图1 平板霉素(1)和平板素(2)的结构
Figure 1. Structures of platensimycin (1) and platencin (2)
引用本文:
刘楝, 周淑晶, 孙炳峰. Platencin(平板素)的全合成研究进展[J]. 有机化学,
2016, 36(9): 2091-2104.
doi:
10.6023/cjoc201604034
Citation: Liu Lian, Zhou Shujing, Sun Bingfeng. Progresses in Total Synthesis of Platencin[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2016, 36(9): 2091-2104. doi: 10.6023/cjoc201604034
Citation: Liu Lian, Zhou Shujing, Sun Bingfeng. Progresses in Total Synthesis of Platencin[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2016, 36(9): 2091-2104. doi: 10.6023/cjoc201604034
Platencin(平板素)的全合成研究进展
English
Progresses in Total Synthesis of Platencin
Abstract:
Platencin was isolated from a new strain of Streptomyces platensis MA7339 found in a soil sample collected in Spain. It has a novel molecular structure and exhibits a broad spectrum of antibacterial activity. In this review, the progresses since 2010 in the total synthesis of platencin are summarized with an emphasis on the synthetic strategies of the routes.
-
Key words:
- platencin
- / total synthesis
- / synthetic strategy
-
抗生素的发现与使用提供了人们抵御细菌感染的强大武器, 是人类医学发展史上的里程碑.然而, 随着抗生素的广泛使用, 细菌耐药性已经成为威胁人类健康的重大问题.在药物发现研究中, 开发具有新作用机制的抗生素是药物学家们面临的日益紧迫的课题.天然产物是药物发现的源泉, 据统计超过半数的重要药物来自于天然产物[1].因此, 学术界普遍期望天然产物在新型抗生素的发现中扮演重要角色.
平板素与平板霉素不仅具有相似的分子结构, 而且二者对革兰氏阳性菌均具有抑制活性.活性研究表明, platencin和platensimycin能够杀死超级抗药性细菌, 包括结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和耐药菌株如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus), 其作用机理都是通过高选择性地抑制FabH/FabF, 从而阻断细菌脂肪酸的生物合成过程引起细菌死亡.但二者活性方面仍有显著不同, 平板霉素对金黄色葡萄球菌的两种酶SaFabF和SaFabH的活性分别为IC50=0.29和247 μmol/L, 而平板素对SaFabF和SaFabH的活性分别为IC50=4.6和9.2 μmol/L.平板素能够杀死的超级抗药性细菌包括耐甲氧西林(Methicillin)的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus), 耐万古霉素(vancomycin)的金黄色葡萄球菌和肠球菌(Enterococci).从抗生素研发的角度来说, 同时抑制两种酶比只抑制一种酶更不易产生抗药性, 这方面platencin比platensimycin更有优势.然而, 平板霉素和平板素在药物代谢动力学方面存在一些缺陷[2], 自身已不可能成为临床用药, 因此有必要进行化学合成研究.通过化学合成研究, 实现多样化合成策略, 为类似物和衍生物的获得提供可能途径, 从而为药物化学研究奠定基础.借助于如今丰富的有机合成技术和手段, 该类抗菌素很有可能在不久的将来被应用到临床研究.
2006年, Merck公司汪俊小组在抗菌天然产物筛选研究中做出重要发现[2].他们从南非土壤样本中分离得到了平板霉素(platensimycin, 1), 该化合物是平板链球菌(Streptomyces platensis) MA7327的代谢产物.平板霉素是由笼状四环不饱和酮和一个3-氨基-2, 4-二羟基苯甲酸侧链连接而成.与此同时, 他们又从西班牙的土壤样本中分离到了平板素(platencin, 2), 该化合物则是菌株S. platensis MA7339的代谢产物.分子结构上, 平板素类似于平板霉素, 二者均有相同的3-氨基-2, 4-二羟基苯甲酸侧链, 区别在于平板素是由一个笼状三环不饱和酮和该侧链连接而成.
1 Platencin的全合成研究
Scheme 1中列出了合成策略中的重要中间体, 现将每个研究小组关键步骤归纳如下: (A) Yamamoto小组的形式合成: Robinson环化反应, Diels-Alder (D-A)反应; (B) Singh小组的形式合成:氧化去芳香化, 分子内D-A反应; (C) Nakada小组的形式合成:催化不对称分子内环丙烷化; (D) Yoshimitsu小组的全合成及形式合成:钛参与环化反应, n-Bu3SnH参与的脱氧自由基骨架重排反应, Pb(OAc)4参与的氧化自由基环化反应; (E) Kaliappan小组的形式合成: Claisen重排, aldol反应, Horner-Wadsorth-Emmons (HWE)反应; (F) Chen小组的全合成:分子内D-A反应; (G) Lee小组的形式合成: Lewis酸诱导D-A串联碳环化反应; (H) Yadav小组的形式合成:分子内aldol反应, Robinson环化反应; (I) Banwell小组第一代化学酶的形式合成:分子内D-A反应, Stille偶联; (J) Banwell小组第二代化学酶的形式合成:分子内D-A反应, Michael加成反应; (K) Sun/Lin小组合成策略:有机催化[4+2]环加成反应, Au催化重排反应, Rh催化的氢化硅烷化反应.
图图式1 各合成路线的关键策略
Figure 图式1. Key strategies of the synthetic routes
鉴于在分子结构和生理活性两方面的吸引力, platencin迅速成为有机合成化学家的新宠.自从2008年Nicolaou小组[3]完成该分子的首次全合成以来, 已经有16个课题组完成了platencin的全合成或者形式合成的工作.在2010年, Kaliappan等[4]对platencin全合成研究进行了综述, 包括Nicolaou, Rawal, Mulzer, Lee, Rutjes, Banwell, Maier, Ghosh等小组的全合成及其形式合成工作.自上述综述发表以来, platencin全合成研究又有了显著的进展, 本文旨在对近年来的platencin全合成研究进展进行综述.
1.1 Nakada小组的形式合成
图图式3 Nakada的合成路线
Figure 图式3. Nakada's synthetic route
如Scheme 3所示, 接下来通过四步反应将19转化为20, 包括: (1) PhSLi对19进行亲核加成, 同时实现三元环打开(96%); (2) 用NaBH4将环酮还原得到相应的醇, 产率定量; (3) 用MsCl/Et3N将羟基转化为甲磺酸酯; (4) 在以叔丁醇钾为碱进行消除反应, 得到化合物20 (92%), 另有少量双键位移产物. 20通过脱除保护基和氧化反应得到21, 但最初采用TBAF试图脱除TBDPS时, 双键发生迁移, 改用HF•Py获得成功, 再经过Swern氧化得到目标醛21, 产率良好.在二碘化钐存在下, 21发生分子内还原偶联, 以95%的产率得到单一异构体醇4.随后用锂萘溶液将砜基和苯硫基一起脱除; 再用二氧化硒进行烯丙基氧化; TBS选择性保护得到22.将羟基用Dess-Martin氧化成酮, 再用Wittig试剂进行亚甲基化反应构建环外双键.最后, 脱除硅基保护基团, Dess-Martin氧化得到三环核心骨架化合物3.至此, Nakada小组用26步反应, 8%的总收率得到了目标化合物.相对于此前Nicolaou小组和Rawal小组的D-A反应, Nakada小组采用了他们自己发展的方法学, 在手性配体和铜催化剂存在下, 能够以较高的ee值及产率得到化合物19.
2010年, Nakada小组[5]报道了platencin的不对称形式合成工作, 关键反应是催化不对称分子内环丙烷化反应, 该反应实现了对前手性底物的去对称, 构建了带有全碳季碳的6/6并环结构.该合成路线以苯甲酸为起始原料, 通过Birch还原、甲酯化、烷基化三步反应以96%的产率得到化合物15 (Scheme 2).得到15后, 经过三步反应转化为16:首先LiAlH4还原为二醇; 然后TBDPS基团选择性保护位阻较小的羟基; 再将另一个羟基进行Swern氧化得到醛16 (93%).化合物16通过四步反应得到关键的环丙烷化反应的底物17: (1) 经Horner-Wadsorth-Emmons (HWE)反应延伸碳链(91%); (2) 在六水合氯化镍存在下以NaBH4选择性还原双键(96%); (3) 砜基负离子亲核进攻酯基得到活泼亚甲基(95%); (4) 在三乙胺存在下, TsN3与活泼亚甲基反应构建偶氮化合物17.得到偶氮化合物17后, 接下来是关键的催化不对称分子内环丙烷化反应.经过条件筛选, 确定在室温下, 在5 mol%的[CuOTf]2PhMe和15 mol%配体18存在下, 反应进行18 h可以72%产率得到19, 对映选择性达95% ee.
图图式2 Nakada的合成路线
Figure 图式2. Nakada's synthetic route
1.10 我们小组的形式合成
图图式18 Sun/Lin的合成路线
Figure 图式18. Sun/Lin's synthetic route
在2015年我们小组发表了platencin的催化不对称形式合成, 关键反应包括:有机催化的对映选择性Michael加成反应, 自由基消除反应, 以及金催化的Meyer-Schuster重排反应[18].如Scheme 18所示, 该路线起始原料为142与79, 在3 mol%催化剂存在下, 二者发生有机催化的对映选择性[4+2]环加成反应, 以98%的产率得到143, 对映选择性达74% ee.在DBU和甲醛存在下, 143转化为144, 反应机理是143首先发生分子内Michael加成得到[2.2.2]双环骨架, 再与甲醛发生Henry反应得到144.在Ph3P/CBr4作用下, 144转化为溴化物145, 两步产率89%, 后者经自由基还原消除以良好产率生成环外双键化合物146.接下来要进行碳链延伸.酮146与丙炔基溴化镁进行加成反应以87%的产率得到炔147.在Au(PPh3)Cl/MoO2(acac)2/AgOTf催化下, 147发生Meyer-Schuster重排反应, 以定量收率得到148和148a, Z/E比例为1.7/1.在Rh催化下, 148发生氢化硅烷化反应, 以几乎定量收率得到149和149a, dr值不高仅为1.3/1.最后, 经过还原氧化反应实现目标合成: 149经硼氢化锂一锅还原酯和酮为二醇, 并用Corey-Kim反应将其氧化成二羰基, 在氢氧化钠碱性条件下关环得到platencin核心骨架3, 三步产率51%.该不对称形式合成路线共10步, 总产率12%, 比较高效.
1.2 Yamamoto小组的形式合成
2010年Yamamoto小组[6]报道了platencin的不对称形式合成, 其路线特点包括用Lewis酸催化环庚三烯酮(tropone)的反电子需求的D-A反应构建双环[3.2.2]化合物, 以及通过氨基酸盐催化Robinson环化反应来构建三环核心骨架, 但不足之处是通过手性HPLC拆分得到光学纯中间体.如Scheme 4所示, Yamamoto小组的合成路线从tropone (23)出发, 通过Lewis酸B(C6F5)3催化23与烯醇苄醚24发生反电子需求D-A反应, 以5:1的比例得到具有双环[3.2.2]骨架的化合物25和26.将二者分离之后, 对25进行Pd/C氢化还原双键, 同时脱除苄基得到化合物27, 两步产率69%.化合物27通过四步反应, 包括以乙二醇与酮羰基反应生成缩酮、羟基的Dess-Martin氧化、以Wittig反应形成环外双键、脱除缩酮保护基团, 以62%产率得到28.其后, 将酮28转化成烯醇醚、Rubottom氧化, TBAF脱除三甲基硅基得到醇29, 三步产率78%.化合物29在Pb(OAc)4的作用下发生氧化裂环, 所生成的醛进行HWE反应延长碳链, 产率58%.再经过手性HPLC拆分得到光学纯化合物(－)-30, 再进行还原-氧化操作得到醛5.最后通过氨基酸盐催化Robinson环化反应构建了三环核心骨架3.整个路线共有14步反应, 总收率16%. Yamamoto小组的这两个新的合成方法, Lewis酸催化tropone反电子需求D-A反应, 氨基酸盐催化Robinson环化反应, 也可望在其他分子合成中得到应用.
图图式4 Yamamoto的合成路线
Figure 图式4. Yamamoto's synthetic route
1.3 Singh小组的形式合成
图图式6 Singh的第二代合成路线
Figure 图式6. Singh's 2nd generation synthetic route
在2010年, Singh小组[7]报道了platencin的消旋体形式合成, 关键步骤是氧化去芳香化/分子内D-A反应.如Scheme 5所示, 以化合物二醇31为原料, 先用2, 2-二甲氧基丙烷与1, 3-二醇反应生成缩酮(87%), 再进行双键的硼氢化氧化(96%)、羟基的IBX氧化反应(92%), 得到醛32.化合物32经丙烯基溴化镁格氏加成(96%)、盐酸脱除缩酮保护基团(92%)得到三醇33, 后者经高碘酸钠氧化(0 ℃～r.t.)主要得到二聚体34 (66%), 另有少量仅一级羟基氧化成醛的副产物(9%).作者分析认为, 在温度较低时, 分子内D-A反应不如分子间反应有利, 因而只得到分子间D-A反应产物34, 作者期望在加热条件下这一选择性能够逆转.确实, 在140 ℃条件下34通过逆D-A反应得到单体二烯酮35, 随后发生分子内D-A反应, 经过一步完成三环的建立, 得到6a, 6b, 产率高达88%.值得指出的是, 该D-A反应虽然得到了5/3的混合物, 但是双烯体π面的选择性却只有一种, 即螺环环氧的相对构型只有一种, 这说明发生反应时链端的双键选择与环氧氧原子处于同面(35的β-面).
2013年, Singh小组[8]以上述氧化去芳香化/分子内D-A反应策略为基础, 报道了一条新的platencin消旋体的形式合成路线.如Scheme 6所示, 这条路线采用醛41为起始原料, 经过格氏加成得到42 (92%); HCl酸化脱保护得到三羟基化合物43 (96%).经过高碘酸氧化, 43转化为去芳香化产物44, 后者不经纯化在加热条件下发生分子内D-A反应得到三环结构45.在NaH存在下, 45与BnBr反应得到化合物46a, 46b, 后者与Zn发生还原反应得到环氧开环产物47a, 47b以及少量脱氧副产物48a, 48b.将47a, 47b用Jones试剂氧化成羧酸, 后在THF中加热脱羧, 得到化合物49a, 49b, 后者经Pd/C氢化将双键饱和的同时脱除苄基得到50a, 50b, 脱水得到3'.后通过已知步骤转化可得到核心骨架3.该路线以12步反应, 5.9%的产率完成platencin的形式合成, 较此前路线更为高效.
图图式5 Singh的第一代合成路线
Figure 图式5. Singh's 1st synthetic route
继而PDC氧化6中的羟基成酮36, 后者用Zn还原打开环氧得到β-羟基酮, 再经Pd/C氢化双键得到37.后在TsCl/pyridine条件下, β-羟基消除形成双键得到不饱和酮38.用乙二醇选择性地与饱和酮羰基反应生成缩酮, 再在水合CeCl3存在下用硼氢化钠将不饱和酮还原为烯丙醇, 并转化为乙酸酯, 然后在Pd催化下还原脱氧, 盐酸处理缩酮保护基, 得到化合物40.最后, 形成烯醇硅醚, 在IBX和MPO (4-甲氧基吡啶-N-氧化物)条件下, 将40氧化得到核心骨架3, 完成形式合成. Singh小组经线性19步反应, 完成了platencin的形式合成, 总收率1.3%.
1.4 Chen小组的全合成
2011年Chen小组[9]报道了platencin消旋体及其类似物的全合成, 其中采用了三种路线来完成platencin消旋体的合成, 关键策略大同小异, 都是氧化去芳香化串联分子内Diels-Alder反应, 与Singh小组路线有异曲同工之处.如Scheme 7所示, 在第一代合成路线中, 起始原料醛51首先经Wittig反应进行边链延伸, 得到不饱和酯, 氢化后得到饱和酯52.酯52经Dibal-H还原生成相应的醛, 通过格氏试剂加成再次延伸碳链, 用TBAF将TBS保护基脱除, 得到相应的酚53.与Singh小组以高碘酸钠为氧化剂不同, 用PhI(OAc)2为氧化剂对化合物53进行氧化去芳香化, 可以得到相应的醌, 不经过分离, 将溶剂甲醇换为甲苯, 在回流条件下发生分子内D-A反应, 以64%总产率得到产物7a/7b, 比例为2.5/1.将二者分离之后, 7a继续进行后续反应, 首先通过四步反应转化为54, 包括:钯催化氢化将双键饱和, 二碘化钐将酮羰基邻位缩酮还原为亚甲基, 甲基溴化镁对酮羰基进行加成生成叔醇, 将二级羟基用DMP氧化为酮.化合物54用TMSI/HMDS转化为烯醇硅醚, 同时叔醇也被硅醚化, 再用醋酸钯氧化烯醇硅醚, 以定量产率得到不饱和酮55a/55b, 比例为1.8/1.最后使用TBAF脱除硅基及Martin sulfurane试剂脱水成烯得到核心骨架3.上述第一代合成路线的不足之处主要在于: (1) 这是一条消旋体合成路线, 将来若要实现不对称合成, 需要在分子内Diels-Alder反应这一步实现, 但是分子内Diels-Alder反应选择性不高, 这直接关系到可能的不对称合成路线的效率, 因为7a和7b将导向不同的对映体; (2) 54转化为55所用的Saegusa反应区域选择性低.试图克服这些问题, 作者又发展了第二代合成路线.如Scheme 8所示, 起始原料同样为醛51, 采用L-proline催化的aldol反应延伸碳链, 得到化合物56, 产率83%, 对映选择性大于90% ee.继而通过Wittig反应再次延伸碳链, 以定量收率得到57, 用TBS保护羟基, DIBAL-H将酯基还原为醛, PtO2催化氢化, 得到58.在nBu3P和o-NO2C6H4SeCN条件下将羟基取代为硒基, 后者经过mCPBA氧化发生消除得到端烯, 这一过程也导致酚羟基TBS保护基的脱除, 再以HCl/MeOH脱除边链上的TBS基团, 得到59.随后, 采用与第一代路线类似条件, 以PhI(OAc)2作为氧化剂进行氧化去芳香化, 再于甲苯中回流发生分子内Diels-Alder反应, 以69%的产率、3/1非对映选择性得到60a/60b, 这样的结果不如预期.将主要产物经过如下步骤转化为61:催化氢化将双键饱和, Burgess试剂将醇脱水得到三取代双键, 二碘化钐将缩酮还原为亚甲基, 以及格氏试剂加成得到叔醇.将61中三取代双键进行氧化断裂, 再通过aldol缩合得到62, 最后通过Martin sulfurane脱水得到3.
第二代合成路线解决了第一代路线中不饱和酮形成时的区域选择性问题, 但是分子内Diels-Alder反应的非对映选择性问题依然没有解决.作者认为, 该反应的非对映选择性不高的原因在于底物边链上甲基的存在, 该甲基与相邻羟基的排斥作用导致两种过渡态能量差别不大.基于这一猜测, 作者发展了第三条合成路线, 较好地解决了这一问题.如Scheme 9所示, 这条路线仍以醛51为起始原料, 经格氏试剂加成反应引入五碳片断, PCC氧化成酮, 随后通过CBS还原以99%产率、90% ee得到还原产物, TBAF脱去硅保护基, 得到63.接下来就是关键的氧化去芳香化串联分子内D-A反应, 仍然采用PhI(OAc)2为氧化剂得到相应的醌, 再于甲苯中回流发生分子内D-A反应, 结果以80%的收率、15/1的非对映选择性得到7, 这一高选择性佐证了作者最初的构想.后经Pd/C催化氢化将双键饱和, PCC氧化羟基, 得到酮64, 用KHMDS/PhNTf2转化为烯醇磺酸酯, 采用钯催化还原脱氧生成烯烃, 得到66.二碘化钐将66羰基邻位的缩酮还原成亚甲基, 得到3', 经Grignard加成反应得到醇, 随后用醋酸锰/氧气/过氧叔丁醇将烯丙基氧化成不饱和酮, 最后使用Martin sulfurane试剂将叔醇脱水成烯, 得到核心骨架3.在合成酸69的过程中, 采用Nicolaou的方法, 但是步骤冗长, 且产率低, 而在叔丁醇钾条件下, 甲基化产物67通过1, 4-加成反应得到68, dr值为4/1.继而LiOH将其水解为羧酸69, 与70在HATU [O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N, N, N′, N′-四甲基脲六氟磷酸酯]/Et3N条件下实现两个片段连接, 随后TBAF脱除保护基团得到产物platencin.本路线以16步反应, 总收率6.7%得到platencin.
图图式7 Chen的第一代合成路线
Figure 图式7. Chen's 1st synthetic route
图图式9 Chen的第三代合成路线
Figure 图式9. Chen's 3rd synthetic route
图图式8 Chen的第二代合成路线
Figure 图式8. Chen's 2nd synthetic route
1.5 Kaliappan小组的形式合成
2011年, Kaliappan小组[10]报道了两条platencin消旋体形式合成路线, 两条路线的共同之处在于都采用了自由基环化策略构建[2.2.2]双环骨架.第一条路线采用Claisen重排反应构建季碳.如Scheme 10所示, 化合物71经Robinson环化以60%的产率得到烯酮72.用DIBAL-H将72还原为烯丙醇, 随后与苯基乙烯基亚砜发生共轭加成得到亚砜73.以十氢萘为溶剂, 在180℃下73发生热解, 得到的烯醇醚继续发生Claisen重排反应以69%产率得到的醛74.化合物74与Bestmann-Ohira试剂反应生成端炔75, 后者进行烯丙基氧化得到酮76, 产率较低.将缩酮在酸性条件下水解得到酮77.接下来通过硼氢化钠进行酮羰基的选择性还原酮, 得到的羟基继而发生碘代反应生成化合物78, DIBAL-H还原不饱和酮为醇8.在甲苯回流温度下, 8与n-Bu3SnH/AIBN发生自由基环化反应, 成功构建[2.2.2]双环结构, 再经过二氧化锰氧化羟基为酮, 得到核心骨架3, 两步产率43%.需要指出的是, 化合物78在上述反应条件下不能发生期望的自由基环化反应, 作者认为可能是不饱和酮这一刚性结构不利于环化反应所需构象的形成, 从而导致环化反应不能发生.
图图式11 Kaliappan的第二代合成路线
Figure 图式11. Kaliappan's 2nd synthetic route
图图式10 Kaliappan的第一代合成路线
Figure 图式10. Kaliappan's 1st synthetic route
第二条合成路线采用炔丙基化反应构建季碳.如Scheme 11所示, 以α, β-不饱和酮酯79为原料, 在碳酸钾存在下与炔丙基溴反应得到化合物80, 随后与n-Bu3SnH/AIBN发生自由基环化反应得到[2.2.2]骨架81, 两步产率52%.化合物81经LAH还原、Swern氧化得到二羰基化合物82, 后者发生HWE反应延伸碳链, 得到不饱和酮83. Raney-Ni选择性地还原83边链上的双键, 产率定量; 在氢氧化钠作用下, 发生分子内aldol缩合, 得到不饱和酮84.接下来需要将环内不饱和双键进行立体选择性还原, 由于环外双键的存在, 该反应颇为不易.经过多次尝试, 最后在Raney-Ni条件下, 氢化还原得到比例为3/1的化合物40和非对映异构体85, 二者难以分离.本路线以8步, 14.3%的收率得到化合物40.虽然没有完成真正的形式合成, 但是酮40也能经过Banwell的两步反应得到核心骨架3.值得一提的是, 合成过程中没有使用保护基团, 路线较为简洁.
1.6 Yoshimitsu小组的全合成
得到88之后, 将羟基用TBS保护成硅醚, DIBAL-H还原羰基, 产物在弱酸作用下生产化合物89, 用mCPBA氧化双键成环氧, 产率良好.接着在以Pd(PPh3)4为催化剂、以叔丁醇钠为碱的条件下进行分子内偶联反应, 得到[3.2.1]双环化合物90 (78%).随后, 低价钛促进90的分子内自由基还原偶联, 以87%高产率得到重要的三环化合物9.化合物9经过三步转化为91: Dess-Martin氧化得到醛, 与乙氧基炔负离子加成生成相应的炔丙醇, 在酸催化下转化为α, β-不饱和酯91.用Mg/MeOH选择性地将91中的酮羰基还原为醇, 后者于NaH/CS2/MeI条件下转化为黄原酸酯92, 再经AIBN/n-Bu3SnH促进的自由基重排得到化合物93.需指出的是, 该重排反应在早期全合成中已有报道.至此, 骨架基本成型, 后续用LiBF4将TBS保护基脱除时发生内酯化, 又经水解打开内酯环、IBX将醇氧化成酮、羧基甲酯化以几乎定量产率得到化合物95.随后将酮羰基转化为烯醇硅醚, 经IBX氧化得到不饱和酮96.最后将酯水解成酸, 和另一个片段连接完成全合成.整个路线以22步反应、总收率0.37%完成了platencin消旋体全合成.如前文所指出的, 如果在形成87的烷基化反应中使用光学纯的碘化物试剂, 就可实现88中的季碳的不对称构建, 并最终实现天然产物的不对称全合成.
2011年, Yoshimitsu小组[11]报道了platencin消旋体全合成, 其路线特点在于采用过渡金属(钯、钛)催化的偶联反应来形成关键的C—C键.如Scheme 12所示, 合成路线以不饱和酮86为原料, 与碘化物进行烷基化反应(69%), 用TBAF脱除硅基得到87, 产率接近定量.用LDA处理87成双负离子, 与2, 3-二溴丙烯进行烯丙基化反应, 形成季碳中心, 以44%的产率得到88.值得指出的是, 虽然该步反应产率较低, 但新形成的季碳立体化学受到远处羟基的控制, 因而原则上如果最初的烷基化使用了光学纯的试剂, 就可实现季碳的不对称构建, 并最终实现天然产物的不对称合成.
2014年, Yoshimitsu小组[12]报道了另一条platencin消旋体形式合成路线, 其关键步骤包括双Michael加成反应以及氧化脱羧自由基环化.如Scheme 13所示, 该路线仍以86为原料, 经过格式试剂加成、酸催化重排转化为不饱和酮97, 然后在LDA作用下形成的烯醇负离子与丙烯酸酯发生双Michael加成反应(形式上的D-A反应)得到[2.2.2]三环化合物98.二氧化硒氧化成炔丙醇, 将酮羰基保护成缩酮, 得到99. LiOH在乙醇中回流脱去TMS并将乙酯水解, 并TBS基团保护羟基和羧基得到100, 后者与四醋酸铅发生氧化脱羧反应形成自由基中间体, 该中间体与链端的炔基发生环化反应以60%的产率生成101和102, 其中101具有期望的立体化学. 101在二氧化铂催化下进行氢化反应得到单一的具有α构型甲基的非对映异构体, 产物脱除两个保护基后得到103.显然, 这一氢化反应的高面选择性是由于大位阻基团OTBS能够阻碍氢化反应从α面发生, 尽管这一立体化学实际上并不重要.随后, 103用Tebbe试剂处理发生烯化反应, 再经Parikh-Doering氧化羟基得酮104, 最终通过在α位引入苯烯基并在双氧水作用下氧化消除得到105.整个合成路线以13步反应, 总收率6.7%.较此前路线简洁, 并提高了总产率.
图图式12 Yoshimitsu的第一代合成路线
Figure 图式12. Yoshimitsu's 1st synthetic route
图图式13 Yoshimitsu的第二代合成路线
Figure 图式13. Yoshimitsu's 2nd synthetic route
1.7 Yadav小组的形式合成
图图式14 Yadav的合成路线
Figure 图式14. Yadav's synthetic route
2013年, Yadav小组[13]报道了platencin消旋体形式合成, 其关键反应包括oxy-Cope重排和分子内aldol反应.如Scheme 14所示, 该路线与Kaliappan路线同样选用了酮71作为起始原料, 同样在甲基乙烯基酮(MVK), 叔丁醇钾/叔丁醇条件下, 以Robinson环合构建了双环化合物72, 后者与格氏试剂发生加成反应以81%产率得到106, 另有少量非对映异构体106' (15%).在KH和18-冠-6存在下, 106发生oxy-Cope重排反应, 以65%产率得到107.将107用OsO4/NaIO4处理, 端烯发生氧化断裂, 以92%的收率得到二羰基化合物108, 后者在叔丁醇钾存在下发生分子内aldol反应, 并且定量产率得到具有[2.2.2]骨架的化合物10.接着需要进行Borton-McCombie反应, 为此将醇10转化为硫代氨基甲酸酯109, 后者在AIBN, 三正丁基锡氢(TBTH)存在下于甲苯中回流, 发生自由基去氧反应得到化合物110.最后, 110经Tebbe烯化、缩酮水解得到已知化合物40, 可进一步转化为核心骨架3.整个路线经历9步反应, 以30%总产率得到中间体40.特别值得一提的是, 该路线以定量收率实现分子内aldol反应构建桥环骨架, 颇为高效.
1.8 Lee小组的形式合成
图图式15 Lee的合成路线
Figure 图式15. Lee's synthetic route
同年, Lee小组[14]报道了platencin的消旋体形式合成, 其关键步骤是其小组发展的D-A串联碳环化反应.如Scheme 15所示, 该路线以炔酮111为起始原料, 在Lewis酸ZnBr2催化下, 111发生D-A串联碳环化反应, 以86%产率得到三环化合物112.初期采用IBX氧化直接得到11, 但产率只有30%, 后改用如下三步反应合成11先将112转化为烯醇硅醚, 然后用NBS溴化, 最后消除溴化氢形成双键得到化合物11, 产率达到63%.接着Luche还原二酮为二醇113, 二氧化锰选择性烯丙醇为不饱和酮, TBS保护羟基得到114, 在碱性条件下不饱和双键被双氧水氧化成环氧115, 接下来与肼发生Wharton反应得到烯丙醇116, 经过烯丙醇保护、硅醚去保护操作得到110.然后采用已知策略, 将117转化为黄原酸酯118, 再通过自由基重排反应将双环[3.2.1]转化为双环[2.2.2].最后脱除PMB保护基团, 经DMP氧化羟基为酮, 得到核心骨架3.整个路线以14步反应, 总收率30%的高产率得到platencin的核心骨架, 完成其形式合成, 比较高效.
1.9 Banwell小组的全合成
2016年Banwell小组[17]改进了上述路线, 将季碳放在合成后期构建, 提高了步骤经济性.如Scheme 17所示, 与之前相同, 仍使用了生物转化的手性化合物124, 通过Negishi偶联获得132, 后者发生分子内D-A反应得到三环化合物133, 产率达到89%. 133通过TBAF脱除保护基团、Pd/C氢化双键、PDC氧化得到136, 再通过氧化脱氢反应得到化合物137(有部分副产物137a).接着通过甲基化、Michael加成反应建立了季碳, 得到139.后续反应和此前Banwell小组报道的第一代反应是类似的, 最终以16步, 总收率2.3%实现了platencin的全合成, 较之前24步反应路线有了较大的改善.
图图式16 Banwell的第一代合成路线
Figure 图式16. Banwell's 1st synthetic route
图图式17 Banwell的第二代合成路线
Figure 图式17. Banwell's 2nd synthetic route
2015年, Banwell小组[15]报道了platencin不对称形式合成, 该合成路线较为冗长, 关键反应为分子内D-A反应.如Scheme 16所示, 该D-A反应的底物由123和124通过Stille偶联获得, 而123和124分别采用手性辅基和酶法实现不对称合成.将手性化合物二醇119进行选择性保护得到120, 后者与不饱和醛缩合得到不饱和亚胺121.在LDA存在下, 121进行烷基化反应构建季碳, 脱除手性辅基得到醛, 与炔基格氏试剂发生加成反应得到122, 后者通过两步反应立体选择性地生成关键的烯基锡123.另一个关键底物二烯碘124是由酶法获得的手性二醇[16]进行丙酮叉保护得到, 其与123的Stille偶联反应在钯催化剂存在下顺利进行, 再经过DMP氧化得到125.关键的D-A反应在回流的甲苯溶液中顺利发生, 以70%产率得到12, 未观察到羰基参与的6π电环化反应.接着在甲醇中进行Pd/C氢化得到126, 脱除半缩醛保护基, 并将所得一级羟基氧化, 得到酸127.用DOWEX-50作为酸性催化剂将丙酮叉保护基脱除得到二醇128, 用4-NHAc-TEMPO选择性氧化位阻较小的羟基, 并将另一个位阻较大的羟基用Bz保护, 得到130.用SmI2还原去除苯甲酰氧基, Wittig烯化得到95.最后经过几步转化最终得到platencin.
2 结论与展望
本文综述了近年来platencin在合成方面的新研究进展, 包括全合成和形式合成.文中对各条合成路线所涉及的反应步骤进行了详细介绍, 对其合成策略以及路线特点进行讨论和评述.纵观platencin全合成研究全局可知, 绝大部分合成路线距离James B. Hendrickson以及Phil S. Baran等所倡导的理想合成(ideal synthesis)还相去甚远.主要不足在于如下两个方面: (1) 步骤经济性不高, 大部分路线较为冗长, 部分路线甚至超过20步反应; (2) platencin是手性分子, 但文中大部分路线为消旋体合成.尽管如此, 这里综述的每一条合成路线都有其学术价值, 它们或者应用了新方法学, 或者应用了新合成策略, 或者二者兼之.另一方面, 全合成研究也对一些重要反应的适用性进行了验证, 显然部分反应在产率和选择性方面尚不能令人满意, 这为未来的可能改进指明了方向.而最不可忽视的, 是潜在的应用价值:这些合成路线不仅适用于platencin的合成, 也为其衍生物的合成奠定了基础.
-
-
[1]
Newman, D.J.; Cragg, G.M.J.Nat.Prod.2012, 75, 311. doi: 10.1021/np200906s
-
[2]
Wang, J.;Soisson, S.M.; Young, K.;Shoop, W.;Kodali, S.;Galgoci, A.;Painter, R.;Parthasarathy, G.;Tang, Y.S.; Cummings, R.;Ha, S.;Dorso, K.;Motyl, M.;Basilio, A.;Tormo, J.R.; Genilloud, O.;Vicente, F.;Pelaez, F.;Colwell, L.;Lee, S.H.; Michael, B.;Felcetto, T.;Gill, C.;Silver, L.L.; Hermes, J.D.; Bartizal, K.;Barrett, J.;Schmatz, D.;Becker, J.W.; Cully, D.;Singh, S.B.Nature 2006, 441, 358. doi: 10.1038/nature04784
-
[3]
Nicolaou, K.C.; Tria, G.S.; Edmonds, D.J.Angew.Chem., Int.Ed.2008, 47, 1780. doi: 10.1002/(ISSN)1521-3773
-
[4]
Palanichamy, K.;Kaliappan, K.P.Chem.Asian J.2010, 5, 668. doi: 10.1002/asia.v5:4
-
[5]
Hirai, S.;Nakada M.Tetrahedron Lett.2010, 51, 5076. doi: 10.1016/j.tetlet.2010.07.088
-
[6]
Li, P.;Yamamoto.H.Chem.Commun.2010, 46, 6294. doi: 10.1039/c0cc01619e
-
[7]
Singh, V.;Sahu, B.C.; Bansal, V.;Mobin, S.M.Org.Biomol.Chem.2010, 8, 4472. doi: 10.1039/c004316h
-
[8]
Singh, V.;Das, B.;Mobin.S.M.Synlett 2013, 24, 1583. doi: 10.1055/s-00000083
-
[9]
Leung, G.Y.C.; Li, H.;Toh, Q.-Y.; Ng, A.M.-Y.; Sum, R.J.; Bandow, J.E.; Chen, D.Y.-K.Eur.J.Org.Chem.2011, 183.
-
[10]
Palanichamy, K.;Subrahmanyam, A.V.; Kaliappan, K.P.Org Biomol.Chem.2011, 9, 7877. doi: 10.1039/c1ob06155k
-
[11]
Yoshimistu, T.;Nojima, S.;Hashimoto, M.;Tanaka, T.Org.Lett.2011, 13, 3698. doi: 10.1021/ol2013439
-
[12]
Moustafa, G, A;Saku, Y.;Aoyama, H;Yoshimitsu, T.Chem.Commun.2014, 50, 15706. doi: 10.1039/C4CC07316A
-
[13]
Yadav, J.S.; Goreti, R.;Pabbaraja, S.;Sridhar, B.Org.Lett.2013, 15, 3782. doi: 10.1021/ol401760e
-
[14]
Zhu, L.;Zhou, C.;Yang, W.;He, S.;Cheng, G.-J.; Zhang, X.;Lee, C.-S.J.Org.Chem.2013, 78, 7912. doi: 10.1021/jo401105q
-
[15]
Chang, E.L.; Schwartz, B.D.; Draffan, A.G.; Banwell, M.G.Chem.Asian J.2015, 10, 427. doi: 10.1002/asia.v10.2
-
[16]
Banwell, M.G.; Edwards, A.J.; Harfoot, G.J.; Jolliffe, K.A.; McLeod, M.D.; McRae, K.J.; Stewart, S.G.; Vçgtle, M.Pure Appl.Chem.2003, 75, 223.
-
[17]
Muhammad, R.N.; Draffan, A.G.; Banwell, M.G.; Willis, A.C.Synlett 2016, 27, 61.
-
[18]
Wang, J.;Sun, W.-B.; Li, Y.-Z.; Wang, X.;Sun, B.-F.; Lin, G.-Q.; Zou, J.-P.Org.Chem.Front.2015, 2, 674. doi: 10.1039/C5QO00065C
-
[1]
-
下载:
扫一扫看文章
计量
- PDF下载量: 0
- 文章访问数: 901
- HTML全文浏览量: 94
下载:
