图图式2 Ugi/azide串联反应
Figure 图式2. Ugi/azide tandem reaction
引用本文:
张钊瑞, 郑晓霖, 郭长彬. Ugi反应脱Boc保护基环合策略在含氮杂环合成中的应用[J]. 有机化学,
2016, 36(6): 1241-1265.
doi:
10.6023/cjoc201511004
Citation: Zhang Zhaorui, Zheng Xiaolin, Guo Changbin. Application of Ugi/De-Boc/Cyclization Strategy in the Synthesis of Nitrogen-Containing Heterocycles[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2016, 36(6): 1241-1265. doi: 10.6023/cjoc201511004
Citation: Zhang Zhaorui, Zheng Xiaolin, Guo Changbin. Application of Ugi/De-Boc/Cyclization Strategy in the Synthesis of Nitrogen-Containing Heterocycles[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2016, 36(6): 1241-1265. doi: 10.6023/cjoc201511004
Ugi反应脱Boc保护基环合策略在含氮杂环合成中的应用
English
Application of Ugi/De-Boc/Cyclization Strategy in the Synthesis of Nitrogen-Containing Heterocycles
Abstract:
Ugi/de-Boc/cyclization (UDC) strategy represents a “three-step, one-pot procedure”, employing the Ugi multi-component reaction utilizing one bi-functional group substrates with N-Boc-protected amino, followed by Boc-deprotection and cyclization to synthesize nitrogen-containing heterocycles. This strategy has the characteristics of rapid, efficiency, economy and structural diversity, which can be used to build libraries of complex nitrogen-containing heterocycles and has drawn much attention recently. In this paper, the research progress of UDC strategy in the synthesis of five-, six- and seven-mem- bered heterocycles and natural products were summarized.
-
Key words:
- UDC
- / Ugi reaction
- / de-Boc group
- / cyclization
- / nitrogen-containing heterocycle
- / synthesis
- / multi-component reaction
-
1959年,德国化学家Ugi等[10～12]首次报道了Ugi多组分反应,该反应是由一分子醛或酮、一分子胺、一分子羧酸和一分子异腈缩合生成α-酰氨基酰胺的四组分反应(Ugi four component reaction,U-4CR) (Scheme 1). Ugi反应的酸类主要是羧酸、氰酸、硫氰酸和叠氮酸等; 胺类主要是羟胺、伯胺和仲胺. Ugi反应可在液相中进行,也可固相合成[13]. 由于Ugi反应的原料可以连接在树脂上,使其在固相化学和多样性导向合成中也有广泛应用前景.
由于Ugi反应原料的多样性,导致Ugi产物的多样性,Ugi产物具有类似多肽的结构,但很少具有生物活性,需要将其与其他反应串联合成多种骨架的杂环化合物,提高生物活性和适用范围. 例如,Gordillo-Cruz等[14]通过Ugi/azide串联反应,合成具有抗老年痴呆生物活性的吲哚并氮杂䓬酮类结构(Scheme 2). 此外还有Ugi/Aldol/Hydrolysis[15]、Ugi/Huisgen[16]、Ugi/Heck[17]、Ugi/Joullie[18]和Ugi/Azido[19]等串联反应,能够制备吡啶酮、三氮唑并二氮杂䓬酮、苯并氮杂䓬酮、苯并硫氮杂䓬、苯并二氮杂䓬等结构多样的杂环化合物,Ugi串联反应已经展示其巨大的科研价值.
UDC策略采用带有Boc保护氨基的双官能团底物参与Ugi多组分反应,随后脱去保护基并环合得到含氮杂环化合物[22, 23]. 带Boc保护氨基的双官能团底物可以是羧酸、醛、胺或异腈中的任一组分,通过保护氨基避免其与胺组分竞争参与Ugi反应. Ugi反应一般在室温条件下就能顺利进行,为了加快反应速度、提高收率和促进反应的发生,微波条件被广泛的使用,一般能从几小时或者几天降到30 min以内[24, 25],但有时微波加热也可能引发一些副反应降低收率,需要尝试选择合适的温度和完善设计来优化反应. UDC策略一般只需要两步或三步就能合成含氮杂环,很多情况不需要中间产物的分离,通过改变条件和加入反应试剂来促进反应的发生,减少了纯化步骤. UDC最常用的反应溶剂是无水甲醇,也可以使用混合溶剂,像甲醇/四氢呋喃、四氢呋喃/二氯甲烷等,该条件下Boc保护基不会脱落,随后在TFA/DCE、TFA/DCM、HCl/MeOH或TFA/MeOH等酸性条件下,脱去Boc保护基,使游离氨基与其他活泼官能团反应环化合成不同类型的含氮杂环化合物.
随着有机化学、药物化学、材料化学和化学生物学等学科的快速发展,含氮杂环的合成已经成为其中最为活跃的研究领域之一,UDC策略合成含氮杂环得到广泛应用,在多组分反应的综述中涉及一些关于UDC策略的部分总结[22, 26],但是还未见对UDC策略系统论述的综述. 本文按照产物环系类型综述了UDC策略在杂环合成中的最新研究进展,全面论述了UDC策略的成环类型、反应条件、反应机理、反应选择性和潜在科研应用价值.
图图式1 经典Ugi四组分反应
Figure 图式1. Classical Ugi four-component reaction
UDC (Ugi反应脱Boc保护基环合)策略由Hulme 等[20]在1998年首次报道,通过采用带有N-Boc保护的邻氨基苯甲酸作为酸组分参与Ugi反应,生成带有Boc保护基的Ugi产物1,在10% AcCl/MeOH条件下脱去Boc保护基,并使环己烯基酰胺断裂生成甲酯,酯基氨解环化生成1,4-苯并二氮杂䓬-2,5-二酮类化合物2 (Scheme 3). Parks等[21]采用同样的方法合成了一系列苯并二氮杂䓬酮类化合物,并结合模型分析预测了化合物潜在的药用价值.
氮杂环是非常重要的一类有机化合物,具有广泛的生物活性和药理活性,目前临床上正在使用或者正在研究开发的许多药物在结构中包含含氮杂环,同时在农药、材料、染料和太阳能电池等精细化工领域也有着极其广泛的应用,因此含氮杂环的快速高效合成变得至关重要. 多组分反应(Multi-component reaction,MCR)是三种或者三种以上的反应物发生一步化学反应,且生成的产物中含有所有起始原料片段的一种合成方法[1～3]. MCR能够实现一步形成多个化学键,快速大量地合成具有结构多样性和复杂性的化合物,实现原料的高效利用[4]. MCR相对于传统的合成方法具有原子经济性高、化学选择性好、反应时间短、条件温和、总收率高、污染小、便于自动化生产的优势,符合绿色化学的理念[5～9].
图图式3 UDC策略合成苯并二氮杂䓬酮类化合物2
Figure 图式3. Synthesis of benzodiazepinone 2 via UDC strategy
1 五元含氮杂环的合成
1.1 内酰胺类化合物的合成
内酰胺是医药、化工、农药等领域广泛使用的原料,青霉素类和头孢类抗生素都具有内酰胺结构,这些产品与国民经济和人民生活息息相关. Hulme等[27]利用N-Boc-β-氨基醛、胺、羧酸和环己烯基异腈通过U-4CR生成链状二肽中间体3,然后用氯化氢的甲醇溶液脱去Boc保护基并醇解脱除环己烯胺部分得到酯4,在缚酸剂MP-碳酸盐作用下氨解环化生成具有γ-内酰胺结构的化合物5 (Scheme 4).
该小组通过使用连接在树脂上的环己烯基异腈进行固相合成,固相合成的优点在于能够进行连续反应,降低副反应的发生,不需要萃取或者中间产物的分离即可洗去副产物,适合自动化生产. Ugi反应通过使用10倍量的乙酰丙酸和N-Boc保护的二胺作为起始原料,通过同样的UDC策略得到γ-丁内酰胺环与哌嗪酮环稠合的含氮杂环(Scheme 5).
图图式4 UDC策略合成内酰胺类化合物5
Figure 图式4. Synthesis of lactam 5 via UDC strategy
图图式5 UDC策略合成γ-丁内酰胺类化合物
Figure 图式5. Synthesis of γ-lactam via UDC strategy
1.2 乙内酰脲类化合物的合成
乙内酰脲是合成氨基酸的重要中间体,许多衍生物具有极为广泛的用途,如5,5-二苯基乙内酰脲可以用作抗惊厥药. Hulme等[28]采用目前很少使用的CO2/MeOH代替羧酸和N-Boc-α-氨基醛、胺、异腈发生Ugi五组分反应(U-5CR),其中关键部分是CO2和MeOH加成为碳酸单甲酯. U-5CR能以良好的产率得到氨基甲酸酯保护的氨基酰胺6. Ugi产物6脱去Boc保护基后,在缚酸剂MP-碳酸盐、PS-N-甲基吗啉或碳酸钠等存在下,在甲醇中回流合成一系列带有乙内酰脲环的化合物7 (Scheme 6). 此外,用碱处理U-5CR产物可得到海因.
图图式6 UDC策略合成乙内酰脲类化合物7
Figure 图式6. Synthesis of hydantoin 7 via UDC strategy
1.3 咪唑类化合物的合成
1.4 吲唑酮类化合物的合成
图图式22 UDC策略合成吲唑酮类化合物47
Figure 图式22. Synthesis of indazolone 47 via UDC strategy
Tempest等[37]使用2-氟-5-硝基苯甲酸、醛、异腈和N-Boc保护的双氨基化合物作为原料进行“一锅煮”反应,其中醛使用两倍量来促进席夫碱的形成,通过固定化PS-甲苯磺酰肼和PS-二异丙基乙胺除去过量的醛和一些未反应的酸得到中间体46,加入20% TFA/DCM脱去Boc保护基,在树脂固定的PS-吗啉作用下除去质子,环化形成苯并吲唑酮类化合物47 (Scheme 22).
1.5 四氮唑类化合物的合成
综合UDC合成苯并咪唑类化合物的研究发现最常采用的方法是使用N-Boc保护的邻氨基苯胺或N-Boc保护的邻氨基苯基异腈双官能团化合物作为底物. N-Boc保护的邻氨基苯胺能与酸组分形成的羰基发生环化脱水形成苯并咪唑环,当延长酸组分碳链使用α-氧代羧酸类化合物时,能够使五元苯并咪唑环延长为六元喹喔啉环,继续延长胺组分碳链为N-Boc保护的邻氨基苯乙胺时,能够形成七元苯并二氮杂䓬环,使用N-Boc保护的邻氨基苯乙胺能够与羧基形成的羰基结合形成喹唑啉. N-Boc保护的邻氨基苯基异腈能与Ugi产物上酸组分形成的羰基反应,环化形成苯并咪唑环,再结合其他活性位点的反应,能够得到一系列含有苯并咪唑环的稠合杂环化合物. 叠氮化三甲基硅烷的使用能够得到含有四氮唑环的化合物
Medda等[48]利用“Ugi-叠氮”四组分反应快速构建1,5-二取代四氮唑化合物51. 当一级胺50参与缩合反应时,这过程包含一个二级胺的嵌入,含1,5-二取代四氮唑结构片段的化合物很多具有生物活性[49, 50],四氮唑能够作为羧酸基团的生物电子等排体,而且通过后缩合修饰能够合成四氮唑并吡嗪、四氮唑并喹喔啉酮、四氮唑并苯二氮杂䓬酮和一些其他环系[51～53]. 因此,进一步研究加入过量的异腈酸酯形成具有咪唑环的中间产物52,化合物52溶解在20% TFA/DCM中,微波照射环化形成终产物53 (Scheme 24).
Nixey等[47]采用三甲基硅烷(TMS)作为保护基团,将叠氮化三甲基硅烷(TMSN3)用作酸组分改进U-4CR形成稠合的吖庚因并四唑类化合物,其中吖庚因和四氮唑结构都具有很好的生物活性. Ugi反应使用N-Boc-α-氨基醛、伯胺、异腈基乙酸甲酯、叠氮化三甲基硅烷为原料,在甲醇中合成四氮唑类化合物48. 随后加入10% TFA/DCM脱去Boc保护基来释放作为亲核试剂的氨基,氨解形成稠合的吖庚因并四氮唑类化合物49 (Scheme 23). 该产物带有三个多样性位点,能够制备一系列具有生物活性的小分子化合物.
图图式23 UDC策略合成四氮唑类化合物49
Figure 图式23. Synthesis of tetrazole 49 via UDC strategy
图图式24 UDC策略合成四氮唑类化合物53
Figure 图式24. Synthesis of tetrazole 53 via UDC strategy
1.3.1 咪唑啉类化合物的合成
图图式7 UDC策略合成苯并咪唑类化合物9
Figure 图式7. Synthesis of benzimidazole 9 via UDC strategy
咪唑啉及其衍生物结构单元多为天然化合物、药物、有机催化剂和防腐剂的关键组成部分,具有良好的药理活性. 咪唑啉依据双键位置可以分为2-咪唑啉、3-咪唑啉及4-咪唑啉. 尤其2-咪唑啉因其独特的结构特征和较好的反应活性具有极高的科研价值. Humle等[29]通过三步“一锅煮”的方法液相合成一系列具有生物活性的咪唑啉类化合物. U-4CR使用N-Boc-α-氨基醛、羧酸、异腈和伯胺为原料,生成带有N-Boc保护基的Ugi产物α-酰胺基酰胺8,在10% TFA/DCE作用下脱去Boc保护基,加热缩合环化生成2-咪唑啉类化合物9 (Scheme 7),这一反应能在96孔反应器中高通量组合合成,不过缺点在于缺少商业可用的N-Boc-α-氨基醛.
1.3.2 苯并咪唑类化合物的合成
进一步研究发现将羧酸换成乙醛酸,采用同样的UDC策略,没有形成预期的双苯并咪唑类化合物,Ugi产物21中来自N-Boc邻氨基苯胺结构中的氨基与酸组分上的酮羰基发生反应,合成喹喔啉环,最终得到带有苯并咪唑环和喹喔啉环的化合物22 (Scheme 13).
图图式14 UDC策略合成苯并咪唑类化合物25
Figure 图式14. Synthesis of benzimidazole 25 via UDC strategy
图图式8 UDC策略合成苯并咪唑类化合物11
Figure 图式8. Synthesis of benzimidazole 11 via UDC strategy
Tempest等[37]以2-氟-5-硝基苯甲酸、N-Boc-邻苯二胺、醛和异腈为原料进行U-4CR,Ugi产物12在20% TFA/DCM的室温条件下脱去Boc保护基,在聚苯乙烯负载碱性催化条件下游离的氨基和氟原子发生亲核取代环化形成预期产物二苯并二氮杂䓬类化合物13,但是在SNAr/MCR串联反应中苯并咪唑类化合物被意外发现为副产物,游离的氨基除了进攻氟原子外还与羧酸组分形成的羰基反应形成咪唑环,通过增加三氟乙酸的浓度和延长其作用时间,化合物14的产率能够被进一步提高,得到苯并咪唑类化合物(Scheme 9),其中对不同的酸组分尝试发现,具有空间位阻的酸如二苯基乙酸在苯并咪唑合成过程中会起到阻碍作用,降低总收率.
Xu等[38]用N-Boc的邻氨基苯基异腈与醛、胺、羧酸发生Ugi反应,Ugi产物17不需要纯化,粗产物直接溶解在10% TFA/DCE中脱去Boc保护基,在微波条件下游离的氨基和邻近羰基脱水缩合环化形成预期的苯并咪唑类化合物18 (Scheme 11),该方法的成功本质上源于特殊设计的异腈. 通过使用不同取代基团的原料发现烷基醛的产率要高于芳香醛产率. Shaw等[39]使用N-Boc-α-氨基醛、N-Boc的邻氨基苯基异腈、羧酸为原料发生Passerini反应,能够发生同样的氨基环化脱水缩合形成苯并咪唑类化合物.
图图式9 UDC策略合成苯并咪唑类化合物14
Figure 图式9. Synthesis of benzimidazole 14 via UDC strategy
通过进一步将普通胺组分换成带有N-Boc保护的邻氨基苯胺,结合N-Boc的邻氨基苯基异腈形成带有两个Boc保护基的Ugi产物19,并且具有很好的产率,将粗产物直接溶解在10% TFA/DCE中脱去两个Boc保护基,微波温度由100 ℃提高到120 ℃,其中N-Boc保护的邻氨基苯胺的第二个氨基会和最初来自羧酸的羰基脱水缩合形成第二个苯并咪唑环,最终得到含有两个苯并咪唑环的化合物20 (Scheme 12). X射线晶体衍射发现两个苯并咪唑环的结构不在一个平面,可以观察到两个分子间通过形成2个氢键结合.
图图式15 UDC策略合成苯并咪唑类化合物29
Figure 图式15. Synthesis of benzimidazole 29 via UDC strategy
苯并咪唑是多种药物的结构单元,在药学和医学等领域中广泛使用. 许多苯并咪唑类化合物已经展示了广泛的应用价值,包括抗HⅣ-1病毒[30]、抗癌[31]、抗寄生虫[32] 、做阻燃材料[33]和液晶材料[34]等功能. 因此,快速和简便地合成苯并咪唑化合物库对药物筛选和材料应用具有重大意义. Tempest等[35]采用两步“一锅煮”的方法液相合成一系列具有生物活性的苯并咪唑类化合物. 该反应的特点在于采用N-Boc保护的1,2-邻苯二胺为原料,通过Ugi反应生成带有Boc保护基的中间体10,常温下使用30% TFA/DCM脱去Boc 保护基,游离氨基与邻近的酰胺羰基缩合生成苯并咪唑类化合物11 (Scheme 8). Carbajales等[36]采用同样的UDC策略,使用脂肪醛、N-Boc保护的1,2-邻苯二胺、苯乙酸、官能团化异腈为原料合成一系列苯并咪唑类化合物,具有纺锤体驱动蛋白抑制活性,可防止恶性细胞的扩散.
图图式12 UDC策略合成苯并咪唑类化合物20
Figure 图式12. Synthesis of benzimidazole 20 via UDC strategy
针对上面的反应路线,Zhang等[24]报道了相应的改进方法,通过微波来缩短反应时间,用F-Boc基团代替常规的Boc 基团来保护氨基,用含氟固相提取(F-SPE)的方法对Ugi缩合产物进行分离提纯,使提纯变得简单快捷. 在Ugi反应中含氟组分可被用作限量试剂,因为含F-Boc基团终产物能够通过F-SPE很容易从反应液混合物中分离. 因此,将F-Boc保护的邻苯二胺与轻微过量的酸、醛和异腈混合在甲醇溶液中,微波照射10～20 min,随后在生成的Ugi产物15中加入1:1的TFA/THF,微波照射10～20 min,生成苯并咪唑类化合物16 (Scheme 10). 研究证明微波和含氟固相分离提取能够缩短反应时间,提高杂环化合物的收率.
图图式10 UDC策略合成苯并咪唑类化合物16
Figure 图式10. Synthesis of benzimidazole 16 via UDC strategy
Xu等[40]使用双官能团的乙酰丙酸23与N-Boc保护的邻氨基苯胺和异腈发生Ugi三组分反应(U-3CR),三氟乙醇作为反应溶剂能够提高该反应收率,将得到的Ugi产物24溶解在TFA/DCE中,微波120 ℃照射15 min,在这些条件下促使氨基环化脱水形成苯并咪唑环,得到三环化合物25 (Scheme 14),并发现120 ℃是最佳反应温度,升温或降温均导致产率降低. 将异腈换成N-Boc保护的邻氨基苯基异腈,胺组分换成普通的胺发生U-3CR也能生成苯并咪唑类化合物.
图图式13 UDC策略合成苯并咪唑类化合物22
Figure 图式13. Synthesis of benzimidazole 22 via UDC strategy
图图式11 UDC策略合成苯并咪唑类化合物18
Figure 图式11. Synthesis of benzimidazole 18 via UDC strategy
Xu等[41]使用乙醛酸乙酯和N-Boc保护的胺组分先溶解在三氟乙醇中形成席夫碱,再加入乙醛酸、N-Boc的邻氨基苯异腈得到Ugi产物26,在10% TFA/DCE作用下脱去Boc保护基并促进随后的成环反应,在微波100 ℃作用下,带有游离氨基的中间产物27闭环更倾向于A过程形成五元苯并咪唑环(而不是a过程形成七元环),胺组分形成的游离氨基更容易和B过程中具有反应活性的羰基反应形成喹喔啉(而不是与b过程中低活性的羰基反应),形成中间产物28. 乙醛酸乙酯衍生的乙酯部分依然存在,在10% TFA/DCE和更高的微波温度180 ℃条件下脱掉羧基形成新的化合物29 (Scheme 15),进一步研究发现Ugi产物去保护和环化脱水的过程能够在微波条件下通过“一锅煮”的方法直接形成. 通过对该路线进一步探索,将乙醛酸换成典型的羧酸,可以产生共轭的双苯并咪唑类化合物,清晰地展示了UDC路线合成对羧酸的依赖性.
1.3.6 苯并咪唑并苯并二氮杂䓬酮类化合物的合成
图图式21 UDC策略合成苯并咪唑并苯并二氮杂䓬酮类化合物45
Figure 图式21. Synthesis of triazadibenzoazulenone 45 via UDC strategy
Hulme等[46]采用一种液相方法合成苯并咪唑稠合苯并二氮杂䓬酮的四环化合物(Scheme 21). 通过采用N-Boc保护的邻氨基苯胺和N-Boc保护的邻氨基苯甲酸作底物参与Ugi反应,快速获得多样性的中间体43,在10% TFA/DCE条件下脱去两个Boc保护基后形成化合物44. 在微波条件下游离出来的两个氨基具有高度选择性,与两个酰胺羰基缩合闭环,首先形成咪唑环,随后形成苯并二氮杂䓬酮环,得到苯并咪唑并苯并二氮杂䓬酮类化合物45. 其中异腈的选择对于环合至关重要,叔丁基异腈的11%产率远小于正丁基异腈70%的产率,该反应还会形成只含有一个环系的苯并咪唑或苯并二氮杂䓬类副产物. 为了进一步提高目标产物的产率,这两步反应通过微波照射能够促进45的产率提高.
1.3.4 苯并咪唑并哌嗪类化合物的合成
图图式19 UDC策略合成苯并咪唑并哌嗪类化合物39
Figure 图式19. Synthesis of fused piperazine-benzimidazole 39 via UDC strategy
Song等[43]通过使用2-(N-Boc-氨基)-苯基异腈和苯甲醛、苯胺、溴乙酸混合参与Ugi反应(Scheme 18),在Path A中Ugi产物35脱去Boc保护基后在微波120 ℃条件下合成苯并咪唑环,随后发生亲核取代得到目标产物36,通过对有机碱和无机碱尝试发现DIPA可以使产率达到最佳; 在Path B中Ugi产物35通过缩短反应时间和降低温度直接合成36,在10% TFA/DCE和微波140 ℃条件时是最合适的,产率略有下降. 如果使用未经纯化的Ugi产物35在同样的条件下获得61%的分离产率.
图图式18 UDC策略合成苯并咪唑并哌嗪类化合物36
Figure 图式18. Synthesis of fused piperazine-benzimidazole 36 via UDC strategy
进一步研究发现,将胺换成N-Boc保护的邻氨基苯胺参与Ugi反应,得到带有两个Boc保护基的Ugi产物37. 在除去溶剂后的残留物中加入10% TFA/DCE脱去Boc保护基得到中间产物38. 两个氨基与羰基缩合形成带有两个苯并咪唑骨架的化合物,再发生分子内亲核取代反应,将两个苯并咪唑环连接在一起形成新的哌嗪环,得到苯并咪唑并哌嗪类化合物39 (Scheme 19).
1.3.5 苯并咪唑并喹喔啉类化合物的合成
苯并咪唑和喹喔啉是药物化学中重要的药效团和优势结构[44]. 喹喔啉由一个苯环与一个吡嗪环稠合而成,是一类重要的具有芳香性的苯并吡嗪类杂环化合物,喹喔啉及其衍生物是重要的化工中间体,在医药、农药、饲料及染料等领域被广泛应用. Chen等[45]使用2-Boc-氨基苯基异腈、4-吡啶甲酸、戊醛和邻氟苯胺进行U-4CR,在室温下合成Ugi产物40,利用10% TFA/DCE脱去Boc保护基环化合成苯并咪唑类化合物41,化合物41上氟原子和咪唑环上的氮原子在碱性、微波条件下发生亲核取代形成苯并咪唑稠合喹喔啉的化合物42 (Scheme 20),其中对有机碱和无机碱的研究发现有机碱不能获得较好的产率,很强的无机碱如氢氧化钠在室温下不能使发应发生,提高温度会引入很多副产物,最终采用碱性稍弱的碳酸铯在微波条件下合成一系列苯并咪唑并喹喔啉类化合物.
图图式20 UDC策略合成苯并咪唑并喹喔啉类化合物42
Figure 图式20. Synthesis of fused benzimidazole-quinoxaline 42 via UDC strategy
1.3.3 苯并咪唑酮类化合物的合成
通过进一步研究,将酸组分换成乙醛酸,胺组分换成N-Boc保护的邻氨基苯胺,形成带有两个Boc保护基团的Ugi产物33,未经纯化的Ugi粗产物在酸和微波180 ℃的作用下“一锅煮”脱去Boc保护基并发生两次闭环得到含有苯并咪唑酮和喹喔啉酮环的化合物34 (Scheme 17).
图图式16 UDC策略合成苯并咪唑酮类化合物32
Figure 图式16. Synthesis of benzimidazolone 32 via UDC strategy
Xu等[42]使用可转化的N-Boc邻氨基苯基异腈参与U-4CR,Ugi粗产物30在10% TFA/DCE作用下脱去苯胺上Boc保护基,在微波作用下游离的胺与醛组分的酮羰基结合形成1,5-苯并二氮杂䓬酮环,但是直接在TFA/DCE中提高温度来促进中间产物31的重排并未成功,只有固体中间产物31在沙浴300 ℃时能够发生重排形成相应的(E)-苯并咪唑酮,(E)-苯并咪唑酮进一步发生异构化形成(Z)-异构体,得到化合物32 (Scheme 16).
图图式17 UDC策略合成苯并咪唑酮类化合物34
Figure 图式17. Synthesis of benzimidazolone 34 via UDC strategy
2 六元含氮杂环的合成
2.1 吡啶酮类化合物的合成
图图式25 UDC策略合成吡啶酮类化合物58
Figure 图式25. Synthesis of pyridinone 58 via UDC strategy
基于吡啶骨架的药物非洛地平、尼卡地平、硝苯地平等已经展示了很好的抗高血压作用[54]. 异腈参与的MCR的不足之处是市场可以买到的异腈种类较少. Xu等[55]对邻氨基苯基异腈进行N-Boc保护,替换目前普遍使用的商业异腈,隐蔽其中一个氨基基团,通过“一锅煮”的方法发生MCR后修饰的反应过程. Ugi产物54在10% TFA/DCM作用下脱去N-Boc保护基,苯胺进攻丙酮醛衍生的羰基得到中间产物55,也为随后的羟醛缩合做好了准备,得到苯并二氮杂䓬类化合物57. 在微波120 ℃照射下意外发现,生成不同于预期的产物吡啶酮-3-基-苯并咪唑-2-酮类化合物58,这种化合物是在Ugi反应后发生四次接连转化,这种现象是非常少见的,并且五步总产率达到47%～58%. 类似情况在30多年前被报道过,苯并二氮杂䓬环在加热下发生重排形成苯并咪唑酮类化合物[56]. 当微波温度降低到80 ℃时能够合成预期的动力学产物苯并二氮杂䓬酮类化合物56 (Scheme 25).
2.2 哌嗪类化合物的合成
2.3 哌嗪并异喹啉类化合物的合成
Cano-Herrera等[68]使用N-Boc-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙氨酸、苯甲醛、异腈和胺组分85参与U-4CR,使用氯化铟在甲醇中作路易斯酸,室温下反应时间需要长达48 h,改用微波50 ℃条件,反应时间降到1～2 h,Ugi产物86中加入1:1比例混合的甲酸与甲醛,去掉Boc和乙缩醛保护基形成环亚胺87,通过甲基化还原发生分子内Pictet-Spengler环化得到终产物88 (Scheme 34),如以苯甲醛作为原料,则得到类似天然产物并有生物活性的化合物.
图图式34 UDC策略合成哌嗪并异喹啉类化合物88
Figure 图式34. Synthesis of piperazinohydroisoquinoline 88 via UDC strategy
2.4 喹喔啉类化合物的合成
图图式40 UDC策略合成喹喔啉类化合物103
Figure 图式40. Synthesis of quinoxaline 103 via UDC strategy
针对上面的反应路线,Zhang等[24]对其进行了一系列改进,通过微波缩短反应时间,使用F-SPE来简化Ugi产物的分离提纯,采用F-Boc基团代替常规的Boc 基团保护氨基. 在Ugi反应中含氟的组分被用作限制试剂,含F-Boc 基团的浓缩产物通过F-SPE固相萃取能够从反应液混合物中很容易分离. Ugi反应使用 F-Boc保护的二胺、轻微过量的酸、醛和异腈在甲醇溶液中参与反应,Ugi产物91在TFA/THF作用下脱去F-Boc保护基,在微波条件下环化形成喹喔啉酮类化合物92 (Scheme 36).
图图式35 UDC策略合成喹喔啉酮类化合物90
Figure 图式35. Synthesis of quinoxalinone 90 via UDC strategy
图图式41 UDC策略合成喹喔啉酮类化合物107
Figure 图式41. Synthesis of quinoxalinone 107 via UDC strategy
图图式37 UDC策略合成喹喔啉酮类化合物95
Figure 图式37. Synthesis of quinoxalinone 95 via UDC strategy
图图式38 UDC策略合成喹喔啉类化合物98
Figure 图式38. Synthesis of quinoxaline 98 via UDC strategy
Azuaje等[72]使用苯甲酰甲醛、N-Boc保护的邻氨基苯胺和酸、异腈参与U-4CR,其中通过对不同的酸组分和异腈组分尝试,发现增加立体位阻并不会影响反应性能和收率. 在 30% TFA/DCE作用下脱去Ugi产物99上的Boc保护基,能够快速环化形成喹喔啉类化合物100 (Scheme 39). 进一步研究将酸组分换成催化量10% 苯基膦酸发生U-3CR,最终也能获得喹喔啉类化合物.
图图式36 UDC策略合成喹喔啉酮类化合物92
Figure 图式36. Synthesis of quinoxalinone 92 via UDC strategy
Gunawan等[74]使用N-Boc邻氨基苯胺、乙醛酸乙酯、正丁基异腈、叠氮三甲基硅烷参与Ugi反应,以Ugi反应通用的甲醇作溶剂,没有得到预期的Ugi反应产物105,而得到了化合物104,通过使用非亲核性质子溶剂三氟乙醇替换甲醇后,得到Ugi反应产物105,脱去保护基后能够很容易地合成二氢喹喔啉酮106. 第一次使用固相游离基催化剂TEMPO和硝酸铈铵催化下空气氧化,使二氢喹喔啉酮氧化形成杂环化合物107 (Scheme 41). 应用这一方法,将N-Boc邻氨基苯胺换成N-Boc邻氨基苄胺,终产物由喹喔啉酮变成苯并二氮杂䓬酮.
Dalvi等[70]使用可溶性聚乙二醇支撑的4-氟-3-氨基苯甲酸酯(93)与醛组分在微波条件下先生成亚胺,再加入Fmoc保护的α-氨基酸和异腈发生U-4CR,Ugi产物在Et3N 或DIPEA作为第一个胺,哌啶作为第二个胺的联合作用下脱去Fmoc保护基,氟原子与游离的氨基在碳酸钾作用下发生取代环化形成喹喔啉环,加入甲醇钠除去聚乙二醇得到化合物94,但是化合物94不稳定,很容易在空气中氧化形成化合物95 (Scheme 37).
Ayaz等[73]使用N-Boc-(4,5-二甲基)-1,2-苯二胺、苯甲酸、正丁基异腈、3-溴苯乙醛酮为原料参与Ugi反应,Ugi产物101在酸性条件下脱去Boc保护基,不同浓度的TFA影响喹喔啉环的环化合成过程,20% TFA/DCE和一定催化量的水能使喹喔啉环的合成达到最佳,但是中间产物102意想不到地脱去苯甲酰基,得到的终产物103 (Scheme 40)明显地不同于Ugi前体,该方法提供了喹喔啉环合成的快速方法,将正丁基异腈换成N-Boc保护的邻氨基苯基异腈,能够合成含有苯并咪唑环和喹喔啉环的杂环化合物.
喹喔啉类化合物具有广泛的生物活性,包括激酶抑制活性、抗结核杆菌活性和镇静催眠活性等. Nixey等[69]通过混合N-Boc 保护的1,2-邻苯二胺、乙醛酸、异腈和醛合成带有N-Boc保护的Ugi 产物89,加入10% TFA/DCM脱去Boc保护基,在PS-对甲苯磺酰肼作用下环化形成带有四种取代基的喹喔啉类化合物90 (Scheme 35).
Ayaz等[71]创新的采用无酸的Ugi三组分反应,通过UDC策略合成具有功能化骨架的喹喔啉类化合物. 在经典Ugi反应的基础上,将4-甲氧基氧代苯乙醛、Boc保护的胺组分和正丁基异腈混合,加入10%的苯基膦酸96作为催化剂,产生区别于Ugi骨架的化合物97. 模型反应通过LC-MS检测,在室温条件下尝试不同的溶剂,在二氯甲烷中得到85%的产率,远高于普遍使用的甲醇溶剂25%的产率,说明甲醇并不适合无酸的Ugi三组分反应. Ugi产物97溶解在20% TFA/DCE中脱去Boc保护基,微波140 ℃加热得到产率高达99%的喹喔啉类化合物98 (Scheme 38),当微波温度降低到80 ℃时,最后一步氧化仅完成30%.
图图式39 UDC策略合成喹喔啉类化合物100
Figure 图式39. Synthesis of quinoxaline 100 via UDC strategy
2.5 喹唑啉类化合物的合成
在MCR中,特别是基于异腈的方法可以快速形成两个环系,获得具有很好的功效和类药性骨架的化合物,具有很强的可变性和广谱的生物活性. 喹唑啉环是一种在天然产物中普遍存在的环系,在农药、医药、功能材料等领域有广泛的应用[75, 76],可广泛用于抗肿 瘤[77]、抗疟疾[78]、抗细菌[79]、抗病毒、抗高血压等疾病治疗. Dietrich等[80]通过两种N-Boc保护的2-氨基苯乙胺分别参与Ugi反应,加入两倍量的醛搅拌30 min形成席夫碱,随后加入异腈和酸,在微波100 ℃条件下形成Ugi产物108和110,加入10% TFA/DCE脱去Boc保护基,形成预期的喹唑啉类化合物109和111. 两步分离总收率达到46%～65% (Scheme 42).
图图式43 UDC策略合成喹唑啉并苯并二氮杂䓬酮类化合物113
Figure 图式43. Synthesis of fused quinazoline-benzodiazepine 113 via UDC strategy
该小组进一步引入第二个带有Boc保护基的N-Boc的邻氨基苯甲酸,采用同样的方法形成新的含氮杂环. 然而庞大的Boc保护基导致Ugi产率降低,只有不足5%. 为了解决这个问题,该小组通过改变条件,将微波温度由100 ℃提高到120 ℃,在二氯甲烷中形成席夫碱,通过MgSO4除去形成的水,再加入酸和异腈得到预期的Ugi产物112和114,产率提高到56%,在10% TFA/DCE作用下脱去两个Boc保护基,在微波130 ℃条件下环化形成喹唑啉并苯并二氮杂䓬酮类化合物113和115 (Schemes 43～44). 该反应在三氟乙醇中得到相似的结果,并且减少Ugi反应中反应溶剂有助于反应的成功进行.
图图式44 UDC策略合成喹唑啉并苯并二氮杂䓬酮类化合物115
Figure 图式44. Synthesis of fused quinazoline-benzodiazepine 115 via UDC strategy
图图式42 UDC策略合成喹唑啉类化合物109和111
Figure 图式42. Synthesis of quinazolines 109 and 111 via UDC strategy
2.6 吡嗪类化合物的合成
Azuaje等[81]使用乙二醛或苯甲酰甲醛和N-Boc的氨基酸作为双官能团底物形成Ugi产物116,苯甲酰甲醛中酮基具有很低的反应活性,增加氨基酸的立体位阻不会影响反应性能. 加入30% TFA/DCE,在80 ℃条件下很容易脱除Boc保护基,在氧气存在下中间产物117能够发生芳构化,直接形成终产物118 (Scheme 45),可避免使用氧化剂或者催化剂脱氢.
图图式45 UDC策略合成吡嗪类化合物118
Figure 图式45. Synthesis of pyrazin 118 via UDC strategy
2.2.2 哌嗪二酮类化合物的合成
Ji等[64]创新地使用2-异腈基苯基-4-甲基苯甲酸酯73作为异腈组分合成哌嗪二酮类化合物,这种异腈不仅稳定也没有刺激性的气味,可以广泛用于有机合成过程中,是一种很有前景的异腈. 通过使用这种异腈和4-溴苯甲醛、苯甲胺、N-Boc的苯基甘氨酸在甲醇溶液中进行Ugi反应,原料需要在40 ℃条件下才能溶解,尝试将温度提高到60 ℃不能提高Ugi反应产率,随后Ugi产物74在甲醇中加入乙酰氯形成无水的氯化氢将Boc保护基脱去并活化异腈组分形成的酰胺键,通过对乙酰氯的加入量进行研究,发现提高乙酰氯的加入量能够提高反应的产率,在四倍量的时候达到最高,最后加入三乙胺进行环化得到哌嗪二酮75 (Scheme 30). 经过进一步对比“一锅煮”的方法和分步合成的方法,发现Ugi副产物不会对后续的反应有很大影响.
图图式32 UDC策略合成哌嗪二酮类化合物81
Figure 图式32. Synthesis of diketopiperazine 81 via UDC strategy
哌嗪二酮是最小的环二肽,具有两个氢键给体和两个氢键受体,氢键是药物与受体相互作用的主要方式之一,所以哌嗪二酮在现代药物研发过程中是非常重要的结构骨架. 目前,哌嗪二酮已经展示了大量医学相关的性质,像抗真菌[59]、抗细菌[60]、抗肿瘤[61]和抗病毒等作用. Rhoden等[62]采用一种UDC和Ugi-活化-环合策略结合的方法,在去保护和活化作用下通过“一锅煮”的方法合成哌嗪二酮类化合物. Ugi反应首先将醛和胺混合,在室温条件下溶解在甲醇溶液中搅拌30 min形成席夫碱,再加入新型可转换异腈66和N-Boc保护的氨基酸参与发应,获得Ugi产物67. 在TFA/DCM作用下脱去 Boc保护基,在酸性条件下发生分裂并且活化得到中间体吲哚胺68,在两相混合的DCM和10%碳酸氢钠水溶液作用下环合成哌嗪二酮类化合物69,离去基团70形成盐直接存在水相中,产物69留在有机相中. 该路线反应时间短,条件温和,适合进一步应用于自动化生产(Scheme 28).
固相合成的方法用于高通量筛选得到先导化合物,不仅能极大地缩短时间,还能高负载量的合成. Raillard小组[66]发现了一种大规模合成2,5-哌嗪二酮类化合物的方法. 该方法采用高负载量的Merrifield树脂,将其转化为聚合物支撑的缬氨酸作为胺组分,与N-Boc保护的苯丙氨酸通过U-4CR生成中间产物80,每1 g Merrifield树脂能够得到将近1 g的产物,具有很好的产率. 用1% 乙酸/乙腈将产物从树脂上切下,在4%三乙胺/乙腈作用下得到目标物2,5-哌嗪二酮类化合物81 (Scheme 32).
Hulme等[63]使用具有双官能团乙醛酸乙酯作为醛组分,N-Boc保护的1,2-亚乙基二胺作为胺组分,再加入羧酸和异腈通过“一锅煮”的方法合成Ugi产物71,加入10% TFA/DCE脱去Boc保护基,在MP-碳酸盐作用下环化形成哌嗪二酮类化合物72 (Scheme 29).
图图式30 UDC策略合成哌嗪二酮类化合物75
Figure 图式30. Synthesis of diketopiperazine 75 via UDC strategy
图图式31 UDC策略合成哌嗪二酮类化合物79
Figure 图式31. Synthesis of diketopiperazine 79 via UDC strategy
树脂连接的可转化异腈有: 通用的Rink异腈树脂、安全拉手型连接基团异腈树脂、碳酸酯可转化异腈树脂、环己烯异腈树脂等,这些都已经应用在Ugi反应及后缩合转化的固相合成中. Hulme小组[65]开发了一种安全拉手型连接的异腈,可用于合成多种杂环化合物. 树脂连接的简单异腈76通过与醛、胺和N-Boc保护的α-氨基酸进行Ugi反应,反应溶剂THF:MeOH以1:1 (体积比)比例加入,在室温条件下搅拌3 d,生成树脂连接的化合物77,加入Boc2O、Et3N和DMAP活化树脂发生断裂,加入甲醇钠形成预期的甲基酯,在10% AcCl/MeOH作用下脱去Boc保护基生成二肽衍生物78,在二乙胺促进下环化生成哌嗪二酮类化合物79 (Scheme 31).
图图式28 UDC策略合成哌嗪二酮类化合物69
Figure 图式28. Synthesis of diketopiperazine 69 via UDC strategy
图图式29 UDC策略合成哌嗪二酮类化合物72
Figure 图式29. Synthesis of diketopiperazine 72 via UDC strategy
2.2.3 稠环哌嗪二酮类化合物的合成
图图式33 UDC策略合成稠环哌嗪二酮类化合物84
Figure 图式33. Synthesis of bicyclic diketopiperazine 84 via UDC strategy
Golebiowski等[67]采用固相方法合成稠环哌嗪二酮类化合物. 用α-N-Boc-β-N-Fmoc-L-二氨基丙酸与Merrifield羟甲基树脂发生酯化反应,在吡啶作用下仅脱去Fmoc基团,生成树脂连接的带有N-Boc保护的胺组分,其余三组分扩大5倍量来促进反应全部完成,形成树脂连接的Ugi加合物82. 加入25% TFA/DCM脱去Boc保护基,碱性N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)促进第一个哌嗪酮环合成,得到中间产物83. 化合物83与N-Boc氨基酸偶合形成第二个哌嗪二酮,得到稠环哌嗪二酮,在25% TFA/DCM作用下脱去新引入的氨基酸上的Boc保护基,在乙酸/2-丙醇作用下稠环哌嗪二酮84从树脂上断裂下来,纯化产率在50%～90%,验证了环化后裂解有助于产率的提高(Scheme 33).
2.2.1 哌嗪酮类化合物的合成
哌嗪是很多药物的重要组成部分,哌嗪环具有更好氮平衡的对称结构,大多哌嗪类药物具有起效快、毒性低、副作用小、无成瘾性等优点. Hulme等[57]通过“一锅煮”方法,可转化异腈合成哌嗪酮类化合物. U-4CR使用N-Boc保护的1,2-亚乙基二胺、环己烯异腈等作为底物,生成中间体59,再用氯化氢的甲醇溶液脱去Boc保护基,环己烯酰胺醇解得到甲基酯60,在二乙胺(DEA)作用下氨解形成一系列哌嗪酮类化合物61 (Scheme 26).
图图式27 UDC策略合成哌嗪酮类化合物65
Figure 图式27. Synthesis of ketopiperazine 65 via UDC strategy
Xu等[58]发现Boc保护的氨基能与羰基通过一步操作合成环系,因此使用Boc保护的甘氨酸62和胺组分63,同乙醛酸乙酯和异腈溶解在三氟乙醇中参与U-4CR,Ugi粗产物64脱去Boc保护基形成哌嗪酮类化合物65 (Scheme 27),其中酯基部分来自乙醛酸乙酯和游离氨基缩合,形成含氮杂环化合物. 但是环系的合成并不容易,室温条件下不发生反应,微波100 ℃时才发生转化,提高温度到120 ℃时收率达到最佳,再提高温度就会降低收率. 当异腈换成N-Boc保护的邻氨基苯基异腈时,可以在原有骨架基础上引入苯并咪唑环,得到含有哌嗪稠合苯并咪唑环的化合物.
图图式26 UDC策略合成哌嗪酮类化合物61
Figure 图式26. Synthesis of ketopiperazine 61 via UDC strategy
3 七元含氮杂环的合成
七元含氮杂环化合物以䓬类化合物为主,是含氮杂环化合物中的一类重要的化合物. 最近十几年,苯并氮杂䓬类结构吸引了众多化学家关注,因为具有抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、抗中枢性肌肉松弛等广泛治疗作用[82～85]. 苯并氮杂䓬类化合物的生物活性取决于其骨架性质,如构象、取代基或者氢键的作用. 通过合理化设计寻找全新方法合成新的氮杂䓬类化合物是今后的研究重点,UDC策略合成苯并氮杂䓬类化合物已经证实是一种非常有效的方法.
3.1 二氮杂䓬-2,5-二酮并1,4-噻吩类化合物的合成
Huang等[87]通过对UDC策略进一步探究,将乙醛酸乙酯和伯胺换成氨基乙酸甲酯和酮类化合物,最终合成一系列二氮杂䓬-2,5-酮并1,4-噻吩类化生物120 (Eq. 3). UDC策略合成这种药效基团改变了传统的多肽偶联的方法,基于这类骨架潜在的使用价值,将会被进一步研究和验证.
以苯环的生物电子等排体噻吩替代苯环,得到一系列的1,4-噻吩并二氮杂䓬类药物,像奥氮平、氯噻西泮、溴替唑仑等药物. Huang等[86]通过对二氮杂䓬-2,5-二酮并1,4-噻吩合成路线的研究,设计出Gewald和UDC结合的方法合成目标物. Gewald三组份反应(G-3CR)是一种很独特的方法,通过使用硫元素能够生成噻吩环,在此基础上进行新的噻吩骨架构建. 2-氨基噻吩作为原料具有很高的通用性和可变性的优点,首先通过Gewald反应生成N-Boc保护的2-氨基-4-羧基噻吩衍生物,其次 加入伯胺、乙醛酸乙酯、异腈进行Ugi反应,最后生成一种环状拟肽类药物二氮杂䓬-2,5-二酮并1,4-噻吩类化合物118 (Eq. 1),并对其影响抑癌基因p53-Mdm2蛋白质与蛋白质相互作用进行生物活性测试,发现一些化合物具有很好的拮抗作用.
通过对N-Boc保护的噻吩羧酸进行改变,在原有噻吩结构上引入环己基,采用同样的UDC策略,最终也生成了二氮杂䓬-2,5-酮并1,4-噻吩类化合物119 (Eq. 2).
3.2 苯并二氮杂䓬类化合物的合成
Huang等[88]发现邻氨基苯乙酮也能用于苯并二氮杂䓬类化合物的合成. 因为邻氨基苯乙酮作为胺组分在MCR中已经展示很好的反应活性[89],所以使用邻氨基苯乙酮和N-Boc-α-氨基醛参与Ugi反应. 通过微波缩短反应时间,Ugi产物121脱去Boc保护基后很快与酮羰基发生反应环化形成1,4-二氮杂䓬类化合物122 (Scheme 46).
在以上基础上进一步设计合成苯并二氮杂䓬骨架,使用叠氮三甲基硅烷代替羧酸合成一系列具有四氮唑环的Ugi产物123,微波的使用将传统的Ugi反应从48 h缩短到30 min. 化合物123脱去Boc保护基后,游离的氨基和酮羰基反应环化形成1,4-苯二氮杂䓬类化合物124 (Scheme 47).
图图式47 UDC策略合成1,4-苯二氮杂䓬类化合物124
Figure 图式47. Synthesis of 1,4-benzodiazepine 124 via UDC strategy
图图式46 UDC策略合成1,4-二氮杂䓬类化合物122
Figure 图式46. Synthesis of 1,4-benzodiazepine 122 via UDC strategy
3.3 苯并二氮杂䓬酮类化合物的合成
图图式50 UDC策略合成1,4-苯并二氮杂䓬酮类化合物132
Figure 图式50. Synthesis of 1,4-benzodiazepinone 132 via UDC strategy
该小组进一步研究使用两倍量的N-Boc-α-氨基醛作为Ugi反应的醛组分同2-氟-5-硝基苯甲酸、异腈、胺发生U-4CR,得到Ugi产物128,利用固相方法合成 1,4-苯并氮杂䓬-5-酮化合物129,但是发现Ugi产物在脱去Boc保护基以后,在酸催化条件下能够环化形成副产物咪唑啉类化合物[90] (Scheme 49).
图图式49 UDC策略合成1,4-苯并氮杂䓬-5-酮类化合物129
Figure 图式49. Synthesis of 1,4-benzodiazepine-5-one 129 via UDC strategy
图图式48 UDC策略合成1,4-苯并氮杂䓬-5-酮类化合物127
Figure 图式48. Synthesis of 1,4-benzodiazepine-5-one 127 via UDC strategy
图图式51 UDC策略合成1,4-苯并二氮杂䓬酮类化合物134
Figure 图式51. Synthesis of 1,4-benzodiazepinone 134 via UDC strategy
Huang等[92]发现N-Boc-α-氨基醛133是一种很适合作为双官能团的原料,能广泛应用于MCR,在Ugi反应中作为醛组分,邻氨基苯甲酸甲酯作为胺组分通过UDC策略能够快速地构建1,4-苯并二氮杂䓬酮类化合物134 (Scheme 51).
Azuaje等[91]使用N-Boc保护的氨基乙酸和胺组分130参与U-4CR,在Ugi产物131中加入20% TFA/DCE溶剂,在60 ℃时能够有效地发生断裂脱去Boc保护基,同时这两部分在很短时间内促进环化,产生1,4-苯二氮杂䓬酮类化合物132 (Scheme 50).
Tempest等[37]采用2-氟-5-硝基苯甲酸、N-Boc保护的1,2-二氨基乙烷125、 异腈和醛合成Ugi产物126,加入20% TFA/DCM脱去Boc保护基,在树脂固载的PS-吗啉作用下除去质子环化生成1,4-苯并氮杂䓬-5-酮类化合物127 (Scheme 48).
3.4 1,4-苯并二氮杂䓬-2,5-二酮类化合物的合成
图图式54 UDC策略合成苯并二氮杂䓬酮类化合物140
Figure 图式54. Synthesis of benzodiazepinone 140 via UDC strategy
图图式53 UDC策略合成1,4-苯并二氮杂䓬-2,5-二酮137和哌嗪酮类化合物138
Figure 图式53. Synthesis of 1,4-benzodiazepine-2,5-dione 137 and ketopiperazine 138 via UDC strategy
随后,通过对UDC策略作了进一步研究,合成一系列含氟的1,4-苯并二氮杂䓬-2,5-酮类化合物. Ugi反应尝试采用N-Boc保护的对硝基邻氨基苯甲酸作为酸组分,但是Ugi反应并未发生,可能是由于原料在甲醇中低的溶解性. Ugi反应中引入含氟片段一般不会影响醛的反应活性,所以Ugi反应采用含氟的苯甲醛、N-Boc-保护的邻氨基苯甲酸、胺和异腈来参与反应,原料采用1:1.25:1:1.25:1.25比例,不含氟的 组分轻微过量用来消耗含氟的醛,使反应达到最佳,得到含氟的Ugi(F-Ugi)产物141,过量的不含氟的原料和副产物能够通过F-SPE很容易除去,随后未经纯化的F-Ugi粗产物溶解在10倍量的以1:1比例混合的TFA/MeOH中,在微波150 ℃条件下,脱去Boc保护基进行环化,合成含氟的苯并二氮杂䓬酮类化合物142 (Scheme 55). 通过LC-MS发现反应结束后存在脱去Boc保护基但是没有环化的F-Ugi副产物.
Zhou等[94]通过使用环己基异腈或者异腈基乙酸甲酯作为可转换异腈,异腈的选择对于该路线的成功合成至关重要. 首先混合N-Boc保护的邻氨基苯甲酸、4-氯苯甲醛、3,4-亚甲二氧基苄胺、环己基异腈四种Ugi反应原料,甲醇作反应溶剂,在室温条件下反应24 h,反应开始形成的沉淀物会随不断搅拌逐渐溶解至透明,得到75%产率的Ugi产物139. 将反应温度提高到50 ℃,反应时间缩短到10 h,139的产率提高到88%. TFA/MeOH以 1:1(体积比)的比例加入脱去Boc保护基,微波照射得到预期产物苯并二氮杂䓬酮类化合物140. 当采用异腈基乙酸甲酯替换环己基异腈参与反应时,Ugi产物获得了91%的产率,环化产物产率在59% (Scheme 54).
图图式52 UDC策略合成1,4-苯并二氮杂䓬-2,5-二酮类化合物136
Figure 图式52. Synthesis of 1,4-benzodiazepine-2,5-dione 136 via UDC strategy
Hulme等[93]采用固相合成的方法,通过UDC策略分别合成结构多样性的1,4-苯并二氮杂䓬-2,5-二酮和哌嗪酮类化合物,该方法特点在于使用树脂连接的α-氨基酸作为Ugi反应的胺组分,其中N-Boc保护邻氨基苯甲酸采用Wang树脂,通过UDC策略合成1,4-苯并二氮杂䓬-2,5-二酮类化合物137,N-Boc保护的氨基醛采用羟甲基树脂合成哌嗪酮类化合物138 (Scheme 53).
Hulme等[63]使用乙醛酸乙酯、N-Boc保护的邻氨基苯甲酸、异腈和胺作为U-4CR原料,生成带有N-Boc保护的Ugi产物135,加入10% TFA/DCE脱去Boc保护基,搅拌24 h,减压下旋转蒸发3 h,环化形成1,4-苯并二氮杂䓬-2,5-二酮类化合物136 (Scheme 52).
图图式55 UDC策略合成苯并二氮杂䓬酮类化合物142
Figure 图式55. Synthesis of benzodiazepinone 142 via UDC strategy
3.5 苯并二氮杂䓬并乙内酰脲类化合物的合成
图图式56 UDC策略合成1,4-苯并二氮杂䓬稠合乙内酰脲类化合物145
Figure 图式56. Synthesis of fused hydantoin-benzodiazepine 145 via UDC strategy
Gunawan等[95]通过采用Ugi五组分反应和UDC策略三步合成1,4-苯并二氮杂䓬环稠合乙内酰脲的三环化合物. Ugi五组分反应本质上是CO2在甲醇中生成碳酸甲酯参与反应,符合经典的Ugi反应机理. 通过缩合N-Boc保护的邻氨基苄胺、苯乙二醛、异腈和CO2的甲醇饱和溶液合成Ugi产物143,纯化后加入TFA脱去Boc保护基,环化生成1,4-苯并二氮杂䓬类化合物144,在氢氧化钾作用下得到1,4-苯并二氮杂䓬稠合乙内酰脲的三环化合物145 (Scheme 56).
3.6 苯并二氮杂䓬酮并四氮唑类化合物的合成
Gunawan等[96]采用三甲基硅叠氮参与多样的U-4CR,这是Ugi反应的第一步,也是最关键的一步. 这个过程区别于常规的Ugi反应,三甲基硅叠氮作为亲核试剂替代羧酸组分,其他部分保持不变. 通过使用低亲核性的极性质子溶剂三氟乙醇作为“Ugi-叠氮”反应溶剂,不会像甲醇一样进攻亲电的中间产物席夫碱,有利于Ugi反应的进行,在三甲基硅叠氮作用下进攻氮杂炔正离子形成1,5-二取代的四氮唑类化合物146. 为使操作简单并适用于高通量,快速柱层析地得到半纯化的Ugi产物,加入10% TFA/DCE脱去Boc保护基,在微波作用下环化合成苯并二氮杂䓬酮并四氮唑类化合物147 (Scheme 57).
图图式57 UDC策略合成苯并二氮杂䓬酮并四氮唑类化合物147
Figure 图式57. Synthesis of tetrazolo-fused benzodiazepinone 147 via UDC strategy
3.7 苯并二氮杂䓬酮并喹喔啉类化合物的合成
Xu等[97]最初采用N-Boc保护的邻苯二胺、乙醛酸乙酯、N-Boc保护的2-氨基苯甲酸、异腈148为原料,通过“一锅煮”的方法一步获得预期的Ugi产物,结果胺组分没有参与U-4CR,生成了Passerini产物. 通过进一步改进路线,首先将N-Boc保护的邻苯二胺、乙醛酸乙酯在微波130 ℃条件下反应形成席夫碱,如果降低微波温度,反应需要很长时间. 席夫碱和异腈148、N-Boc保护的2-氨基苯甲酸在室温下进行反应获得Ugi产物149,化合物149在10% TFA /DCE中、微波180 ℃条件下继续反应环合成苯并二氮杂䓬酮并喹喔啉类化合物151 (Scheme 58). 其中化合物150上胺组分游离出氨基会进攻酸组分形成的羰基产生副产物.
图图式58 UDC策略合成苯并二氮杂䓬酮并喹喔啉类化合物151
Figure 图式58. Synthesis of fused quinoxaline-benzodiazepine 151 via UDC strategy
3.8 稠环苯并二氮杂䓬酮类化合物的合成
Xu等[97]使用N-Boc保护的邻氨基苯乙胺,乙醛酸乙酯在室温条件下很容易形成席夫碱,加入N-Boc保护的2-氨基苯甲酸、异腈152形成Ugi产物153,加入10%TFA/DCE脱去Boc保护基,在微波180 ℃条件下环化合成稠环苯并二氮杂䓬酮类化合物154 (Scheme 59).
图图式59 UDC策略合成稠环苯并二氮杂䓬酮类化合物154
Figure 图式59. Synthesis of bis-benzodiazepine 154 via UDC strategy
4 天然含氮杂环的合成
4.1 稻曲病菌毒素D化合物的合成
稻曲病菌毒素是从稻曲病菌次级代谢产物中分离的一个环多肽家族,稻曲病菌毒素A～F拥有十三元环母核,是一类能够阻断真核细胞有丝分裂的环肽毒素,是一种非常有前景的抗肿瘤药物. 因此,针对稻曲病菌毒素局部合成和全合成做了大量探索,Brown等[98]在Ugi反应的基础上采用全合成的方法获得天然产物稻曲病菌毒素D,通过使用多巴醛155在“氨气-Ugi”反应作用下形成结构复杂的三肽多巴加合物156,在三氟乙酸作用下脱去不稳定的Boc、PMB和TBS基团,发生内酰胺化作用得到带有Cbz保护基团的稻曲病菌毒素D 157, 随后氢解脱去苄基完成稻曲病菌毒素D 158的全合成(Scheme 60).
图图式60 UDC策略合成稻曲病菌毒素D
Figure 图式60. Synthesis of Ustiloxin D via UDC strategy
4.2 山䓬霉素化合物的合成
图图式61 UDC策略合成山䓬霉素
Figure 图式61. Synthesis of Sandramyci via UDC strategy
山䓬霉素是由Kribbella产生的一种高分子量的对称的环状缩酚酞,属于醌霉素类. 山䓬霉素通过双嵌入DNA中发挥抗肿瘤和抗菌活性[99]. Katayama等[100]使用两个二肽159和160为原料合成线性多肽的C-端和N-端,通过U-3CR快速合成一系列具有多肽骨架的类似物161,脱去Boc保护基和烯丙基保护基后发生[5+5]多肽偶联形成线性十肽162,进一步环化和脱掉Cbz保护基最终获得山䓬霉素163 (Scheme 61).
5 结论与展望
UDC策略发现以来,已经为含氮杂环化合物的合成做出了巨大贡献. UDC是一种极有效的杂环合成方法,尤其是五元杂环、六元杂环和七元杂环及其与其他环稠合环的多样性合成,可广泛应用于结构多样的复杂分子合成,以及杂环化合物库的快速构建. UDC合成含氮杂环化合物不仅可以缩短反应时间,而且总收率高、操作简便、环境友好、原子经济性好,符合绿色化学理念,是一种理想的合成方法. 随着人们对于杂环化合物的关注和组合化学的发展,杂环化合物的合成方法和应用价值将被不断开发出来,为人类的健康和社会发展作出更大贡献. 尽管科研工作者在UDC策略方面做了许多工作,但其在合成领域仍有许多潜力需要开发,后缩合反应的开发是无穷尽的,这对化学的发展具有重要意义,高效、经济、绿色的UDC合成方法的探索仍将是今 后杂环化学研究的热点.
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图式18 UDC策略合成苯并咪唑并哌嗪类化合物36
Scheme 18 Synthesis of fused piperazine-benzimidazole 36 via UDC strategy
图式19 UDC策略合成苯并咪唑并哌嗪类化合物39
Scheme 19 Synthesis of fused piperazine-benzimidazole 39 via UDC strategy
图式20 UDC策略合成苯并咪唑并喹喔啉类化合物42
Scheme 20 Synthesis of fused benzimidazole-quinoxaline 42 via UDC strategy
图式21 UDC策略合成苯并咪唑并苯并二氮杂䓬酮类化合物45
Scheme 21 Synthesis of triazadibenzoazulenone 45 via UDC strategy
图式33 UDC策略合成稠环哌嗪二酮类化合物84
Scheme 33 Synthesis of bicyclic diketopiperazine 84 via UDC strategy
图式34 UDC策略合成哌嗪并异喹啉类化合物88
Scheme 34 Synthesis of piperazinohydroisoquinoline 88 via UDC strategy
图式42 UDC策略合成喹唑啉类化合物109和111
Scheme 42 Synthesis of quinazolines 109 and 111 via UDC strategy
图式43 UDC策略合成喹唑啉并苯并二氮杂䓬酮类化合物113
Scheme 43 Synthesis of fused quinazoline-benzodiazepine 113 via UDC strategy
图式44 UDC策略合成喹唑啉并苯并二氮杂䓬酮类化合物115
Scheme 44 Synthesis of fused quinazoline-benzodiazepine 115 via UDC strategy
图式46 UDC策略合成1,4-二氮杂䓬类化合物122
Scheme 46 Synthesis of 1,4-benzodiazepine 122 via UDC strategy
图式47 UDC策略合成1,4-苯二氮杂䓬类化合物124
Scheme 47 Synthesis of 1,4-benzodiazepine 124 via UDC strategy
图式48 UDC策略合成1,4-苯并氮杂䓬-5-酮类化合物127
Scheme 48 Synthesis of 1,4-benzodiazepine-5-one 127 via UDC strategy
图式49 UDC策略合成1,4-苯并氮杂䓬-5-酮类化合物129
Scheme 49 Synthesis of 1,4-benzodiazepine-5-one 129 via UDC strategy
图式50 UDC策略合成1,4-苯并二氮杂䓬酮类化合物132
Scheme 50 Synthesis of 1,4-benzodiazepinone 132 via UDC strategy
图式51 UDC策略合成1,4-苯并二氮杂䓬酮类化合物134
Scheme 51 Synthesis of 1,4-benzodiazepinone 134 via UDC strategy
图式52 UDC策略合成1,4-苯并二氮杂䓬-2,5-二酮类化合物136
Scheme 52 Synthesis of 1,4-benzodiazepine-2,5-dione 136 via UDC strategy
图式53 UDC策略合成1,4-苯并二氮杂䓬-2,5-二酮137和哌嗪酮类化合物138
Scheme 53 Synthesis of 1,4-benzodiazepine-2,5-dione 137 and ketopiperazine 138 via UDC strategy
图式54 UDC策略合成苯并二氮杂䓬酮类化合物140
Scheme 54 Synthesis of benzodiazepinone 140 via UDC strategy
图式55 UDC策略合成苯并二氮杂䓬酮类化合物142
Scheme 55 Synthesis of benzodiazepinone 142 via UDC strategy
图式56 UDC策略合成1,4-苯并二氮杂䓬稠合乙内酰脲类化合物145
Scheme 56 Synthesis of fused hydantoin-benzodiazepine 145 via UDC strategy
图式57 UDC策略合成苯并二氮杂䓬酮并四氮唑类化合物147
Scheme 57 Synthesis of tetrazolo-fused benzodiazepinone 147 via UDC strategy
图式58 UDC策略合成苯并二氮杂䓬酮并喹喔啉类化合物151
Scheme 58 Synthesis of fused quinoxaline-benzodiazepine 151 via UDC strategy
图式59 UDC策略合成稠环苯并二氮杂䓬酮类化合物154
Scheme 59 Synthesis of bis-benzodiazepine 154 via UDC strategy
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