌、抗炎、利尿、降血压等活性, 在农药和医药中都有广泛的应用^[15].另外, 其在有机合成中也是一类重要的有机中间体和有机催化剂^[16].早期, 2-氨基苯并咪唑的合成主要是通过邻苯二胺类化合物的反应来实现^[17].伴随着2-氨基苯并咪唑类化合物在不同领域的应用, 近年来2-氨基苯并咪唑类化合物的合成引起了合成化学家的广泛关注, 发展了各种过渡金属催化合成方法, 下面将对其进行详细的介绍.

  基于不饱和双键的氢胺化反应, 2013年Wolfe课题组^[26]发展了钯催化多米诺反应构建多取代五元胍环的新方法.他们以Pd₂(dba)₂/Nixantphos为催化体系, 催化烯丙基胍26和卤代烃27的多米诺反应合成五元脂肪胍环类化合物28 (Eq. 3).通过利用不同的卤代烃即可简便高效地合成一系列五元环状胍类化合物, 反应一步可以构建一个C—N键和一个C—C键, 能很好地兼容酮基、缩醛及烯基等官能团.基于实验结果, 作者提出了以下反应机理:钯和卤代物首先进行氧化加成, 接着和胍在碱作用下反应生成氨基钯中间体IM-1, IM-1进行C—C双键迁移插入N—Pd键, 后续的还原消除反应即可生成五元胍环.

  铑可以和氨基化合物反应生成高活性的铑氮卡宾中间体, 该中间体被广泛应用于氨基化反应和氮环丙烷化反应中构建C—N键.最近Bois和其合作者^[21]发现铑可以催化烷基胍的分子内氮卡宾C—H插入反应, 实现sp³-C—H键的选择性活化构建五元胍环.以Rh₂(esp)₂/ PhI(OAc)₂催化胍19的分子内氨基化反应合成五元脂肪胍环20 (Eq. 2).在PhI(OAc)₂的氧化作用下, 胍和Rh₂(esp)₂反应先生成铑的氮卡宾中间体, 接着N烷基的β-sp³-C—H键插入到铑的氮卡宾生成新的C—N键形成五元胍环.该反应可以获得很好的区域选择性和产率; 同时反应条件温和, 可以兼容烯烃、酯及吲哚, 因此该反应可能有潜在的应用.

  Wolfe课题组^[27]又发展了Pd(OAc)₂/Ruphos催化炔丙基胍29和芳基三氟甲磺酸酯30的氨基化/芳基化多米诺反应合成2-氨基咪唑类化合物31 (Scheme 6).反应条件能够很好地兼容氢胺化和C—C偶联反应, 实现一步直接合成2-氨基咪唑类化合物, 得到中等偏高的产率.该反应具有很高的应用价值, 可应用于合成具有多种药物活性的天然2-氨基咪唑类生物碱preclathridine A, preclathridine B和dorimidazole B.作者提出了以下反应机理:零价钯催化剂由前体Pd(OAc)₂还原得到, 接着和芳基三氟甲磺酸酯发生氧化加成产生离子型钯络合物, 再和炔基进行配位并发生叁键反式氨基钯化反应生成中间体IM-2, 进行还原消除和双键重排即产生咪唑类化合物和催化剂, 然后进入新的催化循环.

  

  图图式3 催化剂控制C—N偶联反应选择性合成2-氨基苯并咪唑化合物

  Figure 图式3. Catalysts-controlled C—N coupling for selective synthesis of 2-aminobenzimidazoles

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  2    生成胍官能团的反应

  过渡金属催化构建胍官能团反应为合成胍类化合物的重要方法, 其反应原料相对简单易得, 可高效合成各种胍类化合物.

  2.1    链状胍类化合物的合成

  多组分反应为一类可以实现一步构建多官能团复杂化合物的高效合成方法, 由于其原料简单、高效、高选择性和原子经济性的特点, 受到学术界和工业界的青睐.最近Neuville小组^[28]发展铜催化氰胺33、胺34和硼酸35的氧化三组分反应高效合成了N, N', N''-三取代胍类化合物36的方法(Scheme 7).通过对反应底物的考察, 发现一取代脂肪族和芳香族氰胺都很好地反应生成胍类化合物.适合于该反应的胺类化合物主要是脂肪胺, 而芳香胺在该氧化反应条件下的反应并没有产物生成.含不同取代基的苯基硼酸都适用于该反应, 但反应条件并不能兼容杂环硼酸和环丙基硼酸等热稳定性差的硼酸.通过对反应机理进行详细探索, 作者提出了氰胺和硼酸偶联及同步进行的胺亲核加成的反应历程.该反应所需原料简单易得, 一步反应可以构建两个C—N键, 产率普遍很高, 是一种高效的胍合成方法; 但反应需要在氧气氛围下进行, 不能兼容一些易被氧化的底物或者官能团.

  

  图图式7 铜催化氰胺、胺和硼酸三组分反应合成胍类化合物

  Figure 图式7. Copper-catalyzed three-component reaction of cyanamides, amines and boronic acids for the synthesis of guanidines

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  我们发现以二芳基三氟甲磺酸碘盐(37)替代硼酸作为芳基化试剂, 在铜催化下和氰胺及胺同样也可以发生三组分反应直接合成N, N', N''-三取代胍类化合物36 (Eq. 4)^[29].该反应在无氧气条件下进行, 反应条件更加温和, 对底物的兼容性好, 易氧化的芳胺如对甲苯胺也可以很好地进行反应生成目标产物.芳基硼酸、氰胺和胺的氧化三组分反应不适合用于合成杂环芳基胍类化合物, 而本反应可应用于对杂环芳基胍的合成.这很好地弥补了上述芳基硼酸参与的三组分反应的不足^[28].另外, 我们发现直接活化芳烃的C—H键, 通过一锅煮两步反应也能够实现对胍类化合物合成, 所用原料简单易得.由于二芳基碘盐中只有一个芳基转化为产物, 剩余部分都转化为副产物, 因此反应的原子利用率很低.

  2.2    环状胍类化合物的合成

  

  图图式8 铜催化氰胺、胺和硼酸三组分反应合成2-氨基苯并咪唑和2-氨基喹唑啉

  Figure 图式8. Copper-catalyzed three-component reaction of cy-anamides, amines and boronic acids for the synthesis of 2-aminobenz-imidazoles and 2-aminoquinazolines

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  直接活化苯并咪唑2-位上C—H键实现分子间氧化偶联也可以高效合成2-氨基苯并咪唑. Schreiber小组^[34]发现在氧化条件下, Cu(OAc)₂可以催化酰胺53和苯并咪唑52发生分子间的脱氢C—N偶联生成2-氨基苯并咪唑54 (Eq. 8).酰胺包括内酰胺、苯甲酰胺和磺酰胺, 都可以和1-烷基苯并咪唑反应, 得到45%～97%的产率.反应生成副产物为无污染的水, 具有高效性和高原子经济性.

  除了上述简单胍类化合物的合成, 复杂天然胍生物碱的合成工作也有了报道.最近Wolfe等^[35]基于钯催化烯烃碳胺基化反应, 以戊-4-烯醛(55)为起始原料, 经过15步的反应实现对胍类天然产物(+)-Merobatzelladine B的全合成(Scheme 9).他们^[36]通过手性辅基诱导的Pd₂(dba)₃催化不对称烯烃碳氨基化反应构建手性稠环脲, 接着进行亚氨基化和亲核取代反应即可构建三环胍骨架, 再经过多步修饰最终以6.7%的总收率获得目标产物(＋)-Merobatzelladine B.后来他们又发展了不对称Pd₂(dba)₃/(S)-Siphos-PE催化烯烃碳氨基化反应构建手性稠环脲, 并成功应用于合成天然胍生物碱batzelladine K的空间异构体9-epi-batzelladine K^[37].

  在前期工作的基础上, Neuville小组^[28]后来又发展了铜催化氰胺47、胺48和芳基硼酸49氧化三组分反应直接合成2-氨基喹唑啉50和2-氨基苯并咪唑51的新方法(Scheme 8).在氧气氛围下, CuCl2/Bipy催化氰胺、胺和芳基硼酸进行三组分反应, 生成中间体N, N', N''-三取代胍, N, N', N''-三取代胍接着进行分子内的C—H活化/ C—N偶联反应生成2-氨基苯并咪唑或者2-氨基喹唑啉^[33].芳基氰胺参与反应的产物为2-氨基苯并咪唑, 而苯甲基氰胺参与反应的主要产物为2-氨基喹唑啉.该合成方法原料简单易得, 且反应可以实现一步构建三个C—N键直接合成环状胍类化合物, 但产率普遍偏低.

  

  图图式9 不对称合成天然胍生物碱(+)-Merobatzelladine B和9-epi-batzelladine K

  Figure 图式9. Asymmetric total synthesis of natural (+6)-mero-batzelladine B and 9-epi-batzelladine K

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  基于分子内Ullmann偶联反应, 2011年Xi等^[30]发展了CuI/NMP催化邻卤代苯胺38和碳二亚胺39的多米诺反应高效合成了2-氨基苯并咪唑化合物40 (Eq. 5).反应经历了以下反应历程:胺和碳二亚胺的亲核加成生成芳基胍中间体IM-3, 该中间体在铜的催化下接着进行分子内的Ullmann偶联反应生成2-氨基苯并咪唑.该反应可以实现一步构建两个C—N, 且产率普遍很高.另外, 反应具有较广泛的适用性, 邻碘代苯氨、邻溴苯氨、邻氯苯氨都适合反应; 反应对不同的官能团如卤素、酯和硝基都有很好的兼容性.

  同样基于Ullmann偶联反应, Ni等^[31]最近以二氯碳亚胺41为前体, 在铜催化下和两分子胺42进行双氨基化反应生成胍中间体IM-4, 接着发生分子内C—N偶联实现对2-氨基苯并咪唑化合物43的合成(Eq. 6)^[31].反应可以一步构建三个C—N键, 高效合成2-氨基苯并咪唑, 得到38%～72%的产率.

  2010年Bao等^[32]以碳二亚胺44和胺45为起始原料, 发展了铜催化亲核加成和C—H活化构筑C—N键多米诺反应, 简便地合成2-氨基苯并咪唑46 (Eq. 7).在氧化条件下, 碳二亚胺和胺首先进行亲核加成反应生成胍中间体IM-5, IM-5接着发生C—H活化/分子内的C—N偶联反应关环即可生成2-氨基苯并咪唑化合物.该反应条件能兼容脂肪族和芳香族胺, 得到中等偏高的产率.和基于Ullmann反应的合成方法相比^[30], 该方法的优点为使用原料芳胺简单易得, 不需要先对胍的芳基进行邻位卤代且反应副产物为无污染的水.

  近年来, 随着对C—H活化反应研究的深入, 过渡金属催化直接活化C—H键构筑C—N键已被成功应用于合成多种2-氨基苯并咪唑化合物.

  3    结论与展望

  胍类化合物因其独特的结构和丰富的生物活性, 在医药、有机合成、农药等领域都有广泛的应用, 促进了胍类化合物合成方法研究的发展.以胍前体为原料通过经典的亲核取代和加成反应合成胍的研究已取得重要的进展, 但难以满足各种胍化合物合成的需求.近年来, 以胍为原料, 通过过渡金属催化C—N生成反应构建较复杂的非环状或者环状胍化合物的研究也取得可喜的成果; 然而其合成方法主要基于传统的两组分反应, 原料较为复杂, 需要分离纯化中间体, 且大部分情况下一次只能构建单个化学键, 以致合成效率较低且能耗高.另外, 随着对胍类化合物生物活性研究的深入和其在不同领域更广泛的应用, 对胍类化合物的合成也有更高的要求, 依然面临诸多挑战.因此, 发展原料简单易得、操作简便、催化体系高效、适用范围广的绿色合成方法有很重要的研究意义.高效的过渡金属催化多组分反应合成胍将是今后胍类化合物合成研究的一个重要方向.这种反应具有操作简单、原料简单易得、不经中间体的分离、高选择性和高原子经济性等优点, 因此在合成多官能团复杂的胍类化合物上有很大的优势.目前这类合成方法还比较少, 有待于挖掘.例如, 可基于过渡金属催化氰胺、胺和硼酸的三组分反应发展新颖的胍类化合物合成方法, 以实现对多种胍类化合物的高效合成.通过利用不同的氰胺、胺或者硼酸尝试合成官能化的胍中间体, 接着实现胍中间体的环化反应即可构建环状胍.此外, 还可以发展不同的过渡金属催化体系, 实现对氰胺、胺和硼酸的三组分反应选择性的控制, 合成多样性胍类化合物, 拓展反应的应用.

  脂肪环状胍是一些复杂天然产物的重要结构单元, 常以稠环结构存在于复杂天然产物中, 这类化合物的合成方法更具有研究意义和应用价值.目前这类化合物的合成方法鲜有报道, 特别稠环化合物的合成方法, 这将是胍类化合物合成研究的一个研究热点, 也是有待解决的重点和难点问题.

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  图式1  钯和铱催化胍烯丙基化反应.

  Scheme 1  Palladium and iridium-catalyzed allylation of guanindines

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  图式2  分子内C—N偶联合成2-氨基苯并咪唑.

  Scheme 2  Intramolecular C—N coupling for synthesis of 2-aminobenzimidazoles

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  图式3  催化剂控制C—N偶联反应选择性合成2-氨基苯并咪唑化合物

  Scheme 3  Catalysts-controlled C—N coupling for selective synthesis of 2-aminobenzimidazoles

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  图式4  过渡金属催化剂控制分子内氢胺化选择性合成五元和六元胍

  Scheme 4  Transition-metal catalyst-controlled selective intra-molecular hydroamination for the synthesis of 5-and 6-mem-bered cyclic guanidines

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  图式5  钯催化胍分子内双氨基化反应

  Scheme 5  Palladium-catalyzed intramolecular diamination of guanidines

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  图式6  钯催化分子内三键胺基化/C—C偶联反应合成2-氨基咪唑.

  Scheme 6  Palladium-catalyzed intramolecular triple bond ami-nation/C—C coupling for the synthesis of 2-aminoimidazoles

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  图式7  铜催化氰胺、胺和硼酸三组分反应合成胍类化合物

  Scheme 7  Copper-catalyzed three-component reaction of cyanamides, amines and boronic acids for the synthesis of guanidines

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  图式8  铜催化氰胺、胺和硼酸三组分反应合成2-氨基苯并咪唑和2-氨基喹唑啉

  Scheme 8  Copper-catalyzed three-component reaction of cy-anamides, amines and boronic acids for the synthesis of 2-aminobenz-imidazoles and 2-aminoquinazolines

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  图式9  不对称合成天然胍生物碱(+)-Merobatzelladine B和9-epi-batzelladine K

  Scheme 9  Asymmetric total synthesis of natural (+6)-mero-batzelladine B and 9-epi-batzelladine K

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