English

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  N-苯基二氯亚胺类化合物不仅可以保护异腈,还可为构建其他复杂分子提供框架^[6]. N-苯基二氯亚胺类化合物通常用Cl₂加成到异腈合成^[7],也有报道使用二氯亚砜参与反应得到目标产物^[8]. 但这些方法要使用到剧毒的氯源,不符合绿色化学的宗旨. 因此,寻求一种原子经济性高、反应条件简单温和且选择性高的方法来合成N-苯基二氯亚胺类化合物显得尤为必要.

  碳-卤键广泛存在于生物、医药和材料分子中,因此有关碳-卤键构建的研究备受化学工作者的关注^[1]. 例如,碳-卤键的构建在抗生素药物、氯霉素^[2]和氟甲砜霉素^[3]等药物合成中起着至关重要的作用^[4]. 2013年,刘卫兵课题组^[1]报道了氯化铜提供氯源实现β-二羰基类化合物的α,α-双氯化反应,该反应需要醋酸钯催化来实现. 随后,马军营课题组^[4]报道以PhICl₂作为氯源也成功实现了β-二羰基类化合物的α,α-双氯化反应,但是该过程需要用到过量的氯源. 同样地,Murphy等^[5]以PhICl₂作为氯源,用α-重氮苯乙酸甲酯合成α,α-二氯苯乙酸甲酯,此反应伴有单氯化副产物,选择性较差.

  基于近年来频繁报道的2-苯基苯异腈类化合物经由自由基过程环化官能化反应的研究^[9～13]. 我们试图用N-氯代丁二酰亚胺作为氯源与2-苯基苯异腈反应合成6-氯菲啶,意料之外的是我们得到了N-苯基二氯亚胺类化合物. 基于此方法合成N-苯基二氯亚胺类化合物具有安全、高效、绿色等特点,我们在此报道一种N-氯代丁二酰亚胺参与的异腈的双氯化反应.

  1    结果与讨论

  1.1    反应条件的优化

  表1 2-苯基苯异腈(1a)双氯化化反应的条件优化^a Table1. Optimization of the reaction conditions for the dichlorination of isonitrile (1a)

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  Entry	Chlorinating source	Dosage/ equiv.	Solvent	Time/ min	Temp./℃	Yieldb/%
  1	NCSc	2.0	THF	45	25	50
  2	NCS	2.0	1,4-Dioxane	45	25	79
  3	NCS	2.0	CH2Cl2	45	25	65
  4	NCS	2.0	CH3CN	45	25	85
  5	NCS	2.0	DCE	45	25	48
  6	NCS	2.0	CH3CN	60	25	82
  7	NCS	2.0	CH3CN	30	25	76
  8	NCS	2.0	CH3CN	45	40	55
  9	NCS	2.0	CH3CN	45	0	70
  10	NCS	2.2	CH3CN	45	25	80
  11	TCCAd	0.7	CH3CN	45	25	Trace
  a All reactions were carried out with 1a (0.2 mmol),chlorinating source (2.0 equiv.) in solvent (2 mL) at room temperature for 45 min. b Isolated yields. c NCS=N-chlorosuccinimide. d TCCA=trichloroisocyanuric acid.

  表1 2-苯基苯异腈(1a)双氯化化反应的条件优化^a
  Table1. Optimization of the reaction conditions for the dichlorination of isonitrile (1a)

  我们首先以2-苯基苯异腈(1a)为底物对反应条件进行了优化(表 1). 以2.0 equiv. N-氯代丁二酰亚胺为氯源,普通四氢呋喃(THF)为溶剂,室温条件下反应45 min可以顺利地以50%收率得到N-苯基二氯亚胺类化合物2a(表 1,Entry 1). 反应过程中没有检测到6-氯菲啶3a生成. 当更换不同溶剂时发现普通CH₃CN作为溶剂能得到85%收率的2a(表 1,Entries 2～5). 我们尝试延长或缩短反应时间发现收率都有所下降(表 1,Entries 6,7). 同样地,考察了温度对反应影响. 结果表明升温或者降温对反应都有一定程度的抑制作用(表 1,Entries 8,9). 将氯源N-氯代丁二酰亚胺提高到2.2 equiv.对收率无明显提升(表 1,Entry 10). 当氯源换成三氯异氰尿酸(TCCA)时,未得到双氯化产物2a和6-氯菲啶(3a)(表 1,Entry 11).

  1.2    底物的拓展

  表2 异腈1的双氯化反应底物的拓展^a Table2. Scope of the dichlorination of isonitriles 1

  表选项

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  Entry	R	Product	Yieldb/%
  1	2-Ph	2a	85
  2	2-Ph-4-Me	2b	91
  3	2-Ph-5-Cl	2c	93
  4	2-(4-MeOC6H4)	2d	88
  5	2-(2-ClC6H4)	2e	80
  6	2-Me-4-I	2f	59
  7	2-Cl	2g	60
  8	3-Et	2h	70
  9	4-t-Bu	2i	83
  10	4-Et	2j	65
  11	4-Ph	2k	76
  12	4-Br	2l	71
  13	3-Cl-4-Cl	2m	90
  a Reaction conditions: 1 (0.5 mmol),NCS (1.0 mmol) in CH3CN (5.0 mL) at room temperature for 45 min unless otherwise noted. b Isolated yields.

  表2 异腈1的双氯化反应底物的拓展^a
  Table2. Scope of the dichlorination of isonitriles 1

  以最优的反应条件(表 1,Entry 4),我们考察了各种底物对反应的普适性(表 2). 从表 2可以看出,一系列具有多种取代模式(邻、间、对)和不同电子效应(给电子和吸电子)的异腈1都能成功地发生双氯化反应,以较高的收率获得目标产物N-苯基二氯亚胺类化合物(2a～2m,59%～93%,表 2). 从表 2可以看出,邻位具有较大芳基的异腈也能得到出色的产率(2a～2e). 研究发现与异腈基相连芳环上取代基的电子效应对反应的产率影响不明显(2f～2m),各种不同的取代基如甲基、乙基、苯基、卤素(氯、溴、碘)对最优反应条件兼容性良好.

  1.3    反应机理的验证

  为了推测上述反应机理,我们开展了初步的机理实验. 当我们在标准反应条件的基础上加入0.5 equiv.的自由基捕获剂2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)时,结果发现反应的收率大幅降至28%. 进一步增加TEMPO的用量至 2.0 equiv.时,反应无法正常进行(Eq. 1).

  基于上述机理验证实验,我们推测该反应过程涉及自由基反应过程. 首先,NCS在反应体系内产生氯自由基,然后氯自由基与异腈1a偶联得自由基I,I进一步与氯自由基作用的双氯化产物2a (Scheme 1).

  

  图图式1 可能的反应机理

  Figure 图式1. Proposed mechanism

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  2    结论

  我们以异腈为底物,N-氯代丁二酰亚胺为氯源,成功制备了N-苯基二氯亚胺类化合物. 该反应具有反应条件温和、底物和官能团兼容性好、反应选择性高、操作安全环保等优点.

  3    实验部分

  3.1    仪器与试剂

  异腈类化合物的制备按照文献^[14]合成.

  实验所用试剂均购于Aladdin试剂公司. ¹H NMR和¹³C NMR在德国Bruker公司500 MHz和400 MHz核磁共振仪上测定,溶剂CDCl₃,内标TMS. 质谱数据的测定采用美国Water公司GCT Premier气相色谱-飞行时间质谱仪. 柱层析使用100～200目硅胶,以石油醚和乙酸乙酯为展开剂.

  3.2    实验方法

  3.2.1    N-氯代丁二酰亚胺参与异腈的双氯化反应合成方法

  N-4-(1,1'-联苯基)二氯亚胺(2k): 黄色固体,产率76%. m.p. 118～120 ℃; ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃) δ: 7.67～7.62 (m,4H),7.50～7.47 (m,2H),7.42～7.38 (m,1H),7.13～7.10 (m,2H); ¹³C NMR (125 MHz,CDCl₃) δ: 144.1,140.2,139.3,128.8,127.8,127.4,126.9,126.6,120.9; IR ν: 1655 (N=C) cm^-1; HRMS calcd for C₁₃H₉Cl₂N 249.0112,found 249.0124.

  N-4-溴苯基-二氯亚胺(2l)^[15]: 黄色油状液体,产率71%. ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.53～7.49 (m,2H),6.88～6.84 (m,2H); ¹³C NMR (100 MHz,CDCl₃) δ: 144.0,132.3,127.7,122.2,119.6; IR ν: 1486 (N=C) cm^-1; MS (EI,70 eV) m/z: 251 [M⁺].

  N-(5-氯-2-苯基)苯基二氯亚胺(2c): 白色固体,产率93%. m.p. 44～46 ℃; ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃) δ: 7.47～7.43 (m,2H),7.41～7.36 (m,4H),7.30 (dd,J=8.5,2.0 Hz,1H),6.99 (d,J=2.0 Hz,1H); ¹³C NMR (125 MHz,CDCl₃) δ: 144.0,137.4,133.6,131.6,131.5,128.8,128.6,128.4,127.7,126.3,119.9; IR v: 1656 (N=C),903 (Cl) cm^-1; HRMS calcd for C₁₃H₈Cl₃N 282.9722,found 282.9730.

  N-2-(2-氯-苯基)苯基二氯亚胺(2e):无色油状液体,产率80%. ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃) δ: 7.53～7.49 (m,1H),7.48～7.45 (m,1H),7.39 (dd,J=8.0,1.5 Hz,1H),7.36～7.33 (m,3H),7.32～7.30 (m,1H),7.05 (d,J=8.0 Hz,1H); ¹³C NMR (125 MHz,CDCl₃) δ: 143.6,137.3,133.6,131.4,131.1,130.0,129.6,129.0,128.7,127.2,126.4,125.8,119.8; IR ν: 1646 (N=C),898 (Cl) cm^-1; HRMS calcd for C₁₃H₈Cl₃N 282.9722,found 282.9731.

  N-2-(1,1'-联苯基)二氯亚胺(2a)^[15]: 无色油状液体,产率85%. ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.41～7.31 (m,7H),7.28～7.24 (m,1H),6.91 (dd,J=8.0,1.2 Hz,1H); ¹³C NMR (100 MHz,CDCl₃) δ: 143.3,138.6,133.0,130.6,129.1,128.3,128.1,127.5,127.2,126.3 119.9; IR ν: 1661 (N=C) cm^-1; MS (EI,70 eV) m/z: 249 [M⁺].

  N-(2-苯基-4-甲基苯基)二氯亚胺(2b): 无色油状液体,产率91%. ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃) δ: 7.49～7.38 (m,5H),7.30 (d,J=1.5 Hz,1H),7.24 (dd,J=8.0,1.5 Hz,1H),6.92 (d,J=8.0 Hz,1H),2.46 (s,3H); ¹³C NMR (125 MHz,CDCl₃) δ: 140.8,138.7,136.0,133.0,131.2,129.0,128.6,128.2,127.3,126.3,119.7,20.9; IR ν: 1649 (N=C) cm^-1; HRMS calcd for C₁₄H₁₁Cl₂N 263.0269,found 263.0275.

  N-2-氯苯基二氯亚胺(2g)^[16]: 无色油状液体,产率60%. ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.43 (dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.29～7.25 (m,1H),7.17～7.13 (m,1H),6.92 (dd,J=8.0,1.2 Hz,1H); ¹³C NMR (100 MHz,CDCl₃) δ: 143.0,130.4,130.1,127.4,126.8,124.8,120.7; IR ν: 1659 (N=C) cm^-1; MS (EI,70 eV) m/z: 207 [M⁺].

  N-(4-碘-2-甲基)苯基二氯亚胺(2f): 黄色油状液体,产率59%. ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.57 (d,J=1.2 Hz,1H),7.51 (dd,J=8.4,1.6 Hz,1H),6.57 (d,J=8.0 Hz,1H),2.12 (s,3H); ¹³C NMR (100 MHz,CDCl₃) δ: 144.2,139.4,135.5,131.0,127.5,120.8,90.3,17.3; IR ν: 1652 (N=C) cm^-1; HRMS calcd for C₈H₆Cl₂IN 312.8922,found 312.8912.

  N-2-(4-甲氧基苯基)苯基二氯亚胺(2d): 白色固体,产率88%. m.p. 38～40 ℃; ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃) δ: 7.44 (dd,J=7.5,1.5 Hz,1H),7.39～7.35 (m,3H),7.33～7.29 (m,1H),7.01～6.98 (m,2H),6.96 (dd,J=7.5 Hz,1.5 Hz,1H),3.88 (s,3H); ¹³C NMR (125 MHz,CDCl₃) δ: 159.1,143.2,132.8,130.9,130.4,130.1,127.6,126.8,126.2,119.8,113.8,55.2; IR ν: 1648 (N=C) cm^-1; HRMS calcd for C₁₄H₁₁Cl₂NO 279.0218,found 279.0210.

  辅助材料(Supporting Information) 产物2a～2m的核磁表征图谱. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  N-4-叔丁基苯基二氯亚胺(2i): 无色油状液体,产率83%. ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.41～7.37 (m,2H),6.96～6.92 (m,2H),1.32 (s,9H); ¹³C NMR (100 MHz,CDCl₃) δ: 149.4,142.3,125.9,125.5,120.3,34.6,31.3; IR ν: 1653 (N=C) cm^-1; HRMS calcd for C₁₁H₁₃Cl₂N 229.0425,found 229.0418.

  N-3-乙基苯基二氯亚胺(2h): 黄色油状液体,产率70%. ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.20～7.05 (m,3H),6.73 (dd,J=7.6,1.2 Hz,1H),2.47～2.41 (m,2H),1.09 (t,J=7.6 Hz,3H); ¹³C NMR (100 MHz,CDCl₃) δ: 142.9,133.8,127.9,125.4,125.3,125.1,118.0,23.8,13.2; IR ν: 1655 (N=C) cm^-1; HRMS calcd for C₉H₉Cl₂N 201.0112, found 201.0118.

  将0.5 mmol异腈、5.0 mL普通乙腈、1.0 mmol N-氯代丁二酰亚胺依次加入15 mL反应管中,封管后混合物在室温下搅拌反应45 min. 反应停止后,反应液中加入10 mL水,再用二氯甲烷(10 mL×3)萃取,有机相用无水Na₂SO₄干燥,减压抽滤后脱除溶剂,粗产品经柱层析提纯,展开剂为石油醚和乙酸乙酯(V:V=100:1).

  N-4-乙基苯基二氯亚胺(2j): 黄色油状液体,产率65%. ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.20 (d,J=8.4 Hz,2H),6.94～6.91 (m,2H),2.67～2.62 (m,2H),1.24 (t,J=7.6 Hz,3H); ¹³C NMR (100 MHz,CDCl₃) δ: 142.8,142.4,129.1,128.5,120.5,28.4,15.4; IR ν: 1651 (N=C) cm^-1; HRMS calcd for C₉H₉Cl₂N 201.0112,found 201.0119.

  N-3,4-二氯苯基二氯亚胺(2m)^[15]: 黄色固体,产率90%. m.p. 41～45 ℃; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.46～7.44 (d,J=8.4 Hz,1H),7.10～7.10 (d,J=2.4 Hz,1H),6.85～6.82 (dd,J=8.8,8.4 Hz,1H); ¹³C NMR (100 MHz,CDCl₃) δ: 144.2,133.2,130.9,130.1,129.3,122.4,119.9; IR ν: 1653 (N=C),909 (Cl) cm^-1; MS (EI,70 eV): m/z: 243 [M⁺].

• 1. [1]

     Liu, W.; Tan, L.; Zhou, P.; Chen, C.; Zhang Q. Synthesis 2013, 45, 2600.

  2. [2]

     Park, J. N.; Ko, S. Y.; Koh, H. Y. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5553. (b) Loncaric, C.; Wulff, W. D. Org. Lett. 2001, 3, 3675. 10.1016/S0040-4039(00)00878-9

  3. [3]

     Wang, Z.-H.; Zheng, C.; Li, F.; Zhao, L.; Chen, F.-E.; He, Q.-Q. Synthesis 2012, 44, 699. (b) Wu, G.; Schumacher, D. P.; Tormos, W.; Clark, J. E.; Murphy, B. L. J. Org. Chem. 1997, 62, 2996. (c) Wang, Z.; Li, F.; Zhao, L.; He, Q.; Chen, F.; Zheng, C. Tetrahedron 2011, 67, 9199. (d) Lu, W.; Chen, P.; Lin, G. Tetrahedron 2008, 64, 7822.

  4. [4]

     Duan, X.; Zhou, H.; Tian, X.; Liu, J.; Ma, J. Synthesis 2015, 47, 777.

  5. [5]

     Jason, T.; Richard, T.; Graham, K. M. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 16312. 10.1021/ja408678p

  6. [6]

     Kaim, L.; Grimaud, L.; Patil, P. Org. Lett. 2011, 13, 1261.

  7. [7]

     Nef, U. Liebigs Ann. Chem. 1892, 270, 267.

  8. [8]

     Claire, M.; Gober, H.; Le, B. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 4536.

  9. [9]

     Wang, Q.; Dong, X.; Xiao, T.; Zhou, L. Org. Lett. 2013, 15, 4846.

  10. [10]

      Xia, Z.; Huang, J.; He, Y.; Zhao, J.; Lei, J.; Zhu, Q. Org. Lett. 2014, 16, 2546.

  11. [11]

      Wang, L.; Sha, W.; Dai, Q.; Feng, X.; Wu, W.; Peng, H.; Chen, B.; Cheng, J. Org. Lett. 2014, 16, 2088.

  12. [12]

      Leifert, D.; Daniliuc, C.; Studer, A. Org. Lett. 2013, 15, 6286.

  13. [13]

      Zhang, B.; Studer, A. Org. Lett. 2014, 16, 3990.

  14. [14]

      Liu, J.; Fan, C.; Yin, H.; Qin, C.; Zhang, G.; Zhang, X.; Yi, H.; Lei, A. Chem. Commun. 2014, 50, 2145.

  15. [15]

      Kühle, E.; Anders, B.; Zumach, G. Angew. Chem. 1967, 79, 663.

  16. [16]

      Tadeusz, T.; Janusz, S.; Dariusz, M. Acta Pol. Pharm. 1988, 45, 387.

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  图式1  可能的反应机理

  Scheme 1  Proposed mechanism

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  表 1  2-苯基苯异腈(1a)双氯化化反应的条件优化^a

  Table 1.  Optimization of the reaction conditions for the dichlorination of isonitrile (1a)

  Entry	Chlorinating source	Dosage/ equiv.	Solvent	Time/ min	Temp./℃	Yieldb/%
  1	NCSc	2.0	THF	45	25	50
  2	NCS	2.0	1,4-Dioxane	45	25	79
  3	NCS	2.0	CH2Cl2	45	25	65
  4	NCS	2.0	CH3CN	45	25	85
  5	NCS	2.0	DCE	45	25	48
  6	NCS	2.0	CH3CN	60	25	82
  7	NCS	2.0	CH3CN	30	25	76
  8	NCS	2.0	CH3CN	45	40	55
  9	NCS	2.0	CH3CN	45	0	70
  10	NCS	2.2	CH3CN	45	25	80
  11	TCCAd	0.7	CH3CN	45	25	Trace
  a All reactions were carried out with 1a (0.2 mmol),chlorinating source (2.0 equiv.) in solvent (2 mL) at room temperature for 45 min. b Isolated yields. c NCS=N-chlorosuccinimide. d TCCA=trichloroisocyanuric acid.

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  表 2  异腈1的双氯化反应底物的拓展^a

  Table 2.  Scope of the dichlorination of isonitriles 1

  Entry	R	Product	Yieldb/%
  1	2-Ph	2a	85
  2	2-Ph-4-Me	2b	91
  3	2-Ph-5-Cl	2c	93
  4	2-(4-MeOC6H4)	2d	88
  5	2-(2-ClC6H4)	2e	80
  6	2-Me-4-I	2f	59
  7	2-Cl	2g	60
  8	3-Et	2h	70
  9	4-t-Bu	2i	83
  10	4-Et	2j	65
  11	4-Ph	2k	76
  12	4-Br	2l	71
  13	3-Cl-4-Cl	2m	90
  a Reaction conditions: 1 (0.5 mmol),NCS (1.0 mmol) in CH3CN (5.0 mL) at room temperature for 45 min unless otherwise noted. b Isolated yields.

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