English

• Decker等^[12a]报道了以胡椒醛为起始原料,经过硝化、还原、霍夫曼重排合成3,4-亚甲二氧基苯乙胺,再经缩合得到盐酸黄连素. 该合成路线较短,但需催化氢化,给操作带来不便. 广西南宁制药厂^[12b]报道了以广西土特产黄樟油素为起始原料,经过异构化、重铬酸钠氧化、缩合、硝基还原,再与甲基邻位香兰醛缩合,经还原、缩合、环化得盐酸黄连素. 该路线使用紧缺的天然产物黄樟油素,不利于工业化大生产. 杭州第一制药厂试验室^[12c]报道了以邻二氯苯为起始原料,经加压水解、亚甲基化、氯甲基化等8步反应合成了盐酸黄连素. 该路线中使用高毒试剂氰化钠,不但给生产带来一系列安全问题,而且还会造成环境污染. 东北制药总 厂^[12d]以苯酚为起始原料,经加压水解等18步反应合成盐酸黄连素,但该路线过长,收率较低. Gatland等^[12j]和Reddy等^[12k]报道了通过有机钯催化剂合成黄连素,尽管这些合成路线的收率较高,但都存在一些不足,如原料不易得、使用昂贵有机钯催化剂、工业化成本太高等. 因此,开发一条盐酸黄连素的新合成路线具有十分重要的意义.

  黄连素(berberine,1)是存在于植物中的异喹啉类生物碱,为黄连、黄柏、三颗针等多种中药材的主要有效成分,是一种广谱抗菌药^[1]. 临床上广泛用于治疗结核、腹泻、痢疾、肠炎^{[2, 3]}. 近年来大量研究和临床应用表明,黄连素还具有抗肿瘤^[4]、抗病毒^[5]、抗艾滋病毒(HⅣ)、糖尿病、抗肥胖症、抗疟疾、抗风湿、抗衰老、抗焦虑、抗活体器官移植排斥反应等作用,同时可用于降低腹部手术后的发炎、保护心脏、减少疼痛的作用以及改善多囊卵巢综合征、治疗心血管疾病^[6～10]. 在细胞外信号调节激酶(ERK)中,它通过低密度脂蛋白信使核糖核酸（LDLR mRNA)的稳定转录来增加低密度脂蛋白受体的表达^[11]. 此外,黄连素具有毒性低、副作用较小、抗菌谱较广和临床需求量大等特点. 因此,人们一直致力于研究的黄连素合成工艺^[12],期望获得一条简便、绿色、经济的合成路线.

  目前,以3,4-亚甲二氧基苯乙胺(8)为关键中间体合成黄连素的路线较适合工业化生产. 在该关键中间体的合成策略中,霍夫曼路线较为经典. 该路线以胡椒醛为起始原料,与丙二酸缩合得3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丙烯酸,然后经钯碳催化加氢得3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丙酸(6),3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丙酸再经酰胺化得到3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丙酰胺(7)^[13],后经霍夫曼重排得黄连素关键中间体3,4-亚甲二氧基苯乙胺^[14]. 该路线较短, 原料易得,但需钯碳催化氢化. 因此我们在霍夫曼路线的基础上,设计了一条盐酸黄连素合成的新路线(Scheme 1). 该路线以儿茶酚为起始原料,在碱性条件下与二氯甲烷进行亲核取代反应得1,3-苯并二氧杂环戊烯(2),再经过氯甲基化反应得到5-氯甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯(3),然后与丙二酸二乙酯在乙醇钠的作用下通过亲核取代得到化合物4,再经水解、脱羧、酰胺化分别得化合物5～7,化合物7通过霍夫曼重排得关键中间体3,4-亚甲二氧基苯乙胺(8),最后再进行缩合、环化得盐酸黄连素1.

  1    结果与讨论

  1.1    5-氯甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯(3)的合成

  表1 合成化合物3的反应条件优化 Table1. Optimization study on the preparation of 3

  表选项

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  Entry	(CH2O)n/equiv.	Time/h	T/℃	Yielda/%
  1	1.1	9	25～30	45.0
  2	1.1	9	15	50.0
  3	1.1	9	0～5	57.0
  4	1.6	9	0～5	59.2
  5	4	9	0～5	91.6
  6	6	9	0～5	97.9
  7	8	9	0～5	102.8
  8	10	9	0～5	87.7
  9	20	9	0～5	82.7
  a未经纯化的收率.

  表1 合成化合物3的反应条件优化
  Table1. Optimization study on the preparation of 3

  据文献[12d]报道,以化合物2为原料,在甲苯溶剂中使其与三聚甲醛、浓盐酸和ZnCl₂反应得到化合物3,但实验发现原料反应不完全、副产物较多. 为了提高氯甲基化反应的收率,我们对该氯甲基化反应进行条件研究. 考察了温度、反应物料比对反应收率的影响(表 1). 结果表明,降低反应的温度,化合物3的收率有提高. 后进一步研究了多聚甲醛与化合物2的物料比对该反应的影响,发现反应收率会随着多聚甲醛与化合物2的物料比的增加而增加,但当多聚甲醛与化合物2的物料比为10时,化合物3的收率明显下降. 因此,化合物3的较佳反应条件是: 甲苯为溶剂、反应温度为0～5 ℃、反应时间为9 h、多聚甲醛与化合物2的物料比为8,在该条件下,化合物3的收率为102.8% (表 1,Entry 7).

  1.2    3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丙酰胺(7)的合成

  在化合物6到化合物7的转化过程中(Eq. 1),我们尝试以尿素为酰胺化试剂,该反应温度为150～160 ℃,但在该反应温度下尿素不稳定,将脱氨生成缩二脲. 而且尿素易于升华,为了使化合物6转化完全,反应过程中需要不断补加尿素,这不利于大规模生产. 针对该反应的不足,我们改用甲酰胺作为酰胺化试剂合成化合物7,收率为79%.

  

  图图式1 盐酸黄连素的合成

  图式1. Synthesis of berberine chloride

  图选项

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  1.3    3,4-亚甲二氧基苯乙胺(8)的合成

  表2 合成化合物8的反应条件优化 Table2. Optimization study on the preparation of 8

  表选项

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  Entry	Solvent	NaOH/%	5.5% NaClO/mL	Yield/%
  1	—	10	2	35.0
  2	THF	10	2	45.4
  3	DMF	10	2	—
  4	IPA	10	2	55.6
  5	ET	10	2	67.3
  6	ET	40	2	93.2

  表2 合成化合物8的反应条件优化
  Table2. Optimization study on the preparation of 8

  在化合物8的合成过程中,我们考察不同溶剂对反应的影响. 使用非极性质子性溶剂时,发现以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂时原料基本上不反应,以四氢呋喃(THF)为溶剂产物收率仅为45.4%. 使用极性质子性溶剂异丙醇和乙醇时,发现原料转化率都明显提高. 实验发现用乙醇作溶剂时,会生成副产物乙基(2-(苯并[d]^{[1, 3]}二氧杂环戊烯-5-基)乙基)氨基甲酸乙酯(10),而当加大反应溶液中氢氧化钠的浓度时,该副产物能水解成化合物8(表 2,Entries 5～6),使收率显著提高. 因此我们选择乙醇作为反应溶剂,待用薄层板检测原料完全转化成中间体异氰酸酯后,立即加大反应溶液中氢氧化钠的浓度,一锅反应即得胡椒乙胺8,收率为93.2%(表 2,Entry 6).

  2    结论

  本文提出了一条黄连素合成的新路线,该路线以儿茶酚为起始原料,以3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丙酸和3,4-亚甲二氧基苯乙胺为关键中间体经9步反应合成了盐酸黄连素. 目标化合物和中间体经核磁氢谱、碳谱、质谱和熔点进行表征. 该路线原料易得、步骤短、操作简单、避免使用剧毒试剂氰化钠和催化加氢,并且无需使用昂贵试剂. 因此,本方法为合成盐酸黄连素提供一条经济、实用且有效的新途径,该路线工业应用价值的潜力很高.

  3    实验部分

  3.1    仪器与试剂

  ¹H NMR、¹³C NMR用Agilent-400 (400 MHz)型核磁共振仪测定,TMS作内标,CDCl₃或d₆-DMSO作溶剂; 质谱用LCQ ADVANTAGE MAX; 熔点用SGW-4显微熔点测定仪测定(温度计未经校正). 其余试剂均为国产分析纯试剂,未经纯化直接使用.

  3.2    实验方法

  3.2.5    3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丙酸(6)的合成

  称取化合物5 (6.38 g,0.0268 mol)、40.0 mL氯苯置于反应瓶中,在130 ℃条件下搅拌5 h,待反应液冷却后,取5%的氢氧化钠溶液碱化至pH=10.0左右,静置后分出水相和有机相,有机相再用水洗两次(20 mL×2),合并水相,用5%盐酸酸化水相至pH=4.0左右,析出固体,过滤即得4.13 g淡黄色固体6,产率为79.4%,m.p. 81～84 ℃(文献值^[18] 80～82 ℃); ¹H NMR (CDCl₃,400 MHz) δ: 2.62 (t,J=7.6 Hz,2H),2.86 (t,J=7.6 Hz,2H),5.95 (s,2H),6.76～6.81 (m,3H); ¹³C NMR (CDCl₃,100 MHz) δ: 179.5,147.7,146.1,134.0,121.2,108.8,108.4,100.9,36.0,30.4; ESI-MS m/z: 193.12 ([M-H]^-).

  3.2.2    5-氯甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯(3)的合成

  称取化合物2 (10.0 g,0.0820 mol)、多聚甲醛(19.7 g,0.656 mol)、80.0 mL甲苯置于反应瓶中,于0～5 ℃条件下滴加155 mL浓盐酸,大约滴加2 h,滴完后继续反应7 h. 充分静置后,分液漏斗分出有机层. 水层用甲苯萃取(20 mL×3). 合并有机层,再依次用水、饱和NaHCO₃、水洗有机层等体积洗涤3次,分出有机层,再用无水硫酸钠干燥,回收溶剂得14.4 g黄色油状粗品,收率为102.8%. 将初产物进行减压蒸馏,收集138～150 ℃ (0.098 MPa)的馏分,得9.1 g无色油状液体3^[15],收率为63.1%. ¹H NMR (CDCl₃,400 MHz) δ: 4.51 (s,2H),5.96 (s,2H),6.75～6.88 (m,3H); ¹³C NMR (CDCl₃,100 MHz) δ: 148.0,147.9,131.3,122.4,109.2,108.3,101.4,46.7.

  3.2.9    5,6-二氢-9,10-二甲氧基苯并(g)1,3-苯并二恶茂(5,6-a)喹嗪盐酸盐(1)的合成

  称取6.60 mL 88%甲酸、硫酸铜(1.23 g,0.00771 mol)加入反应瓶内,搅拌,升温至55 ℃保温脱水0.5 h,加入化合物9 (1.32 g,0.00419 mol)、1.10 mL 40%乙二醛溶液,再升温至100 ℃反应4 h. 在反应过程中按下列比例加入浓盐酸,保温后50 min,加入0.10 mL浓盐酸,隔50 min后,加入0.10 mL浓盐酸,再隔1 h后,加入0.10 mL浓盐酸,再隔1 h,加入0.10 mL浓盐酸,再保温反应20 min. 搅拌冷却至0 ℃以下,过滤,用5%食盐水洗至pH=2.0,过滤抽干得盐酸黄连素粗品. 将盐酸黄连素粗品先加部分水调成浆状,然后加水至足量,升温至75～80 ℃,保温1 h,然后加入氧化钙调至pH=8.0～8.5趁热过滤,滤饼用热水洗涤,洗液与滤液合并后用 10%盐酸调至pH=2.0,室温放置8 h,过滤,滤饼用常水洗涤,抽干、干燥,得一次精制盐酸黄连素,得0.839 g黄色固体1^[21],收率60.0%. m.p. 195～197 ℃(文献值^[22] 196～197 ℃); ¹H NMR (DMSO-d₆,400 MHz) δ: 3.19～3.22 (t,J=5.8 Hz,2H),4.07 (s,3H),4.10 (s,3H),4.88～4.91 (t,J=6 Hz,2H),6.18 (s,2H),7.09 (s,1H),7.80 (s,1H),7.09 (s,1H),7.99 ～8.01 (d,J=8.8 Hz,1H),8.20～8.22 (d,J=8.8 Hz,1H),8.94 (s,1H),9.89 (s,1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆,100 MHz) δ: 150.8,150.1,148.0,145.8,144.0,137.8,133.3,131.0,127.0,123.9,121.8,120.8,120.6,108.8,105.8,102.5,62.3,57.4,55.5,26.7; ESI-MS m/z: 337.18 ([M+H]⁺).

  辅助材料(Supporting Information) 产物和中间体的核磁图谱和质谱数据. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  3.2.1    1,3-苯并二氧杂环戊烯(2)的合成

  将儿茶酚(10.0 g,0.0909 mol)溶于15.0 mL二甲基亚砜中,得儿茶酚二甲基亚砜溶液. 称取氢氧化钠(8.50 g,0.213 mol)、35.0 mL二甲基亚砜、23.0 mL二氯甲烷,油浴加热,至回流时滴加儿茶酚二甲基亚砜溶液,大约滴加2 h,滴加完毕后,继续在80 ℃条件下搅拌保温4 h. 稍冷后,继续搅拌加热,控制浴温于130 ℃条件下进行水蒸汽蒸馏,收集98～104 ℃馏分,静置分出有机层得儿茶酚次甲醚,得9.32 g无色油状液体2^[12c],收率为83.9%. ¹H NMR (CDCl₃,400 MHz) δ: 5.94 (s,2H),6.83 (s,4H); ¹³C NMR (CDCl₃,100 MHz) δ: 147.4,121.7,108.7,100.6.

  3.2.7    3,4-亚甲二氧基苯乙胺(8)的合成

  量取3.00 mL 5.5%次氯酸钠溶液、3.00 mL 10%氢氧化钠溶液置于反应瓶中,保持反应瓶内温0～5 ℃,称取化合物7 (0.300 g,0.00155 mol)溶解在6 mL乙醇溶液中,后将胡椒丙酰胺一次加入反应瓶中,薄层板跟踪反应原料至完全. 待反应原料完全转化为中间体后,加入6 mL 50%的氢氧化钠溶液,在内温80 ℃条件下反应24 h. 随后室温下旋蒸除乙醇,残留物用100 mL水溶解后,用乙醚萃取(20 mL×3),合并有机 层,用水洗(20 mL×2)、饱和食盐水洗(20 mL×2),有机相用无水Na₂SO₄干燥,过滤洗涤,合并滤液并旋干,得0.239淡黄色油状液体8^[20],收率93.2%. ¹H NMR (CDCl₃,400 MHz) δ: 2.66 (t,J=6.8 Hz,2H),2.90 (t,J=6.8 Hz,2H),5.92 (s,2H),6.64 (d,J=7.6 Hz,1H),6.69 (s,1H),6.74 (d,J=8 Hz,1H); ¹³C NMR (CDCl₃,100 MHz) δ: 147.6,145.9,133.5,121.6,109.1,108.2,100.8,43.6,39.6; ESI- MS m/z: 166.16 ([M+H]⁺).

  3.2.3    2-{[(3,4-亚甲二氧基)苯基]甲基}丙二酸二乙酯(4)的合成

  称取金属钠(0.594 g,0.0258 mol)、16.0 mL无水乙醇置于三颈瓶中,制备乙醇钠. 于60 ℃搅拌条件下滴加丙二酸二乙酯(4.30 mL,0.0283 mol),大约滴加30 min. 边搅拌边升温至回流,滴加化合物3 (4.00 g,0.0235 mol)溶液约1 h,进行回流反应8 h. 稍冷蒸出乙醇后,加入等体积的水,然后用乙酸乙酯萃取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,旋干后即为产物胡椒丙二酸二乙酯,得6.83 g无色油状液体4^[16],收率99.1%. ¹H NMR (CDCl₃,400 MHz) δ: 1.21～1.30 (m,6H),3.06 (d,J=7.6 Hz,2H),3.52 (t,J=7.8 Hz,1H),4.14～4.22 (m,4H),6.78～6.87 (m,3H); ¹³C NMR (CDCl₃,100 MHz) δ: 168.8,147.7,146.3,131.6,121.9,109.3,108.3,100.9,61.5,54.2,34.5,14.1; ESI-MS m/z: 295.15 ([M+H]⁺).

  3.2.6    3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丙酰胺(7)的合成^[14]

  称取化合物6 (1.00 g,0.00515 mol)、甲酰胺(3.00 mL,0.0755 mol)置于反应瓶中,在180 ℃条件下搅拌8 h,待反应液冷却后,一次加入70 mL水,反应混合液用乙酸乙酯萃取三次(50 mL×3),合并有机相,用饱和食盐水洗涤一次,有机相用无水Na₂SO₄干燥,过滤洗涤,合并滤液并旋干,得0.786 g淡黄色固体7,收率79.0%,m.p. 121～124 ℃(文献值^[19] 122 ℃); ¹H NMR (CDCl₃,400 MHz) δ: 2.49 (t,J=7.6 Hz,2H),2.89 (t,J=7.6 Hz,2H),5.92 (s,2 H),6.65～6.74 (m,3H); ¹³C NMR (CDCl₃,100 MHz) δ: 174.5,147.7,146.0,134.5,121.2,108.9,108.4,100.9,37.9,31.2; ESI-MS m/z: 192.08 ([M-H]^-).

  3.2.8    N-(2,3-二甲氧基苄基)-3,4-亚甲二氧基苯乙胺(9)的合成

  称取化合物8 (6.30 g,0.0382 mol)、2,3-二甲氧基苯甲醛(6.30 g,0.0380 mol)置于反应瓶中,在105 ℃条件下反应0.5 h,随后冷却至室温,加入51 mL甲醇,分多次加入NaBH₄ (0.800 g,0.0211 mol),在70 ℃的条件下反应10 h. 室温下旋转蒸除去多余的甲醇,残留物用20 mL水溶解后用乙醚萃取(50 mL×3),合并有机层,用20 mL水洗、饱和食盐水洗(20 mL×2),有机相用无水Na₂SO₄干燥,过滤洗涤,合并滤液并旋干,得11.5 g淡黄色油状液体9^[12c],收率95.7%. ¹H NMR (CDCl₃,400 MHz) δ: 2.52 (s,2 H),2.75 (t,J=7.2 Hz,2 H),2.84 (t,J=6.8 Hz,2H),3.80 (s,3 H),3.85 (s,3H),5.90 (s,2H),6.62～6.72 (m,3H),6.83～6.86 (m,2H),7.00 (t,J=8.0 Hz,1H); ¹³C NMR (CDCl₃,100 MHz) δ: 152.5,147.5,147.2,145.8,133.6,133.2,123.8,121.7,121.5,111.4,109.0,108.1,100.7,60.6,55.6,50.4,48.4,35.8; ESI-MS m/z: 316.21 ([M+H]⁺).

  3.2.4    2-{[(3,4-亚甲二氧基)苯基]甲基}丙二酸(5)的合成

  在圆底烧瓶中装上回流冷凝管,称取化合物4 (10.5 g,0.0541 mol)、64.0 mL15%的氢氧化钠溶液置于烧瓶中,回流6 h,冷却,用5%的盐酸酸化至pH=2.0～3.0左右,再用乙醚萃取,合并滤液,用无水硫酸钠干燥,旋干即得6.40 g淡黄色固体5,产率75.3%,m.p. 151～154 ℃(文献值^[17] 154～156 ℃); ¹H NMR (DMSO-d₆,400 MHz) δ: 2.98 (d,J=8 Hz,2H),3.57 (t,J=7.8 Hz,1H),6.78～6.87 (m,3H),12.71 (br s,2H); ¹³C NMR (DMSO-d₆,100 MHz) δ: 170.6,147.4,146.1,132.5,122.1,109.5,108.4,101.1,54.0,34.3; ESI-MS m/z: 237.08 ([M-H]^-).

• 1. [1]

     (a) Samosorn, S.; Tanwirat, B.; Muhamad, N.; Casadei, G.; Tomkiewicz, D.; Lewis, K.; Suksamrarn, A.; Prammananan, T.; Gornall, K. C.; Beck, J. L.; Bremner, J. B. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 3866. (b) Park, K. D.; Lee, J. H.; Kim, S. H.; Kang, T. H.; Moon, J. S.; Kim, S. U. Bioorg. Chem. Lett. 2006, 16, 3913. (c) Park, K. D.; Cho, S. J.; Moon, J. S.; Kim, S. U. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 6554. doi: 10.1016/j.bmc.2009.04.028

  2. [2]

     North-east Pharmaceutical Factory J. Med. Res. 1976, 7, 40 (in Chinese). (东北制药总厂, 医学研究通讯, 1976, 7, 40.)

  3. [3]

     Wongbutdee, J. Thai Pharm. Health Sci. J. 2008, 4, 78.

  4. [4]

     Letasiova, S.; Jantova, S.; Cipak, L.; Muckova, M. Cancer Lett. 2006, 239, 254. (b) Kuo, H. P.; Chuang, T. C.; Yeh, M. H.; Hsu, S. C.; Way, T. D.; Chen, P. Y.; Wang, S. S.; Chang, Y. H.; Kao, M. C.; Liu, J. Y. J. Agric. Food Chem. 2011, 59, 8216. (c) Ma, Y.; Ou, T. M.; Tan, J. H.; Hou, J. Q.; Huang, S. L.; Gu, L. Q.; Huang, Z. S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 3414.

  5. [5]

     Bodiwala, H. S.; Sabde, S.; Mitra, D.; Bhutani, K. K.; Singh, I. P. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 1045. doi: 10.1016/j.ejmech.2011.01.016

  6. [6]

     Yang, P. Tianjin Pharm. 2011, (3), 69 (in Chinese). (杨萍, 天津药学, 2011, (3), 69.)

  7. [7]

     Gan, R. Y. Int. J. Mod. Biol. Med. 2012, 1, 48.

  8. [8]

     Zuo, F.; Nakamura, N.; Akao, T.; Hattori, M. Drug Metab. Dispos. 2006, 34, 2064. doi: 10.1124/dmd.106.011361

  9. [9]

     Zhang, P.; Li, X. G.; Zhang, Q. W.; Li, J-M.; Ju, J. M.; Du, N.; Liu, X.; Chen, X. H.; Cheng, F. R.; Yang, L.; Xu, C. Q.; Bilal, M. U.; Wei, Y. W.; Lu, Y. J.; Yang, B. Y. Pharmacol. Exp. Ther. 2014, 349, 417. doi: 10.1124/jpet.114.212795

  10. [10]

      Kuo, C. L.; Chi, C. W.; Liu, T. Y. Cancer Lett. 2004, 203, 127. (b) Gautam, R.; Jachak, S. M. Med. Res. Rev. 2009, 29, 767. doi: 10.1016/j.canlet.2003.09.002

  11. [11]

      Li, Y. H.; Yang. P.; Kong W. J.; Wang Y. X.; Hu, C. Q.; Zuo, Z. Y.; Wang, Y. M.; Gao, H.; Gao L. M.; Feng Y. C.; Du, N. N.; Liu, Y.; Song, D. Q.; Jiang, J. D. J. Med. Chem. 2009, 52, 492. doi: 10.1021/jm801157z

  12. [12]

      Decker Justus Liebigs Ann. Chem. 1913, 395, 295. (b) Nanning Pharmaceutical Chin. J. Pharm. 1973, (7), 1 (in Chinese). (广西南宁制药厂, 医药工业, 1973, (7), 1.) (c) Hangzhou First Pharmaceutical Reagent Chamber Chin. J. Pharm. 1974, (8), 6 (in Chinese). (杭州第一制药厂试剂室, 医药工业, 1974, (8), 6.) (d) North-east Pharmaceutical Factory Chin. J. Pharm. 1975, (4), 12 (in Chinese). (东北制药总厂, 医药工业, 1975, (4), 12.) (e) Rueffer, M.; Zenk*, M. H. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 201. (f) Ishii, H.; Ozawa, M.; Ohta, S., Harayama, T.; Ishikawa, T. Heterocycles 1994, 37, 897. (g) Iwasa, K.; Kamigauchi, M.; Ueki, M.; Taniguchi, M. Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 469. (h) Yang, P.; Song, D. Q.; Li, Y. H.; Kong, W. J.; Wang Y. X.; Gao, L. M.; Liu, S. Y.; Cao, R. Q.; Jiang, J. D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 4675. (i) Nechepurenko, I. V.; Komarova, N. I.; Vasil' ev, V. G.; Salakhutdinov, N. F. Chem. Nat. Compd. 2013, 48, 1047. (j) Gatland, A. E.; Pilgrim, B. S.; Procopiou, P. A.; Donohoe, T. J. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 14555. (k) Reddy, V.; Jadhav, A. S.; Anand, R. V. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 3732.

  13. [13]

      Spaeth; Schmidt Monatsh. Chem. 1929, 53～54, 469.

  14. [14]

      Sugasawa; Shigehara Yakugaku Zasshi 1942, 62, 532.

  15. [15]

      Sun, Y. Y.; Yi, J.; Lu, X.; Zhang, Z. Q.; Xiao, B.; Fu, Y. Chem. Commun. 2014, 50, 11060.

  16. [16]

      Itoh; Chika; Takagi; Nishiyama J. Org. Chem. 1993, 58, 5717.

  17. [17]

      Boehm Arch. Pharm. 1929, 708, 714.

  18. [18]

      Jia, Y. L.; Zhou, P. F.; Wang, Y.; Dong, X. Y.; Liu, X. H.; Pan, L. L.; Xin, H.; Zhu, Y. Z. Eur. J. Med. Chem. 2012, 55, 176. doi: 10.1016/j.ejmech.2012.07.016

  19. [19]

      Sebeetal J. Chin. Chem. Soc. 1967, 14, 91. doi: 10.1002/jccs.v14.2-3

  20. [20]

      Tanabe, G.; Sugano, Y.; Shirato; Miki; Sonoda, N.; Tsutsui, N.; Morikawa, T.; Ninomiya, K.; Yoshikawa, M.; Muraoka, O. Nat. Prod. 2015, 78, 1536.

  21. [21]

      Pan, J. F.; Yu, C.; Zhu, D. Y.; Zhang, H.; Ren, J. Y. CN 1314347, 2001 [Chem. Abstr. 2002, 137, 370266].

  22. [22]

      Meskheli; Vachnadze; Bakuridze Chem. Nat. Compd. 2011, 47, 154.

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  图式1  盐酸黄连素的合成

  Scheme 1  Synthesis of berberine chloride

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  表 1  合成化合物3的反应条件优化

  Table 1.  Optimization study on the preparation of 3

  Entry	(CH2O)n/equiv.	Time/h	T/℃	Yielda/%
  1	1.1	9	25～30	45.0
  2	1.1	9	15	50.0
  3	1.1	9	0～5	57.0
  4	1.6	9	0～5	59.2
  5	4	9	0～5	91.6
  6	6	9	0～5	97.9
  7	8	9	0～5	102.8
  8	10	9	0～5	87.7
  9	20	9	0～5	82.7
  a未经纯化的收率.

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  表 2  合成化合物8的反应条件优化

  Table 2.  Optimization study on the preparation of 8

  Entry	Solvent	NaOH/%	5.5% NaClO/mL	Yield/%
  1	—	10	2	35.0
  2	THF	10	2	45.4
  3	DMF	10	2	—
  4	IPA	10	2	55.6
  5	ET	10	2	67.3
  6	ET	40	2	93.2

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