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  1    背景介绍

  手性药物大多能够立体选择性与生物大分子识别,从而引起对映体之间药理活性、临床疗效和毒副作用等方面的差异^[6]. 另外,从天然资源分离得到的天然产物大多具有光学活性. 天然产物独特的化学结构赋予其与特定靶点专一性结合的能力和良好的生物活性,因此天然产物成为发现新药的重要来源. 由此可见,不对称合成手性药物和天然产物成为化学家们亟待解决的研究课题. 目前通过化学合成手段获得手性化合物的方法主要有三种,包括外消旋体拆分、化学计量不对称合成和催化不对称合成,其中催化不对称合成方法是合成手性药物及天然产物最经济有效的策略.

  1928年德国化学家Diels和他的学生Alder研究丁二烯与顺丁烯二酐的相互作用,首次发现和记载Diels- Alder反应^[1]. Diels-Alder反应是有机合成领域具有里程碑性质的研究发现,在天然产物和相关复杂化合物的全合成领域具有重大意义. 该反应由共轭二烯与烯烃或者炔烃通过协同过程生成具有环己烯结构的产物,可以一步生成两个碳碳键和最多四个相邻的手性中心,并能预知环合产物的立体化学结构,在六元环化合物的合成中起着不可替代的作用^[2]. 研究发现,Lewis酸^[3]、加热^[4]等条件都能够促进Diels-Alder环合反应. 由于Diels-Alder反应形成化学键的高效性、原子经济性和立体专一性,常被用作设计有机合成路线的关键策略,在手性药物和天然产物全合成中具有广泛的应用前景^[5].

  α,β-不饱和羰基化合物是有机合成反应的关键中间体,包括羧酸衍生物、酮及醛类等化合物. α,β-不饱和羰基化合物的羰基和碳碳双键处于共轭状态,因此具有良好的化学反应活性,吸引了众多合成化学家的关注. 据报道,该类化合物常见反应有Michael加成反应^[7]、氧化反应^[8]和Diels-Alder反应^[9]等. 众多活性药物和天然产物都可由α,β-不饱和羰基化合物合成得到,如蒽环类药物、黄酮类天然产物等. 因此,α,β-不饱和羰基化合物作为有机合成的重要结构单元,广泛应用于医药、农药和香料等领域^[10]. 根据Woodward-Hofmann规则^[11]和前线轨道理论^[12],Diels-Alder反应中双烯和亲双烯体的轨道能量差越小,反应越容易进行. 因此双烯带有给电子基团,同时亲双烯体带有吸电子基团,有利于正电子需求的Diels-Alder反应的顺利进行. α,β-不饱和羰基化合物是良好的具有缺电子特性的亲双烯体,本文概述通过降低LUMO轨道能量的活化途径促进α,β-不饱和羰基化合物发生不对称Diels-Alder反应的研究进展,并针对各项催化体系的特点进行简要点评.

  2    不对称Diels-Alder反应催化体系

  不对称Diels-Alder反应是一种重要的催化不对称环加成反应,迄今为止已发现许多种类具有高对映选择性的催化体系. 针对α,β-不饱和羰基化合物为亲双烯体的不对称Diels-Alder反应,主要催化类型包括: (1)手性底物参与的Diels-Alder反应,(2)手性Lewis酸催化的Diels-Alder反应,(3)氢键作用催化的Diels-Alder反应,(4)手性胺催化的Diels-Alder反应,(5)手性配体-硼复合物促进的Diels-Alder反应.

  2.1    手性底物参与的Diels-Alder反应

  1999年Rawal课题组^[21]报道手性双烯参与的Diels- Alder反应,合成得到环己烯酮衍生物. 在85 ℃加热条件下,以C(2)-对称2,5-二苯基-吡咯烷为手性助剂的双烯9即可与肉桂酸甲酯10发生Diels-Alder环合反应,以78%产率得到非对映体混合物11 (endo:exo=20:80). 该环合产物经还原甲酯和水解处理,以84%产率和96%对映体过量值得到4,5-二取代环己烯酮化合物12 (Scheme 3).

  

  图图式2 不对称合成(-)-nicolaioidesin C

  Figure 图式2. Asymmetric total synthesis of (-)-nicolaioidesin C

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  图图式3 手性双烯参与的Diels-Alder反应

  Figure 图式3. Chiral diene in the Diels-Alder reaction

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  手性助剂的来源主要有三种: 自然界广泛存在的手性化合物,如糖类、氨基酸类、生物碱等; 经微生物合成途径获得手性化合物,如乳糖、酒石酸、维生素等; 通过化学合成途径得到的光学纯化合物,如薄荷醇衍生物、果糖衍生物等. 很多天然产物和人工合成手性助剂的应用使Diels-Alder反应具有较高的立体选择性,包括薄荷醇衍生物^[13]、Evans助剂^[14]、樟脑衍生物^[15]、果糖衍生物^[16]等.

  

  图图式1 手性助剂参与的不对称Diels-Alder反应过程

  Figure 图式1. Chiral auxiliaries in asymmetric Diels-Alder reaction

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  1984年Evans课题组^[14]首次报道以噁唑烷酮为手性助剂的亲双烯体参与的Diels-Alder反应. 在该不对称Diels-Alder反应中,Et₂AlCl催化手性亲双烯体1与环戊二烯发生Diels-Alder反应,得到具有高度非对映选择性的环合产物endo-3和exo-4. Diels-Alder环合产物经酯交换反应得到的苄酯产物,以及后续氢化还原得到的羧基产物在适宜溶剂中测得相应的比旋光值(Eq. 1). 该手性亲双烯体也可与非环体系双烯发生Diels-Alder环合反应,比如异戊二烯、间戊二烯等.

  通过手性助剂控制有机反应的立体选择性是合成手性化合物的重要手段,该合成策略已经应用于许多化学反应过程,比如羟醛缩合反应、羟基取代反应和Diels-Alder反应等. 其中,手性底物参与Diels-Alder反应的主要过程如下: 首先Diels-Alder反应的底物与手性助剂通过酯基、酰胺等共价键链接,从而形成具有手性的底物; 之后在Lewis酸或Brønsted酸催化作用下与双烯发生Diels-Alder环合反应,得到具有立体选择性的环合产物; 最后脱除手性助剂即可得到目标化合物(Scheme 1).

  手性底物通过Diels-Alder反应可以合成具有光学活性的环合产物,但是目前该方法存在的局限性如下: (1)手性助剂的引入和脱除,增加了合成路线的步骤; (2)有的Diels-Alder反应底物不适合引入手性助剂,比如底物不具备可供引入手性助剂的官能团,或者底物在引入和脱除手性助剂的反应条件下不稳定等. 手性底物参与的Diels-Alder反应在早期不对称Diels-Alder环合反应中应用较多,随着新型手性配体和催化体系的出现,大量不对称催化Diels-Alder反应的新方法和全合成工作陆续被报道.

  手性双烯参与的Diels-Alder环合反应,也是合成得到对映选择性产物的方法,包括碳水化合物为手性助剂的双烯参与的Diels-Alder环合反应^[18],薄荷醇衍生物为手性助剂的双烯参与的杂Diels-Alder反应^[19],吡喃葡萄糖基为手性助剂的双烯参与的Diels-Alder环合反应^[20]等.

  樟脑衍生物为手性助剂的亲双烯体在天然产物全合成中得到应用. 2010年Palomo课题组^[17]报道(1R)-(+)-樟脑衍生的α'-羟基不饱和酮为亲双烯体的Diels-Alder反应,并首次不对称合成(-)-nicolaioidesin C. 在Cu(OTf)₂或三氟甲磺酸的催化作用下,手性亲双烯体5与月桂烯6发生不对称Diels-Alder反应,得到单一的非对映异构体7经过几步化学转化,即得到(-)-nicola ioidesin C 8 (Scheme 2).

  2.2    手性Lewis酸催化的Diels-Alder反应

  1960年Yates和Eaton^[3]首次报道发现AlCl₃可加速Diels-Alder环合反应. 研究发现,加入1 equiv.或者更多当量的三氯化铝,可使Diels-Alder环合反应在温和的条件下进行,并能加快反应进程. 1969年Corey课题组^[23]报道prostaglandin F的全合成,合成路线的关键步骤为四氟硼酸铜催化的Diels-Alder环合反应. 该项研究首次报道催化量Lewis酸催化的Diels-Alder反应,并应用于复杂天然产物全合成.

  2015年Ishihara课题组^[30]报道手性联二萘酚衍生物-双金属配合物催化的Diels-Alder反应,取得十分优异的对映选择性. 在手性联二萘酚衍生物-锌(Ⅱ)-镁(Ⅱ)双金属配合物催化的Diels-Alder反应中,手性配体-镁络合物首先与双烯18的烯醇锌试剂反应,之后镁离子络合亲双烯体17,得到的关键中间体相继发生Diels- Alder反应和内酯化反应,以较高产率和对映体过量值得到双环γ-内酯化合物19 (Scheme 4).

  2013年Nishida课题组^[34]报道新型手性Ho(Ⅲ)-硫脲复合物催化的Diels-Alder反应. 在手性Ho(Ⅲ)复合物的催化作用下,3-(1-硅氧基-乙烯基)-吲哚27与缺电子底物28发生不对称环合反应,以高产率和对映选择性得到具有取代的氢化咔唑产物30,很多具有生物活性的天然产物和生物碱都具有该基本骨架(Eq. 5).

  手性噁唑啉配体具有结构稳定、能够与多种过渡金属离子配位等优点,成为不对称催化领域的一类重要配体,因此含有噁唑啉配体的金属配合物在不对称反应中得到广泛使用. 2013年Nakada课题组^[33]报道手性双噁唑啉配体-铜复合物催化的Diels-Alder反应. 在手性双噁唑啉配体-铜复合物的催化作用下,不饱和羰基化合物23与取代双烯24发生Diels-Alder反应,以高达100%产率和99%对映体过量值得到含有季碳中心的环合产物26 (Eq. 4).

  手性Lewis酸催化不对称Diels-Alder反应的研究工作中,该催化剂能够有效活化具有羰基不饱和基团的底物,在生物活性分子和天然产物合成中得到广泛应用^[35].

  2001年Noyori^[36]指出,理想的合成化学是以100%产率和100%立体选择性生成目标产物. 使用催化量手性Leiws酸复合物即可高效催化不对称反应,是实现理想合成化学目标的重要途径之一. 随着对手性Leiws酸催化剂的深入研究,希望解决底物适用性、催化效率、立体选择性、区域选择性和手性诱导过程中的多因素控制等问题.

  联二醇或者联二萘酚配体具有比较大的刚性骨架结构,其与金属络合得到的手性金属复合物,可使Diels-Alder反应具有较好的对映选择性. 1987年Chapuis课题组^[29]报道手性联萘酚骨架三甲基硅醚衍生物-钛复合物催化的Diels-Alder反应. 亲双烯体13与环戊二烯在手性有机钛试剂的催化作用下,以高达99%产率得到R-构型的环合产物endo-15和exo-16,通过(-)- MTPA酯测得环合产物的非对映体过量值大于98% (Eq. 2).

  手性(4R,5R)-2,2-二甲基-a,a,a',a'-四苯基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲醇(TADDOL)配体是联二萘酚配体外,应用于不对称合成反应的有效配体. TADDOL配体与钛金属离子形成的手性Lewis酸复合物可活化具有双齿配位官能团的底物. 1989年Narasaka课题组^[31]报道手性TADDOL-钛复合物催化不对称Diels-Alder反应. 在低温条件下,噁唑烷酮取代的α,β-不饱和羰基化合物20即可与环戊二烯发生Diels-Alder反应,以80%产率得到环合产物22 (endo:exo=95:5),其中endo-22的对映体过量值为94% (Eq. 3). TADDOL-铝复合物也用于催化N-烷氧基取代亲双烯体的Diels-Alder反应^[32]. 研究发现,环合产物的对映体过量值随α,β-不饱和羰基化合物取代基体积的增大而增加.

  催化量的手性Lewis酸即可高效催化Diels-Alder反应,合成得到具有光学活性的环合产物具有重要意义. 1989年Corey课题组^[24]报道手性有机铝复合物高效催化的Diels-Alder反应. 以N-烯丙酰噁唑烷酮为底物,通过手性有机铝复合物催化的不对称Diels-Alder反应得到前列腺素关键中间体. Corey课题组陆续报道高效催化不对称Diels-Alder环合反应的方法,包括手性噁唑硼烷^[25]、手性双噁唑啉配体-镁复合物^[26]、新型手性超级Lewis酸(阳离子复合物四溴化硼盐^[27]、手性噁唑硼烷三氟甲磺酰胺盐^[28])等.

  迄今为止,已经实现的不对称催化反应只是全部有机合成反应的很小一部分. 对于手性催化碳碳键形成的反应来说,存在的普遍性问题是缺乏具有高对映选择性和广泛底物适用性的催化体系. 近年来,国内外化学家通过设计新型手性配体,使配体-金属复合物在不对称Diels-Alder环合反应中得到广泛应用. 报道较多的Lewis酸是Ti、Al、B等与底物氧原子配位较强的Lewis酸,但是Cu、Mg和镧系金属等弱Lewis酸也得到应用. 具有特定立体结构的配体-金属复合物的结构受很多因素影响,比如配体的种类、金属离子的配位需求等,其中配体的影响相对较大,因此合适手性配体的选择至关重要. 手性Lewis酸复合物中应用较广泛的配体,主要包括手性联二醇、联二萘酚、噁唑啉和手性磷酸等^[22].

  

  图图式4 手性锌(Ⅱ)-镁(Ⅱ)双金属Lewis酸催化的Diels-Alder反应

  Figure 图式4. Diels-Alder reaction catalyzed by chiral Zn(Ⅱ)/ Mg(Ⅱ) bimetallic Lewis acid

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  目前为止,手性金属配合物在催化不对称Diels- Alder反应方面取得了重要进展. 大量手性配体被合成应用,新型催化剂也在不断涌现,但是没有任何一种配体或催化剂是通用的. 因此,设计合成新型手性配体仍然是手性催化研究中的研究方向. 近年来,我国科学家在设计合成膦配体、氮膦配体、含氮配体等方面取得重要进展,并成功催化一系列的不对称反应,未来有可能应用于催化不对称Diels-Alder反应^[37].

  2.3    氢键作用催化的Diels-Alder反应

  

  图图式6 通过氢键作用促进的杂Diels-Alder反应

  Figure 图式6. Hydrogen bonding promoted Hetero-Diels-Alder dimerization

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  近年来研究较为热门的有机小分子催化剂手性磷酸配体,该催化剂的羟基可与底物形成氢键,磷氧双键又可作为Lewis碱提供孤对电子,因此具有双功能催化剂的特点. 手性磷酸配体不仅可以提高反应的催化活性,还可在反应过程中实现对底物的对映选择性控制. 含有BINOL骨架的手性磷酸催化剂受到人们的关注,2006年龚流柱课题组和Akiyama课题组^[44]分别报道手性磷酸催化的不对称杂Diels-Alder反应.

  2012年龚流注课题组^[45]报道Au(I)催化炔烃硅醇化合物原位生成双烯,之后在手性Brønsted酸催化作用下与取代苯醌发生Diels-Alder反应. 在Au(I)催化剂39作用下,炔烃硅醇化合物37发生环化反应,原位生成1,3-硅氧取代双烯42. 在BINOL骨架衍生的手性Brønsted酸40的催化作用下,原位生成的双烯与取代1,4-苯醌38发生Diels-Alder反应, 以较高产率和对映选择性得到多环化合物41. 该项研究发现,手性磷酰胺的催化效率优于手性磷酸(Scheme 7).

  最近发展起来的有机小分子催化剂具有独特优势,成为不对称催化研究领域的热点^[38]. 有机小分子通过氢键作用活化反应底物,主要包括双氢键活化和单氢键活化两种模式. 氢键作用的强度介于化学键和范德华力之间,作为分子内或分子间的弱相互作用,形成和破坏都比较容易,因此在催化领域起到重大作用.

  

  图图式5 亚联苯基联二酚化合物催化的Diels-Alder反应

  Figure 图式5. Diels-Alder reaction catalyzed by biphenylenediol

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  手性联二萘酚配体是金属催化剂的重要配体,结构中的酚羟基可通过氢键作用催化Diels-Alder反应. 2010年雷晓光课题组^[43]报道复杂天然产物(+)-ainsliadimer A的仿生合成,该合成路线的关键步骤是通过1,1'-联二萘酚(BINOL)氢键作用催化的杂Diels-Alder反应. 该项研究发现,光学活性BINOL比消旋BINOL催化活性稍有提高(Entries 1～3). 可能由于固态形式下的消旋BINOL中(+)-和(-)-对映体之间形成氢键,进而形成具有交叉结构且中心对称的二聚体,导致催化剂和底物之间的作用当量减少,从而使得环合反应的产率偏低. 单体化合物34通过Diels-Alder反应得到同源二聚体产物35,之后经过多步化学转化得到复杂天然产物(+)-ainsliadimer A (36) (Scheme 6).

  手性单磷酸配体是研究较为热门的有机小分子催化剂,手性二磷酸化合物作为新型的催化剂,也应用于不对称Diels-Alder反应^[47]. 与手性Lewis酸催化剂相比,手性磷酸催化剂的应用范围相对较窄,仅适用于活性较高底物参与的Diels-Alder反应. Yamamoto课题组^[48]报道强手性Brønsted酸的合成及其在不对称Diels-Alder反应中的应用. 在BINOL骨架磷酸衍生物的结构中引入三氟甲磺酰胺基团(NHTf),得到的强Brønsted酸可高效催化α,β-不饱和酯与双烯发生不对称环合反应,而相应的磷酸催化剂则不能诱导环合反应.

  2015年石砜课题组^[46]报道手性磷酸催化的Diels- Alder环合反应,用于合成一系列手性螺环化合物. 在BINOL骨架衍生手性磷酸45的催化作用下,甲基烯吲哚酮43与2-乙烯基吲哚44发生Diels-Alder反应,以高达99%产率和97%对映体过量值得到手性螺环产物46,该螺环化合物含有一个季碳和三个连续手性中心(Scheme 8).

  手性二醇配体具有形成氢键的活性位点,可以通过氢键作用催化Diels-Alder反应. 2003年Rawal课题组^[41]首次报道TADDOL衍生物催化醛基化合物与氨基取代双烯发生杂Diels-Alder反应. 联二醇配体TADDOL通过分子内氢键作用使羟基酸性增强,从而能够再次通过分子间氢键作用活化底物,加速Diels-Alder反应的进行. 2004年Rawal课题组^[42]报道TADDOL衍生物催化α,β-不饱和醛化合物发生的Diels-Alder环合反应.

  目前通过氢键作用催化不对称Diels-Alder环合反应的催化剂,大多为手性联二醇、手性联二酚和手性磷酸等有机小分子. 研究发现手性铵盐催化剂也可与底物形成氢键,活化底物的同时达到对手性环境的控制. 2000年Gobel课题组^[49]报道手性铵盐通过氢键作用促进的Diels-Alder反应,但是该反应需要化学当量的手性催化剂,并且底物的对映选择性低. 在此研究基础上,2010年Gobel课题组^[50]应用手性铵盐催化体系不对称全合成(+)-estrone. 通过对手性铵盐的种类进行筛选,发现催化量的手性铵盐即可高效催化Diels-Alder环合反应.

  联二醇、联萘酚、手性Brønsted酸和硫脲等通过氢键作用催化Diels-Alder环合反应,适用于含有羰基不饱和官能团的活性较高底物. 在不对称Diels-Alder反应中,强Brønsted酸可高效催化环合反应,而相应的磷酸催化剂则效果不佳,甚至不能诱导环合反应. 通过氢键作用催化的不对称Diels-Alder反应条件温和、催化剂易回收利用等优点,符合绿色化学的要求.

  吡咯、金鸡纳生物碱和硫脲等化合物氮上的氢可与α,β-不饱和羰基化合物形成氢键,降低底物不饱和双键的电子云密度,从而催化不对称Diels-Alder反应^[51]. 2011年Barbas课题组^[52]报道手性双硫脲催化的Diels-Alder反应. 在双硫脲49的催化作用下,3-乙烯基吲哚47与甲基烯吲哚酮48发生Diels-Alder环合反应,高效构建含三个或四个手性中心的咔唑螺羟吲哚骨架产物50,对映体过量值高达99%. 该催化反应条件温和, 手性双硫脲催化剂可回收再利用(Eq. 6).

  20世纪80年代人们开始进行基于氢键作用诱导的不对称催化反应研究. 1985年Hine课题组^[39]报道二酚类配体催化环氧化合物的环加成反应. 研究发现,相对于苯酚的单氢键活化作用,联二酚配体的双氢键作用可大大提高环氧化合物环加成反应的效率. 1990年Kelly课题组^[40]报道联二酚类配体通过双氢键作用催化α,β-不饱和羰基化合物的Diels-Alder反应. 在该Diels-Alder反应中,亲双烯体底物包括甲基取代的α,β-不饱和醛、酮化合物,双烯底物包括环戊二烯、2,3-二甲基二烯和1-甲氧基二烯. 在亚联苯基联二酚配体32的催化作用下,Diels-Alder环合反应的速度显著提高,可能是该催化过程涉及联二酚配体通过氢键作用活化亲双烯体31 (Scheme 5).

  

  图图式8 手性磷酸催化的Diels-Alder反应

  Figure 图式8. Diels-Alder reaction catalyzed by chiral phosphoric acid

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  图图式7 炔醇环化/Diels-Alder串联反应

  Figure 图式7. Cyclization of alkynols/Diels-Alder cascade reaction

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  2.4    手性胺催化的Diels-Alder反应

  

  图图式11 手性叔胺催化的Diels-Alder反应

  Figure 图式11. Diels-Alder reaction catalyzed by chiral tertiary amines

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  2000年MacMillan课题组^[54]报道手性仲胺催化α,β-不饱和醛化合物与双烯发生Diels-Alder反应. 在此工作基础上,该课题组^[55]将亲双烯体的适用范围扩展到α,β-不饱和酮衍生物. 研究发现,环状和链状α,β-不饱和酮化合物均可与取代双烯发生不对称Diels-Alder反应,也可实现分子内的Diels-Alder环合反应(Scheme 10).

  

  图图式10 手性仲胺催化的Diels-Alder反应

  Figure 图式10. Diels-Alder reaction catalyzed by chiral secondary amines

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  图图式9 手性胺催化的Diels-Alder反应

  Figure 图式9. Diels-Alder reaction catalyzed by chiral amines

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  一般来说,Diels-Alder反应的亲双烯体连接羰基、硝基、亚胺等吸电子取代基,都能够提高环合反应的速度. 在Diels-Alder反应中,亚胺底物的反应活性高于相应的酯或者氰基取代的衍生物,因此手性胺与不饱和羰基化合物形成亚胺活性中间体也是活化亲双烯体的重要方式. 1976年Baum课题组^[53]首次报道炔烃亚胺盐底物的合成及其在环合反应中的应用. 研究发现,亚胺四氟硼酸盐51可与环戊二烯发生Diels-Alder反应得到环合产物52,稳定的水解产物53用于结构鉴定(Scheme 9).

  手性胺催化的Diels-Alder环合反应是近期发展的不对称催化方法,适用于含有醛基或者羰基的底物,以及能够与叔胺形成酰基铵盐的α,β-不饱和羧酸衍生物. 目前该不对称催化方法的应用范围相对较小,有待于在不对称反应中得到更广泛的应用.

  手性仲胺催化剂可通过形成亚胺离子的方式活化α,β-不饱和醛、酮化合物,在不对称Diels-Alder反应得到应用,同时手性叔胺也可用于催化不对称Diels-Alder反应. 2014年Romo课题组^[56]报道手性叔胺催化α,β-不饱和羧酸衍生物发生Diels-Alder环合反应. 在该不对称Diels-Alder反应中,α,β-不饱和羧酸衍生物58与叔胺形成酰基铵盐化合物59,该化合物与双烯60发生串联Diels-Alder反应/内酯化反应,以高区域选择性和高对映选择性得到具有四个连续手性中心的双环γ-内酯化合物或δ-内酯化合物61 (Scheme 11). 不对称合成得到的γ-内酯化合物可用于构建glaciolide的核心骨架,以及表合成fraxinellone等化合物.

  2.5    手性配体-硼复合物促进的Diels-Alder反应

  新型手性配体VANOL在不对称Diels-Alder反应中显示了良好的催化活性和对映选择性,可能的反应机理如下: 手性配体与亲双烯体形成6/7环中间体,降低亲双烯体双键的电子云密度而活化底物; 同时手性配体的萘环可能与亲双烯体芳香环通过π-π相互作用增加亲双烯体双键位阻,双烯只能从位阻小的另一面进攻,从而实现对映选择性. 通过对影响Diels-Alder反应活性和立体选择性的相关因素进行研究,雷晓光课题组^[68]陆续报道不对称全合成复杂天然产物(-)-kuwanon I,(+)- kuwanon J,(-)-brosimone A,(-)-brosimone B等.

  2000年Wipf课题组^[59]报道萘醌型天然产物 (+)-diepoxin σ的全合成. Diepoxin类化合物分离自真菌发酵液,其中最高氧化态的天然产物diepoxin σ具有较强的抗菌活性. (+)-Diepoxin σ合成路线中采用不对称Diels-Alder/逆Diels-Alder反应策略,保护萘醌化合物69结构中的羰基官能团. 研究发现,手性BINOL邻位取代基的体积越大,环合反应的对映选择性越高(Scheme 14).

  桑科(Moraceae)植物的根皮“桑白皮”是中国传统中药. 迄今为止,从桑科植物中分离和鉴定约有四十多类上百种Diels-Alder类型天然产物^[60]. 从生源途径来看,2'-羟基查尔酮衍生物可能作为亲双烯体,在Diels-Alder酶的催化作用下与双烯发生Diels-Alder反应,之后经过一系列生物转化得到不同类型的天然产物. 通过Diels-Alder反应合成该类天然产物的相关研究发现,FeCl₃、BF₃・Et₂O和EtAlCl₂等Lewis酸催化作用下大多得到双烯的聚合产物,或者并无明显Diels-Alder 环合产物^[61]. 目前仅有加热^[62]、单电子转移^[63]和纳米银颗粒^[64]三种方法可以促进[4+2]环合反应,但是这三种催化体系的底物适用范围窄,只能合成一种或少数几种天然产物或者天然产物类似物,而且合成得到的都是消旋化合物. 因此,不对称全合成该类天然产物成为国内外化学家的热点研究课题^[65].

  1986年Yamamoto课题组^[58]报道手性酒石酸衍生物-硼复合物催化的Diels-Alder反应. 手性酒石酸衍生物66和硼酸甲酯形成手性复合物,底物胡桃醌63经过与Kelly课题组报道类似的反应过渡态,与双烯67发生Diels-Alder反应,以73%产率和92%对映体过量值得到环合产物68 (Scheme 13).

  

  图图式12 手性BINOL衍生物-硼复合物催化的Diels-Alder反应

  Figure 图式12. Diels-Alder reaction catalyzed by chiral BINOL derivatives-boron complex

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  手性配体-硼复合物促进Diels-Alder反应的方法,催化具有邻羟基的萘醌化合物通过Diels-Alder反应构建蒽环类化合物. 雷晓光课题组将该不对称催化方法的底物适用范围扩展到2'-羟基查尔酮体系,并应用在Diels-Alder类型天然产物的不对称全合成. 该项研究工作可为Diels-Alder类型天然产物的全合成提供指导,同时也为后继天然产物导向的化学生物学研究奠定基础. 目前手性配体-硼复合物催化的不对称Diels-Alder反应适用于含有具有邻位酚羟基的α,β-不饱和羰基化合物,促进Diels-Alder环合反应需要反应当量的手性配体-硼复合物,并且操作过程中需要控制反应的干燥程度.

  雷晓光课题组^[66]致力于通过不对称Diels-Alder反应合成策略,高效构建Diels-Alder类型天然产物的环己烯核心骨架,最终实现对于包含此类骨架结构天然产物的全合成. 2'-羟基查尔酮为亲双烯体的不对称Diels- Alder反应研究工作中,课题组成员李霞等^[67]研究发现,新型手性弧形配体VANOL-硼复合物可高效催化2'-羟基查尔酮与双烯发生Diels-Alder反应,构建一系列具有不同取代的环己烯核心骨架,并首次应用于(-)-panduratin A等天然产物的不对称全合成(Scheme 15).

  

  图图式14 手性配体-硼复合物在(+)-diepoxin σ全合成的应用

  Figure 图式14. Application of chiral ligand boron complex in the total synthesis of (+)-diepoxin σ

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  图图式15 手性VANOL-硼复合物催化2'-羟基查尔酮的Diels-Alder反应

  Figure 图式15. Diels-Alder of 2'-hydroxy chalcone catalyzed by chiral VANOL-boron complex

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  目前研究报道蒽环衍生物的不对称合成路线中,以萘醌衍生物为亲双烯体,通过手性配体-硼复合物催化其与双烯发生Diels-Alder环合反应,即可得到蒽环类化合物关键中间体. 1986年Kelly课题组^[57]首次报道手性联二萘酚衍生物-硼复合物催化的Diels-Alder反应. 在该不对称Diels-Alder反应中,首先手性联二萘酚衍生物62与硼烷形成手性硼复合物,冰醋酸可加速该复合物的形成过程. 之后在-78 ℃条件下加入亲双烯体63,充分搅拌使底物与手性硼复合物结合. 最后加入双烯64即可发生不对称Diels-Alder环合反应,以90%产率和98%对映体过量值得到环合产物65. 文中推测该不对称催化过程中,亲双烯体羰基邻位的酚羟基可能参与形成6∕7中间体(Scheme 12).

  蒽环类药物自20世纪70年代问世以来,因其疗效确切、抗肿瘤谱广,成为临床上常用且有效的抗肿瘤药物,但是具有剂量累积而导致的心脏毒性. 通过结构改造合成新型蒽环衍生物可为肿瘤治疗提供更多的药物,因此蒽环类化合物及其同系物的合成备受国内外化学工作者们关注.

  

  图图式13 手性酒石酸衍生物-硼复合物催化的Diels-Alder反应

  Figure 图式13. Diels-Alder reaction catalyzed by chiral tartaric acid derivatives-boron complex

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  3    总结与展望

  Diels-Alder反应被用作合成六元环化合物的关键策略,在手性药物和天然产物全合成中具有广泛的应用前景,因此研究不对称催化Diels-Alder反应有重要的学术价值. α,β-不饱和羰基化合物是众多生物活性药物和天然产物的重要结构单元,具有良好的化学反应活性. α,β-不饱和羰基化合物为亲双烯体的Diels-Alder反应,促进不对称环合的方法主要有手性助剂诱导、手性Lewis酸复合物催化、氢键作用催化、亚胺离子中间体和酰基铵盐以及手性配体-硼复合物等. 由此可见,不对称催化α,β-不饱和羰基化合物发生Diels-Alder反应的方法多种多样,并应用于相关Diels-Alder类型天然产物的全合成.

  本文概述α,β-不饱和羰基化合物为亲双烯体的不对称Diels-Alder环合反应,亲双烯体底物包括α,β-不饱和酮、醛类和羧酸衍生物等. 目前报道的不对称催化体系大多通过降低亲双烯体LUMO轨道能量,从而降低与双烯HOMO轨道之间能量差,完成正电子需求的Diels-Alder反应和杂Diels-Alder反应. 随着Diels-Alder反应合成策略越来越多被使用,不对称Diels-Alder反应底物的种类也越来越多样化,除了文中提到α,β-不饱和羰基化合物为亲双烯体的正电子需求的Diels-Alder反应,还有逆电子需求的Diels-Alder反应^[69] . 该篇综述介绍了α,β-不饱和羰基化合物在Diels-Alder反应领域中的应用,该类底物在其他领域中也得到广泛应用,比如丁烯酮作为重要的聚合物单体已被开发成为阴离子树脂^[70].

  综上所述,不对称催化 Diels-Alder环合反应的研究已经取得了很大进展,在化学合成和医药领域做出了重要贡献. 尽管目前报道的催化不对称Diels-Alder反应的方法有多种,但是难以控制环合产物的立体选择性和区域选择性,同时底物的适用性方面也存在局限性,给合成路线的设计带来更大挑战. 因此设计结构新颖、催化效率高、对映选择性好的手性配体,以及研发底物适用范围广的催化体系成为不对称催化研究的方向,可用于解决Diels-Alder环合反应的相关问题,也可促进手性药物和天然药物的研究和发展.

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  图式1  手性助剂参与的不对称Diels-Alder反应过程

  Scheme 1  Chiral auxiliaries in asymmetric Diels-Alder reaction

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  图式2  不对称合成(-)-nicolaioidesin C

  Scheme 2  Asymmetric total synthesis of (-)-nicolaioidesin C

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  图式3  手性双烯参与的Diels-Alder反应

  Scheme 3  Chiral diene in the Diels-Alder reaction

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  图式4  手性锌(Ⅱ)-镁(Ⅱ)双金属Lewis酸催化的Diels-Alder反应

  Scheme 4  Diels-Alder reaction catalyzed by chiral Zn(Ⅱ)/ Mg(Ⅱ) bimetallic Lewis acid

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  图式5  亚联苯基联二酚化合物催化的Diels-Alder反应

  Scheme 5  Diels-Alder reaction catalyzed by biphenylenediol

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  图式6  通过氢键作用促进的杂Diels-Alder反应

  Scheme 6  Hydrogen bonding promoted Hetero-Diels-Alder dimerization

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  图式7  炔醇环化/Diels-Alder串联反应

  Scheme 7  Cyclization of alkynols/Diels-Alder cascade reaction

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  图式8  手性磷酸催化的Diels-Alder反应

  Scheme 8  Diels-Alder reaction catalyzed by chiral phosphoric acid

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  图式9  手性胺催化的Diels-Alder反应

  Scheme 9  Diels-Alder reaction catalyzed by chiral amines

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  图式10  手性仲胺催化的Diels-Alder反应

  Scheme 10  Diels-Alder reaction catalyzed by chiral secondary amines

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  图式11  手性叔胺催化的Diels-Alder反应

  Scheme 11  Diels-Alder reaction catalyzed by chiral tertiary amines

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  图式12  手性BINOL衍生物-硼复合物催化的Diels-Alder反应

  Scheme 12  Diels-Alder reaction catalyzed by chiral BINOL derivatives-boron complex

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  图式13  手性酒石酸衍生物-硼复合物催化的Diels-Alder反应

  Scheme 13  Diels-Alder reaction catalyzed by chiral tartaric acid derivatives-boron complex

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  图式14  手性配体-硼复合物在(+)-diepoxin σ全合成的应用

  Scheme 14  Application of chiral ligand boron complex in the total synthesis of (+)-diepoxin σ

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  图式15  手性VANOL-硼复合物催化2'-羟基查尔酮的Diels-Alder反应

  Scheme 15  Diels-Alder of 2'-hydroxy chalcone catalyzed by chiral VANOL-boron complex

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