Mannich反应的最新研究进展及其应用

引用本文: 刘玉婷, 吴倩倩, 尹大伟, 李荻扬. Mannich反应的最新研究进展及其应用[J]. 有机化学, 2016, 36(5): 927-938. doi: 10.6023/cjoc201511024 shu

Citation: Liu Yuting, Wu Qianqian, Yin Dawei, Li Diyang. Latest Progress and Application of Mannich Reaction[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2016, 36(5): 927-938. doi: 10.6023/cjoc201511024 shu

Mannich反应的最新研究进展及其应用

1.
陕西科技大学化学与化工学院教育部轻化工助剂化学与技术重点实验室西安 710021

通讯作者: 刘玉婷, E-mail: lyt@sust.edu.cn

基金项目:
和国家重点基础研究发展计划(973计划)前期研究专项资助项目 No. 2014CB260411

陕西省教育厅重点实验室项目 No. 13J017

摘要: Mannich反应是有机化学中一个十分重要的反应,特别是在药物合成方面占有非常重要的地位.此外,Mannich碱多具有显著而特殊的生物活性,因此受到人们的广泛关注.综述了Mannich反应、非对映选择性Mannich反应、对映选择性Mannich反应、类Mannich反应及其应用,最后提出了该反应未来研究的重点.

关键词:

English

Latest Progress and Application of Mannich Reaction

1.
Key Laboratory of Auxiliary Chemistry & Technology for Chemical Industry, Ministry of Education, College of Chemistry and Chemical Engineering, Shaanxi University of Science & Technology, Xi'an 710021

Corresponding author: Liu Yuting, lyt@sust.edu.cn

Received Date: 13 November 2015
Revised Date: 15 December 2015
Fund Project:
and the Preliminary Projects of National Basic Research Program of China (973 Program)

Project supported by the Key Laboratory Project of Shaanxi Provincial Department of Education

Abstract: Mannich reaction is very important in organic chemistry, especially plays a very important role in the synthesis of drugs. In addition, Mannich base has widespread attention because of it is more significant and specific biological activity. Mannich reaction, diastereoselectivity Mannich reaction, enantioselective Mannich reaction and the application of Mannich reaction are introduced. Finally, the development aspect of this research is brought forward.

Key words:

Mannich反应是由德国化学家卡尔•曼尼希(Mannich)于1917年首次发现的. Mannich反应是一类重要的有机反应,在形成C—C键的同时形成C—N键,在合成β-氨基羰基化合物及其衍生物、氨基醇、肽、内酰胺和前体,以及光学活性氨基酸^[1～3]等方面有着广泛的应用. 反应机理为羰基质子化,胺对羰基发生亲核加成,去质子,氮上的电子转移,水离去,可以得到一个亚胺离子中间体(如Scheme 1).

图图式1 Mannich反应的机理

Figure 图式1. The reaction mechanism of Mannich

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许多生物碱、核苷酸、甾族化合物、肽、抗生素和维生素^[4～7]均包括Mannich碱片段. 生物活性,例如抗氧化^[8],抗真菌^[9]、抗疟^[10]、血管舒张^[11]、抗结核^[12]、镇痛^[13]、抗癌^[14～16]等,是这类化合物的常见特征. 本文主要介绍近年来的Mannich反应、非对映选择性Mannich反应、对映选择性Mannich反应、类Mannich反应及其应用.

1    Mannich 反应

2014年,刘冰弥等^[45]以乙酰丙酮为起始原料,与香草醛及对羟基苯甲醛经两次Adol缩合制得去甲氧基姜黄素,乙酰化保护后再经亲核取代反应引入双苄基,然后经脱保护及Mannich反应合成目标化合物. 初步药理结果显示,Mannich碱的活性大多高于去甲氧基姜黄素.

2014年,惠永海等^[42]利用介孔分子筛MCM-41负载磷钨酸制备的非均相催化剂,简便高效地合成了一系列β-氨基酮类衍生物. 所选溶剂具有绿色环保、反应条件温和、产率高、催化剂用量少且能多次循环使用等优点. 催化剂的制备以磷钨酸 PW/MCM-41为例: 称取0.5 g 的磷钨酸,将其溶解于10 mL去离子水中充分离散混匀,之后加入0.5 g MCM-41介孔分子筛,在60 ℃下,混合搅拌10 h,冷却后蒸干溶剂,将其在130 ℃下干燥1 h,然后在550 ℃下继续干燥6 h,最后将其放置在密封的干燥器中待用.

2006年,Sriram等^[27]以吡嗪酰胺(PAZ)与甲醛反应和次级取代的哌嗪的氨基功能以形成PAZ Mannich碱18,产率为46%～86%. 采用微波法,反应很迅速,时间为2～3 min,不同于常规法的反应时间5 h,而且产品不需要进一步纯化(Eq. 6).

图图式8 合成氮杂鸟嘌呤的可能机理

Figure 图式8. Plausible mechanism for the synthesis of azagramine analogues

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2003年,孙逊等^[18]研究了黄芩苷元3的Mannich反应,反应发生在A环8-位碳上,在反应中改变伯胺与甲醛的配比,可相应生成Mannich碱4或含六元环的二氢苯并嗪类化合物5 (Scheme 3). 二氢苯并嗪类化合物5h,5i在常温下稳定,但在酸性水溶液加热回流,发生开环、水解,又可逆生成相应的Mannich碱.

图2 3-二茂铁基-1,2,4-均三唑Mannich碱

Figure 2. 3-Ferrocenyl-1,2,4-triazole Mannich bases

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2014年,张成路等^[44]以5种二茂铁基三唑Schiff碱为原料,分别与吗啉、哌嗪和N-甲基哌嗪等进行Mannich反应,首次设计合成了15个新型3-二茂铁基- 1,2,4-均三唑Mannich碱(22a～22e、23a～23e和24a～24e). 并对代表目标化合物3b进行X射线单晶衍射测试. 研究了目标产物对Cdc25B的抑制活性,结果发现,13个目标化合物表现出良好的抑制活性,其中22c、23a、24b、24c和24e等5个化合物的IC₅₀ 值小于阳性参照物正矾酸钠[(1.86±0.24) μg•mL^-1],对比PTP1B抑制活性筛选结果,目标化合物对Cdc25B 有选择性的抑制作用,可以作为潜在的Cdc25B 抑制剂(图 2).

图图式3 Mannich碱4的合成或者5的合成

Figure 图式3. Synthesis of Mannich base 4 or 5

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2012年,杨支朋等^[20]以乙酰基二茂铁、胺、醛发生 Mannich反应成功地合成了12种含二茂铁基的Mannich碱(Eq. 2),并将以上化合物对大肠杆菌(Escherichia coli)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、链球菌(Streptococcs)、酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)、放线菌(Actinomycete)五种菌进行抑菌活性测试,实验发现含二茂铁基的Mannich碱均具有抑菌活性,尤其是含硝基的Mannich碱.

2009年,Yue等^[19]合成的酸性催化剂[Py][CF₃COO],在催化各种芳香醛、芳香酮和芳香胺的反应合成β-氨基羰基化合物(Eq. 1),产品可以通过简单的水洗涤从催化剂中分离,并且催化剂可以回收,而且不会明显降低活性.

图1 2-(3-苯胺基丙酰氧基)苯甲酸(9)和3-苯基氨基-1-(2,4,6-三甲氧基苯基)-丙-1-酮(10)

Figure 1. 2-(3-Phenylaminopropionyloxy)-benzoic acid (9) and 3-phenylamino-1-(2,4,6-trimethoxy-phenyl)-propan-1-one (10)

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史玲等^[50]以苯并二氢呋喃木脂素26和27为底物,以甲醇为溶剂,分别与甲醛、二级胺在酸性介质中发生微波协助的Mannich反应,合成了11个新的苯并二氢呋喃新木脂素Mannich碱衍生物28～38 (Scheme 12). 并采用CCK-8法测试了所合成化合物对人宫颈癌Hela细胞株的体外抑制活性. 结果表明大部分化合物对Hela细胞增殖具有良好的抑制作用,其中化合27 (IC₅₀ 0.438 μmol/L)和化合物34 (IC₅₀ 8.358 μmol/L)具有最强的 Hela 细胞增殖抑制活性.

2014年,Idhayadhulla等^[26]研究了以吗啉、糠醛(或对位取代的苯甲醛),苯基乙酰胺为原料合成了Mannich碱11～17. 吗啉、糠醛(或对位取代的苯甲醛)与苯基乙酰胺的物质的量比为1:1:1,反应时间为5 h,将反应混合物冷却并倾入冰水. 将沉淀物通过过滤收集,干燥并用无水乙醇重结晶,即可得到Mannich碱7 (Eq. 5).

图图式7 合成咪唑并[1,2-a]嘧啶

Figure 图式7. Synthesis of imidazo[1,2-a]pyrimidines

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2013年,Pishawikar等^[22]合成氨基硫脲缩Mannich碱8. 曼尼希碱和氨基硫脲分别显示抗微生物剂、抗真菌剂、抗惊厥、抗疟药、止痛和消炎类多种多样的药理活性. 工作新的特点是氨基硫脲的曼尼希碱作为合成前体药物. 第一步合成Mannich碱,第二步是简单的缩合,Mannich碱与氨基硫脲的物质的量比为1:1,乙醇作溶剂,在沸水浴上反应30 min (Scheme 5). 化合物进行了筛选,测试其对白色念珠菌和曲霉的抗真菌活性.

图图式4 Mannich碱7的合成

Figure 图式4. Synthesis of Mannich base 7

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2015年,Barahman等^[32]已经成功开发出磁性固体磺酸催化剂Fe₃O₄@SiO₂@Me&Et-PhSO₃H,并将其有效地用作非均相一锅氮杂Michael和Mannich反应,并且反应条件温和. 该催化剂的高反应性可能是由于具有足够的疏水性和硅质酸度,其显着的屏蔽效能对极性分子的良好活性部位的可访问性,更易在弱酸性条件下的制备β-氨基酮^[33～41].

2013年,麻纪斌等^[46]研究了采用6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯为原料,经Mannich反应合成盐酸阿比朵尔25,盐酸阿比朵尔是一种抗病毒药物,化学名为6-溴-4-二甲胺基甲基-5-羟基-1-甲基- 2-苯硫甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐,临床用于防治流感和其它急性病毒性呼吸道感染^[47](Scheme 10).

2015年,Sakharam等^[31]研究了7-氮杂吲哚、芳香醛和杂环之间的三组分Mannich反应. 考察催化剂及溶剂对反应的影响,得出在无溶剂和无催化剂作用下,反应的产率最高. 并探讨了反应机理(Scheme 8)

2008年,牟丽媛等^[21]以取代亚苄基丙酮、二级胺盐酸盐为底物,与多聚甲醛在无水乙醇中反应. 除得到预期的Mannich碱6产物外,还得到一个副产物,经结构测定,为新一类结构的Mannich碱7 (Scheme 4). α-亚甲基-β-氨基酮类化合物结构类型的报道很少,而且未见反应机理的报道,也因此对合成Mannich碱的条件进行考察,并探讨了7的合成机理.

图图式5 氨基硫脲缩Mannich碱8的合成

Figure 图式5. Mannich base of thiosemicarbazide 8

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双 Mannich 碱分子B中含有两个亚甲胺基片段,结构更不稳定. 以β-氨基酮6类化合物为底物再进行Mannich 反应时,反应除了生成α-亚甲基-β-氨基酮类化合物7外,还有可能是双Mannich碱.

2012年,赵明涛等^[25]研究了双取代2-氨基-1,3,4-噻二唑、双取代2-氨基-5-亚甲-1,3,4-噻二唑、双取代2-氨基-5-亚乙基-1,3,4-噻二唑、双取代2-氨基-5-亚丙基- 1,3,4-噻二唑等 11 种化合物分别和苯乙酮、甲醛合成了Mannich碱(Eq. 4).

2015年,Pham等^[43]将1,3-二羰基化合物“一锅法”氟化后,发生Mannich反应,开发了氟的合成和1,3-二羰基化合物的氨甲基化(Scheme 9).

2014年,Zhao等^[48]先合成染料,然后利用Mannich反应对丝织物进行染色(Scheme 11). Mannich染色方法可发展成新的节能,环境友好和活性染料染色方法适用于丝绸,这可能在传统的活性染料上具有更广泛的应用前景.

图图式12 苯并二氢呋喃新木脂素26,27及其Mannich 碱衍生物28～38的合成路线

Figure 图式12. The synthetic route of benzodihydrofuran neolignans 26,27 and their Mannich base derivatives 28～38

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2014年,王捷等^[24]以乙酰基二茂铁和吩噻嗪为原料,与不同的醛反应生成一系列Mannich碱(Eq. 3). 最佳合成工艺为采用“一锅煮法”的反应方式,以物质的量比为 1:1:2 的乙酰基二茂铁、吩噻嗪和醛在浓盐酸的催化下于 50 ℃油浴锅中反应5 h.

图图式11 芳香伯胺酸性染料AMODB的合成路线

Figure 图式11. Synthetic route of an aromatic primary amine-con- taining acid dye AMODB

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2006年,张万烽等^[51]以木质素、三乙烯四胺及甲醛为原料,通过Mannich反应合成阳离子沥青乳化剂(木质素胺),并进行正交实验,优化实验条件. 通过电导滴定法,以十二烷基硫酸钠(SDS)为滴定液,木质素胺水溶液为被测物,根据消耗SDS的体积做定性的比较.

2015年,Aeluri等^[30]合成了一系列咪唑并[1,2-a]嘧啶Mannich碱(Scheme 7). 合成的物质进行针对3种不同的人类肿瘤细胞系(HeLa细胞,PANC-1和MDA- MB-231)在体外生长抑制的筛选. 大部分合成的化合物表现出抗增殖活性,GI₅₀值范围从0.01至79.4 mm.

图图式9 “一锅法”氟化和Mannich反应

Figure 图式9. The one-pot fluorination and Mannich reactions

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图图式6 合成20的可能机理

Figure 图式6. Possible mechanism of formation 20

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2014年,Yildirim等^[17]有效地通过2-(硝基亚甲基)噻唑烷(1)、甲醛多组分环化和各种脂肪族或芳香胺在水中合成8-硝基-6-取代-3,5,6,7-四氢-2H-噻唑并[3,2-c]嘧啶2 (Scheme 2),同时使用微波辐射和常规加热. 相较于传统的加热,微波加热时时间缩短非常显著.

2012年,陈澍等^[29]以甲醛、2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑和乙酰基二茂铁为原料,浓HCl作催化剂,“一锅法”合成了11种含二茂铁基及杂环的Mannich碱(Eq. 7).

2006年,Urbaniak等^[28]以间苯二酚19的醇溶液,与甲醛和亚氨基二乙酸反应得到间苯二酚的四(烷氧基甲基)衍生物(Scheme 6). 反应机理为: 首先,甲醛和亚氨基二乙酸分子形成亚铵阳离子,然后与间苯二酚杯芳烃形成氨基亚甲基衍生物21. 两个羧基的加合物21的存在有利于一个质子从羧基的分子内转移到氨基,所形成的季氨基甲基间苯二酚杯芳烃的盐容易消除,得到2-间苯二酚杯芳烃20和亚氨基二乙酸,亚氨基二乙酸形成的二亚铵阳离子与甲醛反应,如此循环,最终合成四(烷氧基甲基)间苯二酚的衍生物20.

2014年,Oloyede等^[23]合成的2-(3-苯胺基丙酰氧基)苯甲酸(9)和3-苯基氨基-1-(2,4,6-三甲氧基苯基)-丙-1-酮(10)通过盐水虾杀伤力测试中获得145595 LG/ML (9)和82526 LG/mL (10)中的LC50值表明,两种化合物是无毒的,这两种化合物与标准庆大霉素和噻康唑对细菌和真菌的作用比较,具有显著的抗菌活性. 在体外抗氧化筛选的DPPH自由基清除法对过氧化氢的效果表明,当与抗氧化剂标准抗坏血酸相比,化合物具有显著的抗氧化活性.

在金属防腐蚀方面,Mannich碱是广泛使用的典型的吸附型缓蚀剂. 2007年,陈世军等^[49]以甲醛、环己胺、苯乙酮为主要原料,利用Mannich反应合成Mannich碱,考察了原料配比对Mannich碱缓蚀剂的缓蚀性能的影响,确定了Mannich碱的最优化合成工艺. 当甲醛、环己胺和苯乙酮的物质的量之比为3:2:3时,Mannich碱缓蚀剂的缓蚀效果最好.

图图式2 8-硝基-6-取代-3,5,6,7-四氢-2H-噻唑并[3,2-c]嘧啶(2)的合成

Figure 图式2. Synthesis of 8-nitro-6-substitute-3,5,6,7-tetrahydro- 2H-thiazolo[3,2-c]pyrimi-dine(2)

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图图式10 合成盐酸阿比朵尔25

Figure 图式10. Synthesis of arbidol hydrochloride 25

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2    非对映选择性Mannich反应及其应用

2010年,Xia等^[54]以C₆H₁₁N(CH₂C₆H₄)₂SbOSO₂CF₃ (42)为催化剂,H₂O为溶剂,合成了顺反两种结构的Mannich碱(Eqs. 9和10). 由Eq. 9考察了顺反结构的比例,由Eq. 10考察了催化剂的催化效果.

图图式13 催化剂41及3-氨基硫脲四氢吡咯烷催化剂的合成路线和不对称anti-Mannich反应

Figure 图式13. Catalyst A and the synthetic route of 3-amino thiourea pyrrolidine catalyst and asymmetric anti-Mannich reaction

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2015年,周江峰等^[52]以N-Boc(S)-3-羟基四氢吡咯烷39为初始原料,设计合成了含有硫脲官能团有机小分子催化剂40a和40b (Scheme 13),并将其应用于环己酮与N-Boc芳香醛亚胺的不对称anti-Mannich反应. 相同条件下与催化剂41相比较,催化剂40a和40b均能催化环己酮与N-Boc芳香醛α-氨基砜的不对称anti-Mannich反应,获得中等的收率. 但是,催化剂41中四氢吡咯环上2-位的叔丁基二苯基硅醚基团空间位阻的确影响了催化剂39的催化活性,从而导致酮与N-Boc芳香醛亚胺没有生成Mannich反应产物. 催化剂40a和40b的催化活性差别很小,相同条件下所获得的收率和选择性相近,相比较之下,催化剂40b的非对映选择性和对映选择性比40a的稍高一点.

2015年,Vladimir等^[53]以4-氟苯胺、香草醛和环己酮为原料,离子液体[HDEA][ClAc]作催化剂合成了2-[1-(N-4-氟苯基氨基)-1-(4-羟基-3-甲氧基)甲基环己酮(MB-F) (Eq. 8),为了确定结构,通过红外光谱和核磁共振光谱,X射线进行了表征实验,确定了新化合物的结构.

总之,对空气稳定的有机锑复合物42已经合成和表征. 该化合物表现出良好的催化效率和高非对映选择性的直接Mannich反应,而且反应温和,并可以在水中进行. 催化剂显示出良好的稳定性和可重用性,可以预期,将会在有机合成中有着广泛的应用.

3    对映选择性Mannich反应及其应用

2015年,Chacko等^[58]以脯氨酸为催化剂,“一锅法”三组分Mannich反应(Eq. 13),合成顺环朝向的2-取代哌啶和吡咯烷生物碱,提供了最短时间合成毒芹碱等生物碱的方法.

Wang等^[57]以脯氨酸催化各种取代的二苯并[b,f]的^{[1, 4]}氧氮杂七元环状亚胺和丙酮高对映选择性的直接Mannich反应(Eq. 12),得到优良对映选择性产物(93%～98% ee). 随着2-丁酮作为Mannich供体,单一区域选择性产物达到96%～97% ee.

图图式14 新型烷基氨基苯酚(萘酚)类配体

Figure 图式14. A new kind of chiral alkylaminobenzylphenol/na-phthol

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2006年,李志敏等^[56]通过Mannich反应,高对映选择性地以中等产率合成了三个新型烷基氨基苯酚类配体43～45及6个具有C₂对称轴的烷基氨基萘酚类配体46～51 (Scheme 14).

2011年,Kassaee等^[55]发现TiO₂纳米颗粒作为一种有效的多相催化剂,对于无溶剂的Mannich反应具有良好的收益,并有很好的立体选择性,而且催化剂很容易从反应混合物中分离,循环四次,没有显著损失其催化活性(Eq. 11).

4    类Mannich反应及其应用

Guo等^[62]以芳基重氮化合物与芳亚胺以铑(Ⅱ)为催化剂合成氮杂环丙烷(Path A),并通过其掺入的重氮化合物、亚胺和苯胺的结构特征分离出α,β-二氨基酯55 (Path B). 氮杂环丙烷也可通过甲亚胺内鎓盐54通过分子内闭环形成(Scheme 15). 该反应可以经由质子铵叶立德53的初步形成来进行,其中通过两个竞争形成产物. 反应途径: (1)质子转移得到N—H插入化合物56. (2)亲核加成到亚胺和随后的“延迟质子转移”,得到偶联产物55. 在当前的反应中,固有反应动力学不赞成氮杂环丙烷的过程中,这表明相对于C—C键的形成,质子转移的4-π电子环闭合相对较慢. 对照实验排除从56或57形成偶联产物,只有三个原料共存在催化剂的作用下,才可形成偶联产物.

2015年,Reddy等^[60]通过筛选催化剂,比较得出壳聚糖(52)多相催化剂,具有时间短,效率高的作用催化“一锅法”三组分邻羟基醛,仲胺,和各种硼酸的缩合反应(Eq. 15). 并且该催化剂可以通过简单的过滤回收,重复使用多达10个周期.

图图式16 磷酸酯铵叶立德的捕获亚氨基酯

Figure 图式16. Trapping of phosphoramidate ammonium ylides with imino esters

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吴扬兰等^[61]用甲苯为溶剂,通过芳醛与对三氟甲基苯氨及亚磷酸烷基酯的类Mannich反应的简便方法,合成了一系列N-对三氟甲基苯基-A-氨基烷基膦酸酯化合物(Eq. 16),并讨论了该反应的机理. 初步的生物测试结果表明,所合成的部分化合物具有良好的抑制烟草花叶病毒(TMV)活性.

图图式15 铵叶立德捕获亚胺

Figure 图式15. Trapping of ammonium ylides with imines

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Jiang等^[63]研究了磷酸酯对映选择性地捕获铵叶立德,与亚氨基酯反应合成2,3-二氨基琥珀酸衍生物(Scheme 16),还用于捕获氨基甲酸酯铵叶立德与亚胺的反应(Eq. 17). 为了提高产率和实现高的立体选择性,用磷酰胺59代替氨基甲酸酯,原因: (1)相应的氨基磷酸酯铵叶立德可以呈现向亚氨基酯反应的高选择性,得到高收率; (2)同时也提供一个调整磷酰胺侧链的机会; (3)所合成物质具有药用价值. 此方法为光学活性物质2-四元取代-2,3-二氨基琥珀酸的高非对映选择性和对映选择性的合成提供了基础。

2004年,Mclean等^[59]优化了一套微波辅助下的类Mannich反应(Eq. 14),即在聚焦微波(CEM Explorer)中120 ℃下反应10 min. 这些条件已成功应用于一系列采用任意乙醛酸或水杨醛作为羰基组分与许多芳基的杂硼酸和胺的反应.

5    展望

如今,Mannich碱已经成为非常重要的医药中间体,在未来新药开发领域有着重要地位. 如何修饰分子中间体是研究者关心的问题. 将一些特殊的基团引入到Mannich碱分子中增加其活性或者产生新的化学活性. 而且寻找一种高效、经济、对环境友好且易于回收利用的催化剂仍然是一个目前重要的课题. 尤其是在设计合成结构新颖、催化效能更好的能广泛应用于Mannich反应的有机催化剂将成为今后的发展趋势.
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图式1 Mannich反应的机理

Scheme 1 The reaction mechanism of Mannich

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图式2 8-硝基-6-取代-3,5,6,7-四氢-2H-噻唑并[3,2-c]嘧啶(2)的合成

Scheme 2 Synthesis of 8-nitro-6-substitute-3,5,6,7-tetrahydro- 2H-thiazolo[3,2-c]pyrimi-dine(2)

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图式3 Mannich碱4的合成或者5的合成

Scheme 3 Synthesis of Mannich base 4 or 5

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图式4 Mannich碱7的合成

Scheme 4 Synthesis of Mannich base 7

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图式5 氨基硫脲缩Mannich碱8的合成

Scheme 5 Mannich base of thiosemicarbazide 8

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图 1 2-(3-苯胺基丙酰氧基)苯甲酸(9)和3-苯基氨基-1-(2,4,6-三甲氧基苯基)-丙-1-酮(10)

Figure 1 2-(3-Phenylaminopropionyloxy)-benzoic acid (9) and 3-phenylamino-1-(2,4,6-trimethoxy-phenyl)-propan-1-one (10)

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图式6 合成20的可能机理

Scheme 6 Possible mechanism of formation 20

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图式7 合成咪唑并[1,2-a]嘧啶

Scheme 7 Synthesis of imidazo[1,2-a]pyrimidines

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图式8 合成氮杂鸟嘌呤的可能机理

Scheme 8 Plausible mechanism for the synthesis of azagramine analogues

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图式9 “一锅法”氟化和Mannich反应

Scheme 9 The one-pot fluorination and Mannich reactions

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图 2 3-二茂铁基-1,2,4-均三唑Mannich碱

Figure 2 3-Ferrocenyl-1,2,4-triazole Mannich bases

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图式10 合成盐酸阿比朵尔25

Scheme 10 Synthesis of arbidol hydrochloride 25

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图式11 芳香伯胺酸性染料AMODB的合成路线

Scheme 11 Synthetic route of an aromatic primary amine-con- taining acid dye AMODB

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图式12 苯并二氢呋喃新木脂素26,27及其Mannich 碱衍生物28～38的合成路线

Scheme 12 The synthetic route of benzodihydrofuran neolignans 26,27 and their Mannich base derivatives 28～38

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图式13 催化剂41及3-氨基硫脲四氢吡咯烷催化剂的合成路线和不对称anti-Mannich反应

Scheme 13 Catalyst A and the synthetic route of 3-amino thiourea pyrrolidine catalyst and asymmetric anti-Mannich reaction

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图式14 新型烷基氨基苯酚(萘酚)类配体

Scheme 14 A new kind of chiral alkylaminobenzylphenol/na-phthol

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图式15 铵叶立德捕获亚胺

Scheme 15 Trapping of ammonium ylides with imines

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图式16 磷酸酯铵叶立德的捕获亚氨基酯

Scheme 16 Trapping of phosphoramidate ammonium ylides with imino esters

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