图18 化合物41的结构
18. Structure of compound 41
引用本文:
刘贵君, 石浩. 基于分子钳化合物的手性识别研究进展[J]. 有机化学,
2016, 36(11): 2583-2601.
doi:
10.6023/cjoc201603037
Citation: Liu Guijun, Shi Hao. Progress in Chiral Recognition Based on Molecular Tweezers[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2016, 36(11): 2583-2601. doi: 10.6023/cjoc201603037
Citation: Liu Guijun, Shi Hao. Progress in Chiral Recognition Based on Molecular Tweezers[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2016, 36(11): 2583-2601. doi: 10.6023/cjoc201603037
基于分子钳化合物的手性识别研究进展
English
Progress in Chiral Recognition Based on Molecular Tweezers
Abstract:
Chirality is a common phenomenon in nature. Designing and synthesis of novel artificial receptors to emulate the molecular recognition in living organism has become the challenging forefront of bioorganic chemistry and supramolecular chemistry. Molecular tweezers have been widely applied in chiral molecular recognition and detection for its easily modified structure. Molecular tweezers and their chiral recognition properties detected by spectrometry, chromatography and mass spectrometry are summarized in this paper, and the prospect of molecular tweezers is also discussed.
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自20世纪80年代中期以来, 用于识别各类阴阳离子、有机分子以及生物分子的人工受体模型不断被合成出来, 如冠醚类[2]、环糊精类、杯芳烃类[3]等.这些人工受体模型的开发在医药、化工等领域具有广阔的应用前景[4].人工受体大多能提供一个能与底物相互匹配的环境[5], 理想的人工受体模型与生物识别一样, 受体与底物之间通过氢键、静电作用、芳环π-π堆叠作用、范德华作用及疏水作用等, 建立精确的互补关系, 从而产生良好的选择性结合, 设计合理的人工受体将具有一定的手性识别性能.
分子钳(molecular tweezers)又被称为分子夹(molecular clips), 一般由隔离基(spacer)连接二个受体(receptor)作为“手臂”构成, 为具有开放式空腔的非环化合物.该空腔能够通过非共价键, 如氢键、金属配位、疏水作用力、范德华作用、静电作用、芳环π-π堆叠作用等与客体分子结合.不同于大环化合物与客体分子的结合, 分子钳具有两条“手臂”, 可与客体分子的一端结合, 具有一定的灵活性.分子钳人工受体是一类结构较为简单, 且易于修饰的人工受体模型, 在对映选择性识别方面有着独特的优越性.分子钳人工受体可方便地引入一些具有手性环境及空腔的天然产物进行结构修饰, 形成分子钳主体结构, 该主体结构具有对一对对映异构体其中之一更加适合的手性识别环境, 从而实现对手性对映异构体的识别分离.迄今为止, 已有大量的分子钳人工受体如以胆甾、杯芳烃、芳杂环等作为隔离基的分子钳化合物被报道合成, 并用于多种对映异构体的识别分离.与此同时, 分子钳人工受体手性识别研究方法也不断报道出来.
手性是自然界中广泛存在的现象, 手性对映异构体的生物活性往往有所差异甚至完全相反, 如β-受体阻断剂普萘洛尔(Propranolol)、多巴(Dopar)、沙利度氨(Thalidomide)等手性药物在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异; 另一方面, 手性对映异构体又具有极其相似的物理化学性质, 使其识别分离具有一定难度.基于手性化合物以上两方面的特点, 利用人工受体模拟生物体内的分子识别现象已经成为生物有机化学和超分子化学前沿富于挑战性的课题之一[1].
1 分子钳化合物的手性识别研究
目前用于手性识别研究的方法有很多, 较为常用的有光谱法、质谱法、色谱法等.其中光谱法主要包括紫外-可见光谱(UV-vis Spectroscopy)、核磁共振谱(NMR)、荧光光谱(Fluorescence Spectroscopy)[6, 7]、红外光谱(IR)、圆二色谱(CD)、X单晶衍射(X-ray Diffraction)、发射光谱(Emission Spectroscopy)等; 色谱法主要包括高效液相色谱(HPLC)、毛细管电泳(CE)、气相色谱(GC)、超临界流体色谱(SFC)等; 质谱法主要有电喷雾质谱(ESI-MS)、化学电离质谱(CI-MS)[8]、快原子轰击质谱(FAB-MS)等[9].以下是近年来一些基于分子钳人工受体的手性识别研究报道.
1.1 基于光谱法的手性选择性识别
图23 化合物43~44的结构
23. Structures of compounds 43~44
2012年, 冯志强等[21]设计并合成了以草酰胺基团键联双卟啉锌的受体化合物15(图 9), 并通过CD光谱研究了其对一系列氨基酸酯的手性识别能力. CD光谱结果表明, 双卟啉的中心金属离子Zn2+在手性识别过程中起着不可替代的作用. L-型氨基酸酯和双卟啉配位形成超分子化合物后, 在卟啉的Soret带显示正的Cotton效应, D-型氨基酸酯则在卟啉的Soret带显示负的Cotton效应.为探讨双卟啉型受体15与氨基酸酯的作用机理, 又通过紫外光谱滴定、1H NMR滴定以及氨基酸酯和卟啉形成的外消旋手性晶体进行单晶衍射对其识别机理进行研究, 发现卟啉的中心金属、双卟啉、氨基酸酯的羰基在手性识别中都起着重要的作用.
2015年, Fuentes等[31]设计合成了一种杂环外消旋化合物42(图 20), 并通过1H NMR滴定实验考察其对氨基酸衍生物G21~G34(图 21)的手性选择性. 1H NMR滴定结果表明, 分子钳42对大部分的氨基酸衍生物具有良好的手性识别能力, 其中分子钳42对5-甲基-2-(3-苯基-脲基)-己酸和2-(3-环己基硫脲基)-丙酸的Krel分别为6.6、6.0.在三氟乙酰基-L-苯丙氨酸的存在下, 外消旋化合物42的很多1H NMR信号均发生裂分, 即形成了两种非对映异构体复合物. (-)-42对三氟乙酰基苯丙氨酸可能的识别机理如图 22所示, (-)-42和三氟乙酰基苯丙氨酸在识别过程中有四个氢键作用力.此外, 发现(-)-42的叔丁基与三氟乙酰基-L-苯丙氨酸的α-H之间存在NOE效应, 而与三氟乙酰基-D-苯丙氨酸的α-H却没有NOE效应, 三氟乙酰基-L-苯丙氨酸与(-)-42的叔丁基之间的空间位阻作用是产生这种差别的原因.
2000年, Goswami等[16]合成了五个具有一定刚性的芳杂环分子钳人工受体, 用于识别不同链长的二羧酸, 并认为这类人工受体可作为荧光探针用于检测不同链长的二羧酸.通过1H NMR滴定实验考察了其中的外消旋受体5和6(图 2)对(+)-樟脑酸的手性识别能力.实验表明, 外消旋受体5和6对(+)-樟脑酸(7)有一定的识别作用, 随着(+)-樟脑酸浓度的增加, 外消旋受体5和6的酰胺氮氢质子原本的一组峰裂分为两组峰, 且在不同的(+)-樟脑酸浓度下, 其化学位移不同, 如图 3为外消旋受体5在不同的(+)-樟脑酸浓度下的化学位移, 由此计算得出的结合常数分别为2.5×102和3.0×102 L/mol.
Wen等[30]设计并合成了一种用联萘作为隔离基的钳型化合物41(图 18), 并考察其用作荧光探针的能力.在荧光光谱实验中, 钳型化合物41有两个荧光淬灭的波长, 一个波长对加入的底物浓度很敏感.另一个波长对底物的手性很敏感.钳型化合物41在醋酸锌的存在下, 用手性胺, 如氨基醇、氨基酸等处理后, 2-萘胺基团被取代, 生成的2-萘胺使得λ=427 nm处的荧光大大增强, 且该波长下的荧光强度的变化仅与底物浓度有关, 与此同时联萘基团与手性底物结合使得λ＞500 nm处的荧光大大增强, 且该波长下的荧光强度的变化仅与底物手性有关.如图 19所示:钳型化合物41在醋酸锌的存在下, 加入(1S, 2S)-环己二胺后, 427和528 nm处的荧光强度大大增强, 而加入(1R, 2R)-环己二胺后, 仅427 nm处的荧光强度大大增强.
图9 化合物15~18的结构
9. Structures of compounds 15~18
2015年, 李正义等[26]设计并合成了五种含杯芳烃和脯氨酸单元的钳型化合物24~28(图 11), 并通过1H NMR滴定实验考察其对扁桃酸对映异构体的手性选择性. 1H NMR结果显示, 钳型化合物24~28与扁桃酸客体分子形成1:2型超分子配合物, 扁桃酸的PhCHO裂分成为积分面积相等的两个单峰.以24~26作为主体时, 发生的裂分分别为4.2, 28.5, 18.0 Hz.根据其结合常数, 计算出分子钳25对两种对映体扁桃酸的KL/KD≈94.其可能的识别机理如图 12, 扁桃酸的COOH先与25中的仲胺产生酸碱作用力, 扁桃酸的O=C与酰胺NH形成分子间氢键, OH与25中另一分子的脯氨酰胺的O=C形成分子间氢键, 从而使两个脯氨酰胺产生相互协同作用; 扁桃酸苯基相互之间以及它们与杯芳烃空穴之间存在π-π堆积作用, 进一步增强了主体25对扁桃酸的识别能力.
图19 加入Zn (OAc)2的41在环己二胺存在下的荧光光谱
19. Fluorescence spectra of 41 with Zn (OAc)2in the presence of cyclohexanediamine
图7 化合物10~14的结构
7. Structures of compounds 10~14
当手性分子钳化合物与手性对映异构体分别在溶液中进行混合时, 由于分子间作用力或空间构型的差异将引起光谱上的一些细微变化.通过观测这种细微的变化辅助以化学计量学分析或与其它光谱联用, 从而对手性选择剂的识别机理以及作用进行考察.鉴于光谱法简单、快捷、准确、灵敏度高, 经常被用于手性识别研究[10~14].
2007年以来, He等[19-20]设计并合成了一类双手臂杯芳烃分子钳化合物10~14(图 7), 并通过荧光光谱滴定和1H NMR滴定实验考察其对手性离子以及氨基醇等客体化合物G1~G8(图 8)的手性识别能力.实验结果表明, 这类分子钳化合物对以上客体分子均具有比较好的手性识别能力, 能与客体分子形成1:1型超分子配合物.分子钳10、11分别对N-叔丁氧羰基保护的丙氨酸阴离子和扁桃酸有很好的手性选择性, 并认为分子钳10、11具有用作荧光化学传感器的潜力.杯芳烃的结构和L-色氨酸的手性中心在手性识别的过程中起着重要的作用, 其手性识别能力可能主要受主体分子刚性及多重氢键的共同影响.如分子钳11和12与客体的结合常数高于分子钳10, 分子钳11和12相比分子钳10多两个NH; 同时, 分子钳11与客体的结合常数高于分子钳12, 分子钳11的刚性比分子钳12要好. 1H NMR滴定结果证实了这一推测, 在客体化合物的存在下, 分子钳11的NH化学位移变化比分子钳10、12更明显.荧光光谱滴定实验发现, 分子钳13和14与客体分子之间的作用力主要是主体分子萘环和客体分子苯环间的π-π堆叠作用. 1H NMR滴定结果显示, 在客体化合物氨基醇的存在下, 分子钳13和14的NH化学位移几乎没有发生变化, 即多重氢键作用并未在分子钳13和14与客体分子产生手性识别作用的过程中起主要作用.其中分子钳14对苯丙氨醇的手性选择性最好, 其KL/KD=4.85.
图4 化合物8的化学结构
4. Structure of compound 8
2005年, Liu等[17]设计并合成了胆甾类分子钳人工受体8(图 4), 并通过荧光光谱滴定实验考察了该类人工受体与二羧酸阴离子和氨基酸的结合常数, 图 5为受体8和不同浓度N-乙酰-L-谷氨酸在甲醇水溶液中的荧光光谱图.实验结果表明, 分子钳8对二羧酸阴离子有比较好的结合能力, 其结合常数均达104~105L/mol, 对L-天冬氨酸、L-谷氨酸以及其N-乙酰保护的氨基酸有较好的识别能力, 尤其是对L-谷氨酸的结合常数达5.57×106 L/mol.分子钳8对二羧酸阴离子和氨基酸产生识别作用的位点可能是胆酸3, 7和12位同向的羟基以及“手臂”上的胺基硫脲基团.
图11 化合物24~28的结构
11. Structures of compounds 24~28
图12 化合物25与扁桃酸可能的识别机理
12. A possible recognition mechanism for compound 25 and mandelic acid
Lhotak等在2014年设计并合成了一种杯[4]芳烃衍生物43[32], 2015年设计合成了硫杂杯[4]芳烃衍生物44[33](图 23), 并通过1H NMR滴定实验考察其对一系列氨基酸衍生物、扁桃酸以及氨基醇的手性选择性. 1H NMR滴定结果显示, 分子钳43和44对氨基酸衍生物、扁桃酸以及氨基醇均表现出良好的手性选择性, 钳型受体43对D型的苯丙氨酸和N-乙酰保护的苯丙氨酸的手性选择性较好, 其KD/KL分别为2.86、2.16, 在滴加苯丙氨酸后, 43的NH的化学位移发生较大的变化(δ＞3.0), 而对扁桃酸几乎没有手性识别作用.钳型受体44对D型的丝氨醇的手性选择性较好, 其KD/KL=3.13, 对(S)-扁桃酸的手性选择性较43好, 其KS/KR=3.13, 在识别过程中, 适合大小的空穴以及空穴内分子间氢键有着重要的作用.
图10 化合物19~23的结构
10. Structures of compounds 19~23
图2 化合物5~6及(+)-樟脑酸的结构
2. Structures of compounds 5~6 and (+)-camphoric acid
图13 化合物29~36的结构
13. Structures of compounds 29~36
图1 化合物1~2以及配合物3~4的结构
1. Structures of compounds 1~2 and complexations of 3~4
2015年, Zheng等[29]设计合成了两种四苯乙烯大环胺类化合物(1S, 2S)-40和(1R, 2R)-40(图 16), 并通过荧光光谱和1H NMR滴定考察其对一系列手性酸和α-氨基酸的手性识别能力.荧光光谱结果显示, (1S, 2S)-40不仅对手性酸表现出良好的手性识别能力, 如(1S, 2S)-40对扁桃酸和樟脑磺酸的手性选择性(I1/I2分别为8.4、14.6), 而且对α-氨基酸表现出良好的手性选择性, 如(1S, 2S)-40对组氨酸的手性选择性(I1/I2=5.8). 1H NMR滴定实验的结果也证实了这一结论.当(1S, 2S)-40与(R)-扁桃酸于氯仿溶液中1:1混合时, (1S, 2S)-40甲基上的氢(He)、苯环上甲氧基邻位的氢(Hd)以及扁桃酸手性碳上的氢(Hc)(图 17)分别向低场移动了δ 0.0326、0.0477、0.0266, 扁桃酸苯环邻位上的氢(Ha)则向高场移动了δ 0.0554, 2D NOESY谱可观测到He与Ha, He与Hc, Hd与Ha之间存在NOE效应; 当(1S, 2S)-40与(S)-扁桃酸1:1混合时, Ha向高场移动了δ 0.0451, Hd向低场移动了δ 0.0441, He与Hc的化学位移几乎没有发生变化, 2D NOESY谱仅观测到He与Hc之间的NOE效应, 说明(R)-扁桃酸嵌入(1S, 2S)-40裂穴比(S)-扁桃酸更深.在手性识别过程中, 酸碱作用力、主客体分子空穴匹配在手性识别过程中有着重要的作用.
2013年, 蒋佳珣[22]设计并合成了一系列刚性酰胺键联双卟啉锌的钳型分子16~18(图 9), 并通过CD谱、X射线单晶衍射、紫外可见光谱滴定、核磁氢谱以及DFT/TDDFT量化计算等方法考察了其对五类氨基酸乙酯的手性识别能力.实验结果表明, 钳型分子16~17对这五类氨基酸乙酯有良好的手性识别能力, 而钳型分子18则对这五类氨基酸乙酯均没有手性识别能力.分子钳16和17具有很好的与氨基酸乙酯识别空腔, 而分子钳18由于两个卟啉环之间距离太短而不具备手性识别氨基酸乙酯的能力.此外, 双卟啉的金属配位作用、氨基酸酯上的氨基以及化合物16酰胺上羰基所形成的氢键在手性识别过程中有着重要的作用.
图3 化合物5在不同的(+)-樟脑酸浓度下的化学位移
3. Chemical shift of compound 5 with different concentrations of (+)-camphoric acid solution
2013年, Granda等[23, 24]设计并合成了含葡萄糖醛酸单元的分子钳19(图 10), 并通过1H NMR滴定实验考察了其在不同的溶剂中对不同的扁桃酸和氨基酸的手性选择性.核磁共振谱图表明, 分子钳19对扁桃酸的KR/KS=2.01, S-扁桃酸与分子钳19的两个葡萄糖基产生作用, 而R-扁桃酸仅仅与分子钳19的一个葡萄糖基产生作用, 且分子钳19对N-叔丁氧羰基保护的氨基酸阴离子的KR/KS均大于2.40. 2015年, Granda等[25]对分子钳19的结构进行修饰, 引入叔丁基、苯基以及联萘基团, 设计合成了分子钳20~23(图 10), 并通过1H NMR滴定实验考察其对光学纯的苯乳酸阴离子、扁桃酸阴离子、以及N-叔丁氧羰基保护的色氨酸阴离子的手性选择性, 并与分子钳19比较.实验结果表明, 分子钳20~23的手性选择性比19有所提高.分子钳20~23的糖基、糖基上的取代基、客体分子α位的氢键供体对手性识别的结果具有较大影响.
1991年, Hamilton等[15]设计并合成了以R-(-)-联萘骨架作为隔离基的氨基吡啶分子钳1和2(图 1), 并通过1H NMR滴定实验考察其对二苯甲酰酒石酸(DBTA)和二特戊酰基酒石酸(DPTA)的手性选择性.在晶体中, D-(-)-和L-(+)-酒石酸及其衍生物一般二个羧基呈反式(trans)构型, 而二个羟基呈间扭式(gauche)构型, 如复合物3、4中所示. 1H NMR滴定结果表明, 人工受体2具有比较好的手性选择性, 其在CDCl3中D-(-)-DBTA的加入使得人工受体2酰胺上的NH由于氢键作用向低场移动了δ 2.8, D-(-)-DBTA苯环上2, 3, 4位上的H分别向高场移动了δ 0.32, 0.52, 0.27, 这表明D-(-)-DBTA的苯环指向萘环, 受到了萘环的各向异性效应影响.此外, 能观察到客体苯甲酰基2位的质子和受体2萘环8位的质子的NOE效应, 即形成配合物3, 而L-(+)-DBTA的加入通过NMR能观察到氢键作用, 却没有观察到分子间的NOE效应, 即形成配合物4(图 1).荧光光谱结果显示, 在CH2Cl2中受体2对L-(+)-DBTA的结合能力强于D-(-)-DBTA (结合常数分别为3.6×105, 3.0×105 L/mol).而人工受体2对DPTA的结合能力恰好相反, 对D-(-)-DPTA和L-(+)-DPTA的结合常数分别为1.0×106和3.2×105 L/mol.
图8 客体G1~G8的结构
8. Structures of guests G1~G8
图6 化合物9的结构
6. Structure of compound 9
图22 (-)-42与三氟乙酰基苯丙氨酸可能的识别机理
22. A possible recognition mechanism for compounds (-)-42 and trifluoroacetylphenylalanine
González-Mendoza等[28]设计了一类咪唑盐手性离子液体37~39(图 15), 且通过1H NMR滴定实验考察其对天冬氨酸三乙胺盐和谷氨酸三乙胺盐的手性选择性, 并用ATR-FTIR研究其识别机理.核磁共振结果表明, 受体37~39对L-天冬氨酸三乙胺盐的选择性优于D-天冬氨酸三乙胺盐, 其手性选择性表现为38＞37≈39, 受体37~39对谷氨酸三乙胺盐没有表现出手性选择性.受体37在加入L-天冬氨酸三乙胺盐后, 骨架上的NH、咪唑环2位H以及手性碳上的H分别向低场移动了δ 1.57、0.74、0.6, 而芳环上的H则向高场移动.这表明酰胺、咪唑环2位以及隔离基芳环上的氢键作用在手性识别过程中起重要作用, ATR-FTIR结果也证实了这一点.
Li等[18]设计并合成了手性杯[5]芳烃类分子钳9(图 6), 并通过荧光光谱滴定实验测定该类人工受体对Li+、Na+、K+、Mg2+、Ba2+、Cu2+等金属阳离子的结合能力, 结果显示分子钳9对Cu2+的选择性远超过其他金属离子.同时通过荧光光谱滴定实验考察[R-(9)•Cu2+]和[S-(9)•Cu2+]对D-(+)木糖、D-(-)核糖、D-(-)阿拉伯糖、D-(+)葡萄糖以及D-(+)葡萄糖-4-内酯等糖类化合物的手性选择性.实验结果表明, 在中性水溶液中, 分子钳9仅对D-(+)葡萄糖酸内酯具有比较好的手性识别能力, 其结合常数分别为KR=4.45×104 L/mol, KS=1.81×104 L/mol.
图14 客体G9~G20的结构
14. Structures of guests G9~G20
图5 化合物8 (5.0×106 mol/L)和不同浓度N-乙酰-L-谷氨酸在甲醇水溶液中的荧光发射光谱
5. Emission spectra of 8 (5.0×106 mol/L) with different concentrations of N-acetyl-L-glutamate in aqueous solution V(CH3OH):V(H2O)=1:1, 0.01 mol/L HEPES buffer, pH 7.4. λ=366 nm
图21 体G21~G34的结构
21. Structures of guests G21~G34
图17 化合物(1S, 2S)-40与扁桃酸的作用
17. Interactions between compound (1S, 2S)-40 and Mandelic acid
二胺作为隔离基的分子钳化合物29~36(图 13), 并通过1H NMR滴定实验考察其对一系列α-羟基酸和N-对甲苯磺酰基保护的α-氨基酸G9~G20(图 14)的手性识别能力, 以及该分子钳化合物作为手性溶解剂的能力. 1H NMR滴定实验结果显示, 将化合物与α-羟基酸或N-对甲苯磺酰基保护的α-氨基酸化合物以1:1混合时, 化合物对α-羟基酸和N-对甲苯磺酰基保护的α-氨基酸均表现出良好的手性选择性, 且随着化合物与α-羟基酸浓度的增加(1:1混合), α-羟基酸上α-H的化学位移向高场移动.实验还考察了1H NMR滴定的溶剂效应, 结果表明随着CDCl3中大极性的氘代试剂的加入, 其手性识别能力逐渐减弱, 且最终消失.该类分子钳化合物可作为α-羟基酸的手性溶剂.
图15 化合物37~39的结构
15. Structures of compounds 37~39
图20 外消旋化合物42的结构
20. Structure of racemic 42
图16 化合物40的结构
16. Structures of compound 40
1.2 基于色谱法的手性选择性识别
图24 化合物45及其与酒石酸衍生物结合的的结构
24. Structure of compound 45 and its associate with tartaric acid derivatives
图32 化合物58~59的结构
32. Structures of compounds 58~59
2012年, Ke等[40]合成了两个含联萘基团和1, 2, 3-咪唑环的化合物58和59(图 32), 并将其制备成手性固定相.通过HPLC验证这两种手性固定相对一系列的联萘酚衍生物、吲哚-2-酮衍生物的手性拆分能力, 并通过研究两种光学纯的对映异构体的洗脱顺序考察其手性识别的机理.实验结果显示, 这两种手性固定相对联萘酚醚类衍生物及3-苯基吲哚-2-酮类似物表现出良好的拆分效果, 以59制备的手性固定相的手性拆分能力优于以58制备的手性固定相.分子间氢键、π-π作用以及偶极-偶极作用力在手性识别过程中具有重要的作用.比如, 含羟基的联萘酚衍生物在两种手性固定相上, S型先被洗脱下来, 当羟基被甲氧基取代后洗脱顺序刚好相反, 这说明在识别过程中分子间氢键具有重要作用, 而是当羟基被甲氧基取代后, π-π作用在识别过程中占据了主导地位.
图35 以62制备成的手性固定相与氨基酸的作用模式
35. Action model between CSP prepared from 62 and amino acid
手性固定相在拆分氨基酸的过程中有着不同的识别机理, 如通过奎宁的离子交换作用[43]和冠醚的络合作用[44, 45]对氨基酸进行手性拆分. 2015年, Wang等[46]设计合成了两种同时含奎宁和冠醚基团的化合物62和63 (图 34), 再将其连接在3-巯基丙基硅胶上制备成手性固定相, 并通过HPLC考察了其对一系列手性酸、手性胺以及氨基酸的识别分离能力, 并与奎宁手性固定相进行比较. HPLC结果显示, 对绝大部分手性酸、手性胺以及氨基酸而言, 以62和63制备的手性固定相的手性拆分能力比奎宁手性固定相更为优越.其中以62制备手性固定相的手性拆分能力优于以63制备的手性固定相, 可能是62上冠醚基团与奎宁基团之间的距离更有利于客体的识别.以62制备成的手性固定相与氨基酸的作用模式如图 35所示, 氨基酸的氨基与冠醚基团发生络合作用, 羧基与奎宁环的N发生离子交换.
2000年, Martin等[37]设计合成了分子钳外消旋体46~49(图 25), 并与光学纯的二酮哌嗪在CDCl3中进行1H NMR竞争滴定实验.结果表明, 分子钳化合物46~49对光学纯的二酮哌嗪具较好的有手性识别能力, 其Krel分别为1.5, 2.2, 2.7和6.3.同时通过薄层色谱(TLC)实验对这一结果进行验证, 将外消旋体46~49点样在涂渍了二酮哌嗪的硅胶板上, 以二氯甲烷/乙醚(V:V=1:1)作为展开剂, 外消旋体46是一个点, 而外消旋体47~49是两个点, 其比移值分别为Rf=0.41、0.45, Rf=0.42、0.50和Rf=0.31、0.52.外消旋体47对二酮哌嗪可能的识别机理如图 26, 二酮哌嗪与47在分子的空穴内有多重氢键作用, 其分子间氢键作用力随着47空间构型的不同而有强有弱.
2015年, Tang等[42]通过点击化学合成了一种以环糊精作为隔离基的钳型受体61(图 33), 并通过毛细管电泳考察其对7种两性外消旋体和13种酸性外消旋体的手性选择性.实验结果显示, 当缓冲溶液pH为5.5~8.0, 手性选择剂浓度为0.5~7.5 mmol/L时, 钳型受体61对除丹磺酰基亮氨酸和丹磺酰基丝氨酸以外的外消旋体均表现出良好的手性识别能力(α≥1.05).当缓冲溶液pH为6.0, 手性选择剂浓度为7.5 mmol/L时, 钳型受体61对邻氯扁桃酸和对羟基扁桃酸的手性拆分能力最高(α分别为15.6、9.7).同时, 发现三唑基团有利于形成分子间作用力不同的主客体复合物, 从而实现拆分.此外, 通过61与3-苯基乳酸的1H NMR滴定实验考察其手性识别的机理, 苯乳酸手性碳上的α-H和三唑环上的CH均向高场移动, R型和S型的3-苯基乳酸上的α-H的化学位移从δ 4.56分别变为δ 4.44、4.22, R型和S型的3-苯基乳酸使三唑环上的CH的化学位移从δ 7.88分别变为δ 7.77、7.80, 这表明静电作用力在手性识别过程中发挥着重要的作用.
图29 化合物57的结构
29. Structure of compound 57
图26 外消旋47与二酮哌嗪可能的识别机理
26. A possible recognition mechanism for racemic 47 and diketopiperazine
图27 化合物50~56的结构
27. Structures of compounds 50~56
2014年, Wu等[41]合成了一种乙烯基咪唑修饰的β-环糊精衍生物60(图 33), 首次通过微波辐射将环糊精衍生物60固定在3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷-纳米粒子(MPS-MNPs)表面上, 形成了磁性微球.同时, 通过毛细管电泳考察这种磁性微球的手性识别能力.实验结果表明, 该磁性微球对丹磺酰氨基酸表现出较好的手性识别能力, 其对L-丹磺酰氨基酸的保留能力强于D-丹磺酰氨基酸.在手性识别的过程中, 疏水作用、氢键作用、π-π堆积作用、静电作用等分子间作用力发挥着重要的作用.
图30 客体G48~G52的结构
30. Structures of guests G48~G52
图31 57与G48可能的识别机理
31. A possible recognition mechanism for 57 and G48
2005年, Gazic等[38]设计并合成了七种钳型化合物50~56(图 27), 并将其固定在氨丙基硅胶上制备成手性固定相, 通过HPLC验证这七种手性固定相对13种3, 4-二氢-吡啶酮外消旋体G35~G47(图 28)的手性识别能力.实验结果表明, 这七种手性固定相均表现出良好的手性识别能力, 其中以54和56制备成的手性固定相的手性识别能力最好.通过对比以上外消旋体在七种手性固定相的分离效果以及光学纯的对映异构体在手性固定相的洗脱顺序, 并结合分子计算机模拟实验发现, 芳香基团的π-π共轭作用在手性识别中起到的作用较小, 增大手性选择剂上的芳香基团的尺寸来增大分子空腔的尺寸、增强芳香基的刚性更有利于手性识别能力的提高, 如以54、55和56制备成的手性固定相的拆分能力优于以52制备成的手性固定相.在手性识别过程中, 化合物的空间位阻对其手性识别能力有较大影响, 如以53制备成的手性固定相的手性拆分能力不如以54制备成的手性固定相, 主要原因是53的联萘环8位的氢原子会阻止客体化合物进入手性空穴.
图33 化合物60~61的结构
33. Structures of compounds 60~61
图28 客体G35~G47的结构
28. Structures of guests G35~G47
图25 化合物46~49的结构
25. Structures of compounds 46~49
色谱法集分离与测定于一体, 可实现对映异构体定性、定量和纯度的测定, 是目前比较成熟的手性分析方法. HPLC作为一种适用范围比较广泛的手性色谱分离方法, 可分为直接法和间接法.手性色谱分离的直接法包括手性固定相法(CSP)和流动相添加法(CMPA), 这两种方法可以直接而简便地对对映体底物进行拆分和测定.手性色谱分离的间接法也称为手性试剂衍生化法(CDR), 是先将对映异构体用手性试剂进行衍生, 制备成非对映异构体后再以常规色谱方法进行分离, 然后将非对映异构体去衍生化得到光学纯的对映体化合物的方法.高效毛细管电泳(HPCE)具有分离效率高、分析时间短、样品和试剂消耗量低的特点, 一直广受关注, 但要求其所使用的手性选择剂能与对映体快速络合, 在溶剂中稳定, 不干扰检测信号.目前, 毛细管电泳法所用的手性选择剂主要包括环糊精及其衍生物、手性冠醚、大环抗生素、手性胶束这四类.气相色谱法(GC)具有速度快、简单、灵敏的特点, 但要求被分离样品具有挥发性, 由于在气相的高温下, 形成的非对映异构体相互作用能差别变小, 导致手性选择性降低, 所以气相色谱用于手性识别分离受到一定的限制.超临界流体色谱法(SFC)作为液相与气相的补充, 分离对映体常用的手性固定相有环糊精及其衍生物、手性多糖及其衍生物等[34].但SFC对仪器要求较高, 普及性较差, 这在一定程度上限制了该技术的应用[35].
图34 化合物62~63的结构
34. Structures of compounds 62~63
1998年, Hernfindez等[36]设计合成了一个以螺二芴作为隔离基, 氨基苯并噁唑作为手性臂的外消旋分子钳受体45(图 24), 并通过薄层色谱考察其手性识别能力. TLC结果表明, 该外消旋受体对酒石酸衍生物具有良好的手性识别能力.实验中, 将外消旋体45在涂渍了光学纯的酒石酸衍生物的硅胶板上点样, 并以氯仿/甲醇(V:V=98:2)作为展开剂, 碘显色显示为两个点(Rf=0.2、0.6), 证明形成了两种不同的非对映异构体配合物.产生识别作用可能的机理如图 24所示, 酒石酸衍生物可进入45的空穴内, 并在空穴中与45通过分子间氢键产生相互作用.
2009年, Choi等[39]将一个含有头孢克洛单元的化合物57(图 29)连接在球形硅胶上制备成为手性固定相, 并通过HPLC考察其对外消旋的N-(3, 5-二硝基苯甲酰)-α-氨基酸衍生物和外消旋的3-取代的1, 4-苯并二氮杂-2-酮的手性识别能力.实验结果表明, S型的N-(3, 5-二硝基苯甲酰)-α-氨基酸衍生物在该手性柱上被先洗脱下来, 而对于3-取代的1, 4-苯并二氮杂-2-酮而言, 则是R型的对映异构体先被洗脱下来.由化合物57制备成的手性固定相上的3, 5-二甲氧基苯基和外消旋对映异构体上的苯环之间的π-π供体-受体作用对手性识别具有重要的作用.比如分别对外消旋N-(取代苯甲酰)亮氨酸乙酯G48~G52(图 30)进行拆分, 发现由化合物57制备成的手性固定相对G48~G50有良好的拆分能力, 但无法拆分G51~G52, 表明在手性识别过程中57上的3, 5-二甲氧基苯基与客体的苯甲酰基之间的π-π供体-受体作用有着重要影响.化合物57与G48可能的识别机理如图 31所示, 主要包括π-π供体-受体作用和氢键作用.
1.3 基于质谱法的手性选择性识别
2013年, 左爱平等[55]利用电喷雾质谱法考察了两种联萘醛81和82(图 43)对氨基酸以及氨基醇的手性识别能力.主体分子81和82上的醛基可与氨基酸或氨基醇上的氨基生成亚胺化合物, 由于反应受到反应速率及产物稳定性的影响, 手性客体分子与主体分子81和82的结合当量数不同, 在质谱上两种复合物的离子丰度具有一定差异.在DMSO中, 主体分子81和82与单个氨基的氨基酸(如苯丙氨酸)的质谱显示为, 不匹配的识别产物离子峰高于匹配识别产物的离子峰, 而对于结构中含有多个氨基或羧基的氨基酸(如谷氨酸), 则恰恰相反.加入一定量的氨水并在三乙胺的催化条件下, 氨基酸发生差向异构化, 质谱峰中匹配识别产物离子峰变得更高.电喷雾质谱法对氨基酸以及氨基醇表现出的识别能力具有普适性, 并认为该质谱主体分子标记法可用于未知氨基酸及氨基醇的绝对构型的确定.
图39 苯丙氨酸与67a的两种配合物的ESI谱
39. ESI spectra of two complexes of Phe and 67a
2014年, Fayzullin等[56, 57]设计合成了一类套锁型冠醚83~87(图 44), 并通过ESI-MS同位素标记客体分子考察其对氨基酸酯的手性选择性.质谱结果表明, 钳型受体84~86对氨基酸酯表现出较好的手性选择性, 主体84~86与S型氨基酸酯的结合能力强于R型.当冠醚环变大或在冠醚环上引入芳香基(如钳形受体86~87), 主体化合物对氨基酸酯结合能力增大, 而其手性选择性却减弱.主体84的手性选择性最好, 相比于85, 苯环上甲氧基的邻位取代的分子主体的手性选择性优于对位取代的分子主体, 主体84和85对AlaOMe•HCl的IR/IS分别为0.61和0.99.
快原子轰击质谱法是随着快原子轰击软电离技术发展起来的一种质谱方法, 其基本原理是将样品分散于基质并制成溶液, 涂布了溶液的金属靶被惰性气体中性原子束轰击, 在轰击中产生的样品离子进入气相, 然后在电场作用下经过检测器.快原子轰击质谱法适合用于对极性大、热稳定性差和不易汽化的样品进行分析.目前快原子轰击质谱法在手性识别体系中研究得最多的是主-客体复合物体系[50], 其具体的研究方法又分为相对峰强度法和对映体同位素标记法.
图43 化合物81~82的结构
43. Structures of compounds 81~82
1995年, Habata等[51]设计并合成了十三种含芳环的手性分子钳化合物, 并通过FAB-MS对映体同位素标记法考察了其对十三种氨基酸酯的手性识别能力.实验结果表明, 大部分主体化合物对氨基酸酯表现出一定的手性选择性(IR/IS-dn=0.5~5.4).令人遗憾的是, 其中的化合物64和65(图 36)对氨基酸酯类化合物几乎没有手性选择性.然而其中的主体66却对大多数R型氨基酸酯表现出优越的手性选择性(IR/IS=3.2~5.4), 如图 37是蛋氨酸甲酯与66形成的配合物的FAB-MS图, 主体66与R型的蛋氨酸甲酯配合物[(H+GR)+]的离子峰度高于主体66与S型的蛋氨酸甲酯配合物[(H+GS)+].此外, 还通过重复试验及主客体复合物在溶液中的热力学稳定性实验, 再次验证了将FAB-MS用作手性识别的优越性和可靠性.
随着质谱技术的不断发展, 质谱被引入手性分析中, 其中包括早期的化学电离质谱(CI-MS)、快原子轰击质谱(FAB-MS)以及之后的电喷雾质谱(ESI-MS)[47, 48].化学电离质谱是最早用于手性识别的质谱技术, 曾被用于苦杏仁酸、α-苯乙胺、麻黄碱等手性物质的绝对构型的确认[49].但由于使用化学电离质谱测定样品时, 引入的试剂气使得样品分子与试剂离子间的作用力变小, 分子离子信号变得很弱, 同时也不适合于对极性强的热敏性物质进行分析, 使得化学电离质谱的使用受到一定的限制.
2005年, Liu等[52]设计并合成了一系列手性三聚氰胺衍生物67~75(图 38), 首次通过ESI-MS考察其对十九种天然的蛋白质氨基酸的手性识别能力, 并对其手性识别机理进行研究.质谱结果表明, 这类手性三聚氰胺衍生物对这十九种氨基酸表现出优越的手性识别能力, 如图 39为苯丙氨酸与67a形成两种配合物的ESI谱.含有不同取代基和不同手性中心的化合物对不同的氨基酸表现出不同的识别能力, 比如R构型的三聚氰胺衍生物67a对苯丙氨酸的选择性恰好与67b对苯丙氨酸的选择性相反.实验结果表明, 电荷密度、氢键作用、π-π共轭作用力以及三聚氰胺衍生物与氨基酸的空间相互作用在手性识别中表现出重要的作用.
2009年, Shizuma等[53]设计并合成了一系列共二十一个分子钳型混合物76(图 40), 并在不将混合物进行分离的情况下, 通过FAB-MS考察了这21种结构的混合物对八种氨基甲酸异丙酯盐酸盐的手性识别能力.实验发现部分主体化合物对氨基甲酸异丙酯盐酸盐表现出良好的手性选择性, 表现为IR/IS-dn＞1.4或IR/IS-dn＜0.71.其中含有取代基R3、R5和R6的分子钳化合物手性选择性较好.
随着主客体理论以及电喷雾(ESI)等软电离质谱技术的不断发展, 打破了传统质谱电离的方式, 近十几年以来, 不断有人将电喷雾质谱法(ESI-MS)用于手性识别.电喷雾质谱法具有适用范围广、灵敏度高以及分析速度快的特点, 成为手性识别的一种重要方法.电喷雾质谱法中样品以带电小液滴形式进入电场, 随着溶剂的不断挥发, 最终样品以单电荷或多电荷的离子形式进入质量分析器.电喷雾质谱法中, 单一构型的手性主体分子与两种构型的客体分子通过一些分子间作用力形成的非对映体配合物, 由于主客体结合的牢固程度不同, 在被给予相同的解离能时, 能裂解成的碎片离子不同, 所以能在质谱上观察到不同的离子丰度和裂解行为.根据其识别机制的不同, 又将电喷雾质谱法的识别方法主要分为对映体标记法、离子-分子反应法、动力学方法和其他方法.
2010年, Zu等[54]设计并合成了一系列含羟基脯氨酸单元的分子钳化合物77~80(图 41), 通过ESI-MS考察其对一系列二硝基苯(DNB)氨基酸衍生物G53~G64 (图 42)的手性识别能力, 并对ESI-MS的条件进行了优化.实验结果表明, 分子钳77~78上的羟基不利于手性识别, 分子钳77~80上的叔丁基位于反式的4-羟基泛氨酸远离苯环的另一端, 不仅有利于电离, 而且提高了其手性识别的能力.质谱最佳条件为, 溶剂温度150 ℃, 氯化铵浓度为0.5~1.0 mmol/L.同时, 将分子钳化合物77~80制备成手性柱, 通过HPLC实验考察其对一系列二硝基苯(DNB)氨基酸衍生物的分离效果, 然后与ESI-MS结果进行对比, 发现ESI-MS不仅速度快, 精确度高, 而且可作为手性选择剂的筛选方法.
图40 化合物76的结构
40. Structure of compound 76
图41 化合物78~80的结构
41. Structures of compounds 78~80
图44 化合物83~87的结构
44. Structures of compounds 83~87
图37 蛋氨酸甲酯与66形成的配合物的FAB-MS图
37. A FAB mass spectrum for the complexation between 66 and methionine methyl ester
图42 客体G53~G64的结构
42. Structures of guests G53~G64
图38 化合物67~75的结构
38. Structures of compounds 67~75
图36 化合物64~66的结构
36. Structures of compounds 64~66
1.4 基于其他方法的手性选择性研究
2004年, Liu等[63]设计并合成了三种以杯芳烃为隔离基, 以双环胍盐作为手性臂的分子钳化合物91~93
(图 46), 并将主体分子钳化合物与苯丙氨酸两性分子制成LB膜, 再配合CD谱对制成的LB膜进行检测, 从而考察主体分子钳化合物对苯丙氨酸的手性识别能力. CD谱显示, 分子钳91~93对L-苯丙氨酸的选择性优于D-苯丙氨酸, 且分子钳91和93对L-苯丙氨酸的选择性均优于分子钳92对L-苯丙氨酸的选择性.该实验结果与之前利用液-液竞争萃取实验的结果相一致.手性识别过程中, 91具有钳形结构, 两手臂的双环胍盐的协同作用形成一个手性环境, 由于甲硅烷基醚的疏水性导致主体分子钳91两手臂之间的空隙穴打开, 氨基酸分子可以直接进入空穴内与双环胍盐发生作用, 图 47为分子钳化合物91在空气-水界面的分子结构. 2000年, 杨祖幸等[61]设计并合成了系列二聚炔雌醇分子钳化合物, 并通过紫外-可见光谱滴定考察其对苯丙氨酸甲酯的手性选择性.实验研究表明, 该系列分子钳化合物88~90(图 45)对D-苯丙氨酸甲酯具有更好的选择性, 其中其KD/KL最高达3.18. 2008年, 杨祖幸[62]等就先前报道的结果, 通过分子力学和分子动力学模拟解释炔雌醇构筑的分子钳对苯丙氨酸甲酯具有手性识别能力的作用机理进行解释.客体分子进入主体分子裂隙内, 客体的苯环与主体分子钳的芳环产生π-π重叠作用.主体分子钳与D-苯丙氨酸甲酯形成的配合物的稳定常数大于与L-苯丙氨酸甲酯形成的配合物的稳定常数, 这使得该分子钳化合物对D-苯丙氨酸甲酯的结合强于L-苯丙氨酸甲酯.主体分子钳与苯丙氨酸甲酯形成配合物的相互作用能中, 范德华作用力的比例远大于静电作用力.计算机分子模拟技术所得到的结果与紫外-可见光谱滴定实验的结果相一致.
Langmuir-Blodgget (LB)膜技术是一种构建有机有序超薄分子膜的技术.与液相不相容的表面活性物质会在液相表面形成单分子层, 通过增加压力, 使分子紧密排列, 形成类似固体的单分子层.这时, 将适当的固体基片浸入或移出液相时, 可把单分子层从液相转移到固体表面, 即形成LB膜.部分分子钳化合物由于同时具有疏水基团与亲水基团, 可将其与客体分子置于液相中制成LB膜, 再与其他技术(如CD谱)联用, 以实现其手性识别性能的研究.
近年来, 随着计算机水平的不断发展, 开始有人利用分子模拟技术从原子水平解释人工受体模型与被识别对象之间的手性识别机理[58~60].分子模拟可以直观给出分子构象, 建立分子识别模型, 通过比较形成配合物前后, 手性选择剂的变化以及手性选择剂与对映异构体之间相互作用能的大小, 从而对其产生手性选择性识别的机理进行解释.因此, 分子模拟技术作为手性识别的一个补充, 有利于人们对手性识别的机理进行研究, 从而更好地设计合成出具有良好手性识别能力的人工受体模型.
图48 化合物94的结构
48. The structure of compound 94
图47 分子钳化合物91在空气-水界面的分子结构
47. Molecular structures of compound 91at the air-water interface
2011年, Tu等[64]报道了一种通过金属凝胶裂解现象对钳型受体94(图 48)的手性识别能力进行考察的方法.该方法发现, 金属凝胶94加入R型的联萘衍生物经加热冷却后, 凝胶现象依然存在, 而加入S型的联萘衍生物经加热冷却后, 凝胶现象消失. Tu等认为, 这是由于不同构型联萘衍生物与金属凝胶的分子间作用力不同导致.通过HR-MS对此进行验证, 质谱结果显示, 金属凝胶94与S型的联萘衍生物形成的配合物离子丰度高于R型的联萘衍生物, 证明金属凝胶94与联萘衍生物对映异构体之间的作用力不同.
图45 化合物88~90的结构
45. Structures of compounds 88~90
图46 化合物91~93的结构
46. Structures of compounds
91~93 2 结语
随着生命科学的不断发展, 分子识别已成为生物有机化学和超分子化学的研究热点, 越来越多的用于手性识别的新型人工受体被合成出来.分子钳人工受体具有结构易于修饰的特点, 已成为手性识别研究领域重要的人工受体之一.随着超分子化学的不断发展, 越来越多的分子钳人工受体被合成并应用于手性对映异构体的识别分离.文中对近年来分子钳人工受体的合成以及应用光谱、色谱及质谱等方法对其手性识别性能的研究进行了总结.相比于自然界中生物体内精确的分子识别, 分子钳人工受体的合成和性能还显得比较粗糙, 合成更加精准的分子识别主体, 将多种方法联用探究其识别机理, 进一步了解识别过程中相互作用的推动力与分子结构之间的关系, 将成为手性识别领域的发展方向.
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图 3 化合物5在不同的(+)-樟脑酸浓度下的化学位移
Figure 3 Chemical shift of compound 5 with different concentrations of (+)-camphoric acid solution
图 5 化合物8 (5.0×106 mol/L)和不同浓度N-乙酰-L-谷氨酸在甲醇水溶液中的荧光发射光谱
Figure 5 Emission spectra of 8 (5.0×106 mol/L) with different concentrations of N-acetyl-L-glutamate in aqueous solution V(CH3OH):V(H2O)=1:1, 0.01 mol/L HEPES buffer, pH 7.4. λ=366 nm
图 12 化合物25与扁桃酸可能的识别机理
Figure 12 A possible recognition mechanism for compound 25 and mandelic acid
图 17 化合物(1S, 2S)-40与扁桃酸的作用
Figure 17 Interactions between compound (1S, 2S)-40 and Mandelic acid
图 19 加入Zn (OAc)2的41在环己二胺存在下的荧光光谱
Figure 19 Fluorescence spectra of 41 with Zn (OAc)2in the presence of cyclohexanediamine
图 22 (-)-42与三氟乙酰基苯丙氨酸可能的识别机理
Figure 22 A possible recognition mechanism for compounds (-)-42 and trifluoroacetylphenylalanine
图 24 化合物45及其与酒石酸衍生物结合的的结构
Figure 24 Structure of compound 45 and its associate with tartaric acid derivatives
图 26 外消旋47与二酮哌嗪可能的识别机理
Figure 26 A possible recognition mechanism for racemic 47 and diketopiperazine
图 35 以62制备成的手性固定相与氨基酸的作用模式
Figure 35 Action model between CSP prepared from 62 and amino acid
图 37 蛋氨酸甲酯与66形成的配合物的FAB-MS图
Figure 37 A FAB mass spectrum for the complexation between 66 and methionine methyl ester
图 47 分子钳化合物91在空气-水界面的分子结构
Figure 47 Molecular structures of compound 91at the air-water interface
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